ПРАВИЛА НАДЛЕЖАЩЕГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ И ДЛЯ ВЕТЕРИНАРНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ТАМОЖЕННОГО СОЮЗА (2013 год) - часть 21

163

риска

. 

На

 

основе

 

данной

 

стратегии

 

должны

 

быть

 

разработаны

 

технологический

 

процесс

, 

спро

-

ектированы

 

производственные

 

и

 

складские

 

помещения

 

и

 

оборудование

, 

разработаны

 

процедуры

 

уборки

 

и

 

деконтаминации

, 

а

 

также

 

упаковки

, 

маркировки

 

и

 

реализации

.

3. 

Производство

 

и

 

испытание

 

лекарственных

 

препаратов

 

генной

 

терапии

 

требует

 

решения

 

специфических

 

вопросов

 

безопасности

 

и

 

качества

 

готового

 

препарата

 

и

 

вопросов

 

безопасности

 

пациентов

 

и

 

персонала

. 

Должен

 

применяться

 

подход

, 

основанный

 

на

 

управлении

 

рисками

, 

для

 

обеспечения

 

безопасности

 

персонала

, 

окружающей

 

среды

 

и

 

пациентов

, 

а

 

также

 

приняты

 

меры

 

контроля

 

соответственно

 

установленному

 

классу

 

биологической

 

опасности

. 

Меры

 

по

 

обеспече

-

нию

 

безопасности

 

должны

 

соответствовать

 

требованиям

 

законодательства

 

государств

-

членов

 

Таможенного

 

союза

 

и

, 

где

 

применимо

, 

требованиям

 

международного

 

законодательства

.

4. 

Передвижение

 

персонала

  (

включая

 

персонал

, 

занятый

 

контролем

 

качества

, 

и

 

обслужи

-

вающий

 

персонал

) 

и

 

потоки

 

материалов

, 

включая

 

те

, 

которые

 

хранят

 

и

 

испытывают

  (

напри

-

мер

, 

исходные

 

материалы

, 

образцы

 

для

 

внутрипроизводственного

 

контроля

, 

образцы

 

готового

 

препарата

 

и

 

пробы

 

производственной

 

среды

) 

должны

 

организовываться

 

на

 

основе

 

принципов

 

управления

 

рисками

 

для

 

качества

. 

По

 

возможности

 

при

 

этом

 

используют

 

однонаправленные

 

потоки

. 

Должно

 

учитываться

 

перемещение

 

между

 

зонами

, 

содержащими

 

различные

 

генетиче

-

ски

 

модифицированные

 

организмы

, 

и

 

зонами

, 

содержащими

 

генетически

 

не

 

модифицирован

-

ные

 

организмы

.

5. 

При

 

проектировании

 

помещений

 

и

 

оборудования

 

должны

 

быть

 

учтены

 

все

 

возможные

 

специальные

 

процедуры

, 

требующиеся

 

для

 

деконтаминации

 

или

 

очистки

 

от

 

организмов

, 

кото

-

рые

 

используются

 

при

 

производстве

 

препарата

. 

Где

 

возможно

, 

план

 

контроля

 

состояния

 

произ

-

водственной

 

среды

 

должен

 

быть

 

дополнен

 

методами

 

определения

 

присутствия

 

специфических

 

микроорганизмов

, 

культивация

 

которых

 

производилась

.

6. 

При

 

использовании

 

вирусных

 

векторов

 

с

 

ограниченной

 

способностью

 

к

 

репликации

 

долж

-

ны

 

приниматься

 

меры

 

по

 

предотвращению

 

попадания

 

вирусов

 

дикого

 

типа

, 

которое

 

может

 

при

-

вести

 

к

 

возникновению

 

рекомбинантных

 

векторов

, 

способных

 

к

 

репликации

.

7. 

Должен

 

быть

 

предусмотрен

 

план

 

аварийных

 

мероприятий

 

на

 

случай

 

непредвиденного

 

вы

-

броса

 

живых

 

микроорганизмов

. 

План

 

должен

 

включать

 

описание

 

методов

 

и

 

процедур

 

по

 

изо

-

ляции

 

микроорганизмов

, 

защите

 

операторов

, 

уборке

, 

по

 

проведению

 

деконтаминации

 

и

 

безо

-

пасному

 

возобновлению

 

эксплуатации

. 

Должна

 

быть

 

оценено

 

влияние

 

выброса

 

на

 

препараты

, 

находящиеся

 

в

 

непосредственной

 

близости

, 

и

 

на

 

любые

 

другие

 

препараты

, 

находящиеся

 

в

 

зонах

, 

подверженных

 

такому

 

выбросу

.

8. 

Должны

 

быть

 

предусмотрены

 

меры

 

для

 

отделения

 

помещений

 

для

 

производства

 

вирус

-

ных

 

векторов

 

от

 

других

 

зон

. 

Эффективность

 

мер

, 

используемых

 

для

 

разделения

, 

должна

 

быть

 

доказана

. 

Везде

, 

где

 

это

 

возможно

, 

следует

 

использовать

 

закрытые

 

системы

. 

Должен

 

быть

 

предотвращен

 

выброс

 

вирусного

 

материала

 

при

 

отборе

 

образцов

, 

введении

 

добавок

 

и

 

передаче

 

материалов

.

9. 

Не

 

допускается

 

сопутствующее

 

производство

 

различных

 

векторов

 

генной

 

терапии

 

в

 

одной

 

и

 

той

 

же

 

зоне

. 

Одновременное

 

производство

 

невирусных

 

векторов

 

на

 

одном

 

участке

 

должно

 

контролироваться

 

согласно

 

принципам

 

управления

 

рисками

 

для

 

качества

. 

Должна

 

быть

 

показана

 

эффективность

 

процедур

 

перехода

 

между

 

кампаниями

 

(

циклами

 

производства

)

.

10. 

Для

 

обеспечения

 

прослеживаемости

 

препарата

 

от

 

начальных

 

стадий

 (

плазмиды

, 

целевые

 

гены

 

и

 

регуляторные

 

последовательности

, 

банки

 

клеток

, 

а

 

также

 

запас

 

вирусных

 

или

 

невирус

-

ных

 

векторов

) 

и

 

до

 

готового

 

препарата

 

должно

 

быть

 

в

 

наличии

 

детальное

 

описание

 

производ

-

ства

 

векторов

 

и

 

генетически

 

модифицированных

 

клеток

.

11. 

Перевозка

 

препаратов

, 

содержащих

 

или

 

состоящих

 

из

 

генетически

 

модифицированных

 

организмов

, 

должна

 

ответствовать

 

требованиям

 

законодательства

 

государств

-

членов

 

Тамо

-

женного

 

союза

.

164

12. 

К

 

переносу

 

генов

 

в

 

клетки

-

реципиенты

, 

который

 

проводится

 

вне

 

организма

, 

предъявля

-

ются

 

следующие

 

требования

:

a) 

такой

 

процесс

 

должен

 

происходить

 

в

 

помещениях

, 

предназначенных

 

для

 

данных

 

действий

 

и

 

имеющих

 

соответствующий

 

уровень

 

изоляции

;

b) 

необходимо

 

принять

 

меры

 (

включая

 

требования

, 

указанные

 

в

 

пункте

 10 

Части

 

А

 

настоя

-

щего

 

Приложения

) 

для

 

уменьшения

 

возможности

 

перекрестной

 

контаминации

 

и

 

перепутывания

 

клеток

, 

полученных

 

от

 

разных

 

пациентов

. 

Должно

 

быть

 

также

 

предусмотрено

 

использование

 

валидированных

 

процедур

 

очистки

. 

Одновременное

 

использование

 

разных

 

вирусных

 

векто

-

ров

 

должно

 

контролироваться

 

в

 

соответствии

 

с

 

принципами

 

управления

 

рисками

 

для

 

качества

. 

Не

 

разрешается

 

использование

 

некоторых

 

вирусных

 

векторов

  (

например

, 

ретро

- 

и

 

лентивиру

-

сов

) 

для

 

производства

 

генетически

 

модифицированных

 

клеток

 

до

 

доказательства

 

отсутствия

 

в

 

них

 

постороннего

 

вектора

, 

способного

 

к

 

репликации

;

c) 

требования

 

прослеживаемости

 

должны

 

быть

 

соблюдены

. 

Необходимо

 

четкое

 

опреде

-

ление

 

серии

 

продукции

,

 

начиная

 

от

 

клеточного

 

сырья

 

и

 

заканчивая

 

контейнером

 

с

 

готовым

 

препаратом

;

d) 

физико

-

химические

 

свойства

 

препаратов

, 

при

 

производстве

 

которых

 

используют

-

ся

 

небиологические

 

средства

 

доставки

 

гена

, 

должны

 

быть

 

исследованы

 

и

 

документально

 

подтверждены

.

B10. 

Препараты

 

терапии

 

соматическими

 

и

 

ксеногенными

 

клетками

 

и

 

препараты

 

тканевой

 

инженерии

Определения

 

лекарственных

 

препаратов

 

терапии

 

соматическими

 

клетками

 

и

 

препаратов

 

тканевой

 

инженерии

 

содержатся

 

в

 

нормативных

 

документах

 

государств

-

членов

 

Таможенно

-

го

 

союза

. 

Для

 

препаратов

 

генетически

 

модифицированных

 

клеток

, 

которые

 

не

 

определены

 

как

 

препараты

 

генной

 

терапии

, 

могут

 

применяться

 

некоторые

 

аспекты

 

раздела

 

В

9 

настоящего

 

Приложения

.

1. 

Для

 

производства

 

данных

 

препаратов

 

по

 

возможности

 

должны

 

быть

 

использованы

 

раз

-

решенные

 

источники

 (

например

, 

разрешенные

 

лекарственные

 

средства

 

или

 

медицинские

 

изде

-

лия

 

с

 

маркировкой

 

СЕ

, 

означающей

 

соответствие

 

Европейским

 

стандартам

) 

дополнительных

 

материалов

 (

в

 

частности

, 

клеточных

 

продуктов

, 

биомолекул

, 

биоматериалов

, 

поддерживающих

 

систем

, 

матриц

).

2. 

В

 

случаях

, 

когда

 

изделия

, 

включая

 

те

, 

которые

 

изготавливают

 

на

 

заказ

, 

являются

 

составной

 

частью

 

готовой

 

продукции

, 

должны

 

соблюдаться

 

следующие

 

требования

:

a) 

должно

 

быть

 

в

 

наличии

 

письменное

 

соглашение

 

между

 

производителем

 

лекарственного

 

препарата

 

и

 

производителем

 

медицинского

 

изделия

, 

в

 

котором

 

должна

 

содержаться

 

достаточная

 

информация

 

о

 

медицинском

 

изделии

, 

чтобы

 

избежать

 

изменения

 

его

 

свойств

 

во

 

время

 

произ

-

водства

 

лекарственного

 

препарата

 

для

 

прогрессивной

 

терапии

 (ATMP). 

Соглашение

 

должно

 

со

-

держать

 

требование

 

о

 

контроле

 

изменений

, 

предложенных

 

для

 

медицинского

 

изделия

;

b) 

техническое

 

соглашение

 

должно

 

также

 

предусматривать

 

обмен

 

информацией

 

об

 

отклоне

-

ниях

, 

имевших

 

место

 

при

 

производстве

 

медицинского

 

изделия

.

3. 

Вследствие

 

того

, 

что

 

соматические

 

клетки

 

получены

 

или

 

от

 

людей

 (

аутологичные

 

или

 

ал

-

логенные

) 

или

 

от

 

животных

 (

ксеногенные

), 

существует

 

повышенный

 

риск

 

их

 

контаминации

 

по

-

бочными

 

агентами

. 

Для

 

изоляции

 

аутологичных

 

материалов

, 

полученных

 

от

 

инфицированных

 

доноров

 

должны

, 

быть

 

предусмотрены

 

особые

 

мероприятия

. 

Должна

 

быть

 

обеспечена

 

надеж

-

ность

 

контрольных

 

и

 

испытательных

 

мероприятий

 

для

 

таких

 

исходных

 

материалов

.

4. 

Если

 

невозможно

 

провести

 

стерилизацию

 

готового

 

препарата

 

при

 

помощи

 

стандартных

 

методов

, 

например

 

фильтрацией

, 

стадии

 

технологического

 

процесса

 

должны

 

быть

 

проведены

 

в

 

асептических

 

условиях

.

165

5. 

Должное

 

внимание

 

следует

 

уделять

 

специфическим

 

требованиям

 

для

 

всех

 

стадий

 

крио

-

консервации

, 

например

, 

скорости

 

изменения

 

температур

 

во

 

время

 

замораживания

 

и

 

разморажи

-

вания

. 

Тип

 

камеры

 

хранения

, 

способы

 

размещения

 

материалов

 

и

 

процессы

 

извлечения

 

долж

-

ны

 

сводить

 

к

 

минимуму

 

риск

 

перекрестной

 

контаминации

, 

обеспечивать

 

качество

 

препаратов

 

и

 

способствовать

 

их

 

правильному

 

извлечению

. 

Для

 

обеспечения

 

безопасности

 

работы

 

с

 

препа

-

ратами

, 

в

 

состав

 

которых

 

входят

 

позитивные

 

серологические

 

маркеры

, 

а

 

также

 

хранения

 

этих

 

препаратов

 

должны

 

использоваться

 

документально

 

оформленные

 

процедуры

.

6. 

Должны

 

быть

 

проведены

 

испытания

 

стерильности

 

на

 

предмет

 

отсутствия

 

бактериальной

 

или

 

грибковой

 

контаминации

 

в

 

культурах

 

клеток

 

или

 

банках

 

клеток

, 

не

 

содержащих

 

антибиоти

-

ки

. 

Должна

 

также

 

учитываться

 

необходимость

 

определения

 

специфических

 

микроорганизмов

, 

способных

 

существовать

 

только

 

в

 

данных

 

условиях

.

7. 

В

 

случае

 

необходимости

 

должна

 

проводиться

 

программа

 

мониторинга

 

стабильности

, 

включающая

 

наличие

 

контрольных

 

и

 

архивных

 

образцов

 

в

 

количестве

, 

достаточном

 

для

 

про

-

ведения

 

дальнейших

 

испытаний

.

Словарь

 

терминов

, 

используемых

 

в

 

Приложении

 2

В

 

словарь

 

включены

 

только

 

термины

, 

используемые

 

в

 

Приложении

 2 

и

 

требующие

 

расши

-

ренного

 

объяснения

. 

В

 

данном

 

словаре

 

приводятся

 

также

 

ссылки

 

на

 

определения

, 

существую

-

щие

 

в

 

законодательстве

 

или

 

других

 

источниках

. 

В

 

дополнение

 

к

 

данному

 

словарю

 

используется

 

общий

 

словарь

 

терминов

 

и

 

определений

 

настоящего

 

Руководства

.

Адъювант

 

(

а

djuvant): 

химическое

 

или

 

биологическое

 

вещество

, 

усиливающее

 

иммунную

 

ре

-

акцию

 

на

 

антиген

.

Активная

 (

фармацевтическая

) 

субстанция

 

(

а

ctive substance): 

любое

 

вещество

, 

независимо

 

от

 

его

 

происхождения

, 

которое

 

может

 

быть

:

−

 

 

человеческим

 (

например

, 

донорская

 

кровь

 

или

 

препараты

 

донорской

 

крови

);

−

 

 

животным

 (

например

, 

микроорганизмы

, 

целые

 

животные

, 

части

 

органов

, 

секреты

 

жи

-

вотных

, 

токсины

, 

экстракты

, 

препараты

 

крови

);

−

 

 

растительным

 (

например

, 

микроорганизмы

, 

растения

, 

части

 

растений

, 

выделения

 

рас

-

тений

, 

экстракты

);

−

 

 

химическим

 (

например

, 

простые

 

вещества

, 

природные

 

соединения

, 

соединения

, 

полу

-

ченные

 

путем

 

химической

 

модификации

 

или

 

химического

 

синтеза

).

Аллергоиды

 

(

а

llergoids): 

химически

 

измененные

 

аллергены

 

с

 

пониженной

 

реактивностью

 

иммуноглобулина

 

Е

 (IgE).

Антигены

 

(

а

ntigens): 

вещества

  (

например

, 

токсины

, 

чужеродные

 

белки

, 

бактерии

, 

клетки

 

ткани

), 

способные

 

вызвать

 

специфические

 

иммунные

 

реакции

.

Антитело

 

(

а

ntibody): 

белки

, 

произведенные

 B-

лимфоцитами

, 

которые

 

связываются

 

с

 

опреде

-

ленными

 

антигенами

. 

На

 

основе

 

ключевых

 

различий

 

в

 

методах

 

их

 

производства

 

выделяют

 

два

 

главных

 

типа

 

антител

:

Моноклональные

 

антитела

 (monoclonal antibodies (MAb)): 

гомогенная

 

популяция

 

анти

-

тел

, 

способных

 

присоединяться

 

к

 

единственному

 

эпитопу

 

(

антигенной

 

детерминанте

)

, 

по

-

лученная

 

из

 

единственного

 

клона

 

лимфоцитов

 

или

 

с

 

помощью

 

технологии

 

рекомбинантной

 

ДНК

.

Поликлональные

 

антитела

  (

р

olyclonal antibodies):

 

антитела

, 

полученные

 

от

 

нескольких

 

клонов

 

лимфоцитов

 

и

 

выработанные

 

человеческим

 

или

 

животным

 

организмом

 

в

 

ответ

 

на

 

эпито

-

пы

 «

несобственных

» 

молекул

 

(

молекул

 

чужеродного

 

происхождения

)

.

Банк

 

клеток

 

(cell bank):

 

совокупность

 

соответствующих

 

контейнеров

, 

хранящихся

 

в

 

опреде

-

ленных

 

условиях

, 

содержимое

 

которых

 

имеет

 

однородный

 

состав

. 

Каждый

 

контейнер

 

содержит

 

аликвоту

 

индивидуального

 

пула

 

клеток

.

166

Биологический

 

лекарственный

 

препарат

 

(biological medicinal product):

 

препарат

, 

активная

 

(

фармацевтическая

)

 

субстанция

 

которого

 

является

 

биологической

 

активной

 

(

фармацевтиче

-

ской

)

 

субстанцией

. 

Биологическая

 

активная

 

(

фармацевтическая

)

 

субстанция

 – 

это

 

субстанция

 

которая

 

произведена

 

с

 

использованием

 

биологического

 

источника

 

или

 

экстрагирована

 

из

 

био

-

логического

 

источника

, 

которая

 

должна

 

быть

 

охарактеризована

 

с

 

использованием

 

физических

, 

химических

 

и

 

биологических

 

испытаний

 

и

 

качество

 

которой

 

определяется

 

этими

 

испытаниями

 

в

 

сочетании

 

с

 

контролем

 

процессов

 

её

 

производства

.

Вектор

 

(vector): 

агент

 

трансмиссии

, 

переносящий

 

генетическую

 

информацию

 

от

 

одной

 

клет

-

ки

 

или

 

организма

 

к

 

другой

, 

например

 

плазмиды

, 

липосомы

, 

вирусы

.

Вирусный

 

вектор

 

(viral vector):

 

вектор

, 

произведенный

 

путем

 

модификации

 

вируса

 

с

 

помо

-

щью

 

методов

 

молекулярной

 

биологии

 

для

 

удерживания

 

некоторых

, 

но

 

не

 

всех

, 

материнских

 

ге

-

нов

 

вируса

. 

При

 

удалении

 

генов

, 

ответственных

 

за

 

способность

 

вируса

 

к

 

репликации

, 

созданный

 

вектор

 

является

 

неспособным

 

к

 

репликации

.

Вне

 

живого

 

организма

 

(ex-vivo): 

процесс

, 

при

 

котором

 

процедуры

 

проводятся

 

на

 

тканях

 

или

 

клетках

 

вне

 

живого

 

организма

 

с

 

последующим

 

возвратом

 

тканей

 

или

 

клеток

 

в

 

живой

 

организм

.

Внутри

 

живого

 

организма

 

(in-vivo): 

процедуры

, 

проводимые

 

на

 

живых

 

организмах

.

Вспомогательное

 

вещество

 

(excipient): 

см

. 

определение

 

в

 

законодательстве

 

государств

-

членов

 

Таможенного

 

союза

.

Гаптен

 

(hapten): 

молекула

 

с

 

низкой

 

молекулярной

 

массой

, 

не

 

являющаяся

 

антигеном

 

по

 

сво

-

ей

 

природе

 

до

 

момента

 

конъюгации

 

с

 «

молекулой

-

носителем

».

Ген

 

(gene): 

последовательность

 

ДНК

, 

кодирующая

 

один

 

или

 

несколько

 

белков

.

Генетически

 

модифицированный

 

организм

 (

ГМО

) 

(genetically modifi ed organism (GMO)): 

любой

 

организм

, 

кроме

 

человека

, 

с

 

измененным

 

генетическим

 

материалом

, 

отличающимся

 

от

 

ге

-

нетического

 

материала

, 

который

 

получается

 

при

 

естественном

 

спаривании

 

и

/

или

 

естественной

 

рекомбинации

.

Гибридома

 

(hybridoma): 

иммортализованная

 

(«

бессмертная

») 

линия

 

клеток

, 

производящая

 

желаемые

  (

моноклональные

) 

антитела

 

и

 

обычно

 

получаемая

 

путем

 

искусственного

 

слияния

 

В

-

лимфоцитов

 

с

 

опухолевыми

 

клетками

.

Главный

 

банк

 

клеток

 (master cell bank, (MCB)): 

аликвота

 

индивидуального

 

пула

 

клеток

, 

ко

-

торая

, 

как

 

правило

, 

была

 

получена

 

из

 

конкретного

 

клеточного

 

клона

 

при

 

определенных

 

услови

-

ях

, 

распределена

 

во

 

множество

 

контейнеров

 

и

 

хранится

 

при

 

определенных

 

условиях

. 

Главный

 

вирусный

 

посевной

 

материал

 (master virus seed, (MVS)) – 

см

. 

приведенное

 

выше

 

определение

, 

но

 

в

 

отношении

 

вирусов

.

 

Главный

 

трансгенный

 

банк

 

(master transgenic bank): 

см

. 

приведенное

 

выше

 

определение

, 

но

 

в

 

отношении

 

трансгенных

 

растений

 

или

 

животных

.

Закрытая

 

система

 

(closed system): 

система

, 

в

 

которой

 

активная

 

(

фармацевтическая

)

 

суб

-

станция

 

или

 

лекарственный

 

препарат

 

не

 

подвержены

 

непосредственному

 

влиянию

 

производ

-

ственной

 

среды

.

Запас

 

клеток

 

(

с

ell stock):

 

первичные

 

клетки

, 

размножившиеся

 

до

 

заданного

 

количества

 

кле

-

ток

, 

аликвоты

 

которых

 

отбираются

 

и

 

используются

 

в

 

качестве

 

исходного

 

материала

 

для

 

произ

-

водства

 

ограниченного

 

количества

 

серий

 

клеточных

 

лекарственных

 

препаратов

.

Зона

 

(area): 

определенный

 

набор

 

помещений

 

в

 

пределах

 

одного

 

здания

, 

в

 

которых

 

производится

 

какой

-

либо

 

препарат

 

или

 

множество

 

препаратов

 

и

 

которые

 

имеют

 

общую

 

систему

 

воздухоподготовки

.

Зооноз

 

(zoonosis): 

заболевания

 

животных

, 

которые

 

могут

 

передаваться

 

человеку

.

Использование

 

в

 

условиях

 

изоляции

 

(contained use): 

любая

 

деятельность

, 

при

 

которой

 

ге

-

нетически

 

модифицированные

 

организмы

 

получают

, 

культивируют

, 

хранят

, 

транспортируют

, 

разрушают

, 

уничтожают

 

или

 

используют

 

каким

-

либо

 

способом

 

и

 

при

 

которой

 

используются

 

специальные

 

меры

 

изоляции

 

для

 

ограничения

 

распространения

 

этих

 

организмов

 

и

 

обеспечения

 

безопасности

 

населения

 

и

 

окружающей

 

среды

.

167

Исходное

 

сырье

 

(raw materials): 

любые

 

субстанции

, 

используемые

 

для

 

производства

 

или

 

экстрагирования

 

активных

 

(

фармацевтических

)

 

субстанций

, 

но

 

не

 

являющиеся

 

их

 

источником

, 

такие

 

как

 

реагенты

, 

среды

 

для

 

культивирования

, 

сыворотка

 

телячьих

 

эмбрионов

, 

добавки

 

и

 

бу

-

феры

 

для

 

хроматографии

 

и

 

др

.

Исходные

 

материалы

 

(starting materials): 

все

 

материалы

, 

из

 

которых

 

активная

 

(

фармацевти

-

ческая

)

 

субстанция

 

производится

 

или

 

экстрагируется

. 

Для

 

биологических

 

лекарственных

 

препа

-

ратов

 

исходные

 

материалы

 

представляют

 

собой

 

любые

 

субстанции

 

биологического

 

происхожде

-

ния

, 

такие

 

как

 

микроорганизмы

, 

органы

 

и

 

ткани

 

растительного

 

или

 

животного

 

происхождения

, 

клетки

 

или

 

жидкости

 (

включая

 

кровь

 

и

 

плазму

) 

человеческого

 

или

 

животного

 

происхождения

, 

а

 

также

 

биотехнологические

 

клеточные

 

субстраты

  (

рекомбинантные

 

и

 

природные

), 

включая

 

первичные

 

клетки

.

Микробная

 

контаминация

 

(bioburden): 

уровень

 

и

 

вид

 

микроорганизмов

  (

то

 

есть

 

непри

-

емлемые

 

или

 

допустимые

), 

которые

 

содержатся

 

в

 

исходном

 

сырье

, 

питательной

 

среде

, 

биоло

-

гических

 

активных

 

(

фармацевтических

)

 

субстанциях

, 

промежуточных

 

продуктах

 

или

 

готовых

 

препаратах

.

Ответственное

 

лицо

 

(Responsible Person, (RP)):

 

См

. 

определение

 

в

 

Приложении

 14 

настоя

-

щего

 

Руководства

.

Перенос

 

генов

 (gene transfer):

 

процесс

 

переноса

 

гена

 

в

 

клетки

, 

включающий

 

в

 

себя

 

систе

-

му

 

экспрессии

, 

содержащуюся

 

в

 

системе

 

доставки

, 

которая

 

называется

 

вектором

. 

Вектор

 

может

 

быть

 

как

 

вирусного

, 

так

 

и

 

невирусного

 

происхождения

. 

После

 

переноса

 

генов

, 

генетически

 

мо

-

дифицированные

 

клетки

 

также

 

могут

 

иметь

 

название

 «

трансформированные

 

клетки

».

Питающие

 

клетки

 

(feeder cells): 

клетки

, 

используемые

 

в

 

комбинированной

 

культуре

 

для

 

поддержания

 

плюрипотентности

 

(

способности

 

дифференцироваться

 

в

 

множество

 

специали

-

зированных

 

типов

 

клеток

)

 

стволовых

 

клеток

. 

Для

 

культуры

 

человеческих

 

эмбриональных

 

ство

-

ловых

 

клеток

 

типичные

 

питающие

 

слои

 

состоят

 

из

 

эмбриональных

 

фибробластов

 

мыши

 (

ЭФМ

) 

или

 

эмбриональных

 

фибробластов

 

человека

 (

ЭФЧ

), 

в

 

которых

 

специальными

 

методами

 

предот

-

вращено

 

деление

.

Плазмида

 

(plasmid): 

часть

 

ДНК

, 

обычно

 

существующая

 

в

 

бактериальной

 

клетке

 

в

 

виде

 

коль

-

цевой

 

структуры

, 

отделенной

 

от

 

клеточной

 

хромосомы

; 

плазмида

 

может

 

быть

 

модифицирована

 

с

 

помощью

 

методов

 

молекулярной

 

биологии

, 

выделена

 

из

 

бактериальной

 

клетки

 

и

 

использована

 

для

 

переноса

 

и

 

встраивания

 

ее

 

ДНК

 

в

 

геном

 

другой

 

клетки

.

Поддерживающая

 

система

 

(scaffold): 

средство

 

поддержки

, 

средство

 

доставки

 

или

 

матрица

, 

которое

 

обеспечивает

 

структуру

 

или

 

содействует

 

миграции

, 

связыванию

 

или

 

транспорту

 

клеток

 

и

/

или

 

биологически

 

активных

 

молекул

.

Помещение

 

для

 

производства

 

нескольких

 

препаратов

 

(multi-product facility):

 

помещение

 

для

 

одновременного

 

производства

 

или

 

производства

 

по

 

принципу

 

кампаний

 

различных

 

биоло

-

гических

 

активных

 

(

фармацевтических

)

 

субстанций

 

и

 

лекарственных

 

препаратов

 

и

 

в

 

котором

 

комплект

 

используемого

 

оборудования

 

может

 

быть

 

специализированным

 

или

 

неспециализиро

-

ванным

 

для

 

каждого

 

отдельного

 

типа

 

субстанций

 

или

 

препаратов

.

Преднамеренный

 

выпуск

 

(deliberate release): 

преднамеренный

 

выпуск

 

в

 

окружающую

 

сре

-

ду

 

генетически

 

модифицированных

 

организмов

, 

для

 

которых

 

не

 

используются

 

специальные

 

меры

 

изоляции

 

для

 

ограничения

 

распространения

 

этих

 

организмов

 

и

 

обеспечения

 

безопасности

 

населения

 

и

 

окружающей

 

среды

.

Производство

 

по

 

принципу

 

кампаний

  (

производственных

 

циклов

) 

(campaigned 

manufacture): 

последовательное

 

производство

 

ряда

 

серий

 

одного

 

и

 

того

 

же

 

препарата

 

в

 

течение

 

определенного

 

периода

 

времени

, 

после

 

которого

 

проводятся

 

строгие

 

контрольные

 

мероприятия

 

перед

 

переключением

 

на

 

производство

 

другого

 

препарата

. 

Препараты

 

не

 

производятся

 

одновре

-

менно

, 

но

 

для

 

их

 

производства

 

может

 

быть

 

использовано

 

одно

 

и

 

то

 

же

 

оборудование

.

168

Промежуточная

 

продукция

 

(intermediate product):

 

См

. «

Термины

 

и

 

определения

» 

настояще

-

го

 

Руководства

 

и

 «

Термины

 

и

 

определения

» 

Части

 II 

настоящего

 

Руководства

.

Процедура

 

ретроспективного

 

анализа

 

(look-back): 

документально

 

оформленная

 

процеду

-

ра

, 

обеспечивающая

 

отслеживание

 

биологических

 

активных

 

(

фармацевтических

)

 

субстанций

 

или

 

лекарственных

 

препаратов

 

с

 

несоответствующим

 

качеством

 

вследствие

 

использования

 

забракованных

 

животных

 

или

 

человеческих

 

материалов

 

из

-

за

 

присутствия

 

в

 

этих

 

материалах

 

контаминирующего

(

щих

) 

агента

(

ов

) 

или

 

при

 

выявлении

 

негативных

 

факторов

 

у

 

животных

 

или

 

людей

, 

являющихся

 

источником

 

этих

 

материалов

.

Рабочий

 

банк

 

клеток

 (working cell bank (WCB)): 

гомогенный

 

пул

 

микроорганизмов

 

или

 

кле

-

ток

, 

полученных

 

из

 

главного

 

банка

 

клеток

 

и

 

однородно

 

распределенных

 

в

 

определенное

 

чис

-

ло

 

контейнеров

. 

Рабочий

 

банк

 

клеток

 

хранится

 

в

 

условиях

, 

обеспечивающих

 

его

 

стабильность

 

и

 

использование

 

в

 

производстве

. 

Рабочий

 

вирусный

 

посевной

 

материал

 

(working virus seed 

(WVS)): 

см

. 

приведенное

 

выше

 

определение

, 

но

 

относительно

 

вирусов

. 

Рабочий

 

трансгенный

 

банк

 

(working transgenic bank):

 

см

. 

приведенное

 

выше

 

определение

, 

но

 

относительно

 

трансген

-

ных

 

растений

 

или

 

животных

.

Свободные

 

от

 

специфических

 

патогенов

 

(specifi ed pathogen free (SPF)): 

животные

 

материа

-

лы

  (

например

, 

куры

, 

эмбрионы

 

или

 

культуры

 

клеток

), 

использующиеся

 

для

 

производства

 

или

 

контроля

 

качества

 

биологических

 

лекарственных

 

препаратов

, 

полученные

 

из

 

групп

 

животных

 

(

например

, 

стад

 

или

 

стай

), 

свободных

 

от

 

определенных

 

патогенов

. 

Такие

 

стада

 

или

 

стаи

 

опреде

-

ляются

 

как

 

группы

 

животных

, 

которые

 

живут

 

в

 

общей

 

среде

 

и

 

имеют

 

ухаживающий

 

за

 

ними

 

персонал

, 

который

 

не

 

пребывает

 

в

 

контакте

 

с

 

животными

, 

не

 

свободными

 

от

 

специфических

 

патогенов

.

Соматические

 

клетки

 

(somatic cells): 

все

 

клетки

 

тела

 

человека

 

или

 

животного

, 

кроме

 

репро

-

дуктивных

 (

зародышевой

 

линии

) 

клеток

. 

Эти

 

клетки

 

могут

 

быть

 

аутологичными

 (

от

 

того

 

же

 

па

-

циента

), 

аллогенными

 (

от

 

другого

 

человека

) 

или

 

ксеногенными

 (

от

 

животного

) 

соматическими

 

живыми

 

клетками

, 

манипуляции

 

с

 

которыми

 

или

 

изменение

 

которых

 

проводились

 

в

 

условиях

 

вне

 

живого

 

организма

 

с

 

последующим

 

введением

 

в

 

организм

 

человека

 

для

 

достижения

 

терапев

-

тического

, 

диагностического

 

или

 

профилактического

 

действия

.

Трансгенный

 

(transgenic): 

организм

, 

содержащий

 

в

 

своей

 

обычной

 

генетической

 

структуре

 

чужеродный

 

ген

 

для

 

экспрессии

 

биологических

 

фармацевтических

 

материалов

.

Уровень

 

биологической

 

безопасности

 

(biosafety level (BSL)): 

условия

 

изоляции

, 

требующи

-

еся

 

для

 

безопасной

 

работы

 

с

 

микроорганизмами

 

разных

 

уровней

 

патогенности

, 

начиная

 

от

 

4-

й

 

группы

 

патогенности

  (

наименьший

 

риск

, 

маловероятно

 

приводящий

 

к

 

заболеванию

 

человека

) 

и

 

до

 

1-

й

 

группы

 

патогенности

 (

наивысший

 

риск

, 

вызывающий

 

тяжелые

 

легко

 

распространяемые

 

заболевания

, 

против

 

которых

 

не

 

существует

 

эффективной

 

профилактики

 

и

 

лечения

).

Чистая

 

культура

 (

аксеничная

 

культура

)

 (monosepsis (axenic)):

 

культура

, 

содержащая

 

един

-

ственный

 

микроорганизм

, 

не

 

контаминированная

 

любыми

 

другими

 

организмами

.

169

Приложение

 3

ПРОИЗВОДСТВО

 

РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

 

ЛЕКАРСТВЕННЫХ

 

СРЕДСТВ

ПРИНЦИП

Производство

 

радиофармацевтических

 

лекарственных

 

средств

 

должно

 

быть

 

организовано

 

в

 

соответствии

 

с

 

принципами

, 

приведенными

 

в

 

частях

 I 

и

 II 

настоящего

 

Руководства

. 

Данное

 

Приложение

 

устанавливает

 

правила

, 

специфические

 

для

 

производства

 

радиофармацевтических

 

лекарственных

 

средств

.

Примечания

:

i.  

Данное

 

Приложение

 

не

 

распространятся

 

на

 

изготовление

 

радиофармацевтических

 

ле

-

карственных

 

препаратов

 

в

 

специализированных

 

аптеках

 (

в

 

больничных

 

или

 

действую

-

щих

 

самостоятельно

) 

с

 

использованием

 

радионуклидных

 

генераторов

 

и

 

наборов

 

реаген

-

тов

 

в

 

соответствии

 

с

 

лицензией

 (

регистрационными

 

документами

). 

Такое

 

производство

 

должно

 

отвечать

 

соответствующим

 

законодательным

 

и

 

нормативным

 

требованиям

 

государств

-

членов

 

Таможенного

 

союза

.

ii.  

В

 

соответствии

 

с

 

требованиями

 

радиационной

 

безопасности

 

ответственность

 

за

 

при

-

менение

 

радиации

 

в

 

медицинских

 

целях

 

лежит

 

на

 

медицинских

 

работниках

. 

При

 

при

-

менении

 

радиофармацевтических

 

лекарственных

 

препаратов

 

в

 

диагностических

 

и

 

те

-

рапевтических

 

целях

 

должно

 

быть

 

обеспечено

 

наличие

 

специалиста

 

по

 

медицинской

 

физике

.

iii.  

Данное

 

Приложение

 

распространяется

 

также

 

на

 

радиофармацевтические

 

лекарствен

-

ные

 

препараты

, 

использующиеся

 

в

 

клинических

 

исследованиях

.

iv.  

Транспортирование

 

радиофармацевтических

 

лекарственных

 

препаратов

 

выполняется

 

в

 

соответствии

 

с

 

требованиями

 

по

 

радиационной

 

безопасности

 

Международного

 

агент

-

ства

 

по

 

атомной

 

энергии

 (

МАГАТЭ

) 

и

 

требованиями

 

законодательства

 

государств

-

членов

 

Таможенного

 

союза

.

v.  

Могут

 

использоваться

 

методы

, 

отличающиеся

 

от

 

приведенных

 

в

 

данном

 

Приложении

, 

но

 

позволяющие

 

выполнять

 

требования

 

по

 

обеспечению

 

качества

 

продукции

. 

Иные

 

ме

-

тоды

 

должны

 

быть

 

валидированы

 

и

 

обеспечивать

 

уровень

 

качества

, 

по

 

крайней

 

мере

, 

эквивалентный

 

требованиям

 

данного

 

Приложения

.

ВВЕДЕНИЕ

1. 

Производство

 

радиофармацевтических

 

лекарственных

 

средств

 

и

 

обращение

 

с

 

ними

 

пред

-

ставляет

 

потенциальную

 

опасность

. 

Уровень

 

рисков

 

зависит

, 

в

 

частности

, 

от

 

типа

 

ионизирующе

-

го

 

излучения

, 

энергии

 

излучения

 

и

 

периода

 

полураспада

 

радионуклидов

. 

Особое

 

внимание

 

сле

-

дует

 

уделять

 

предотвращению

 

перекрестной

 

контаминации

, 

хранению

 

остатков

 

радиоактивных

 

материалов

 

и

 

удалению

 

отходов

.

2. 

Из

-

за

 

того

, 

что

 

радионуклиды

 

имеют

 

короткий

 

срок

 

хранения

, 

допускается

 

выпускать

 

в

 

об

-

ращение

 

некоторые

 

радиофармацевтические

 

лекарственные

 

препараты

 

до

 

завершения

 

испыта

-

ний

 

контроля

 

качества

. 

В

 

этом

 

случае

 

в

 

специальной

 

процедуре

 

должен

 

быть

 

четко

 

и

 

подробно

 

определен

 

порядок

 

выпуска

 

препаратов

, 

включая

 

ответственность

 

персонала

 

и

 

непрерывную

 

оценку

 

эффективности

 

системы

 

обеспечения

 

качества

.

3. 

Областью

 

применения

 

данного

 

Приложения

 

является

 

деятельность

 

промышленных

 

про

-

изводств

, 

ядерных

 

центров

, 

институтов

 

и

 

ПЭТ

-

центров

 

по

 

производству

 

и

 

контролю

 

качества

 

следующих

 

типов

 

продукции

:

170

•  

радиофармацевтических

 

лекарственных

 

препаратов

;

•  

радиофармацевтических

 

лекарственных

 

препаратов

 

для

 

ПЭТ

  (

позитронно

-

эмиссионной

 

томографии

);

•  

радиоактивных

 

предшественников

 

для

 

производства

 

радиофармацевтических

 

препаратов

;

•  

радионуклидных

 

генераторов

.

Вид

 

производства

Правила

 GMP

не

 

распро

-

страняются

<*>

Следует

 

выполнять

 

требования

 

частей

 II 

и

 I 

настоящего

 

Руководства

 (

по

 

мере

 

приближения

 

стадии

 

производства

 

к

 

готовому

 

продукту

 

требования

 

усиливаются

), 

включая

 

соответствующие

 

приложения

Радиофармацевтические

 

пре

-

параты

Радиофармацевтические

 

пре

-

параты

 

для

 

ПЭТ

Радиоактивные

предшественники

Продукция

реакторов

 

и

циклотронов

Химичес

-

кий

 

синтез

Стадии

очистки

Обработка

,

приготовление

, 

дозирование

Асептическое

производство

или

 

финишная

стерилизация

Радионуклидные

генераторы

Продукция

реакторов

 

и

циклотронов

Технологический

 

процесс

<*> 

Мишень

 

и

 

система

 

передачи

 

от

 

циклотрона

 

к

 

установке

 

синтеза

 

могут

 

рассматриваться

 

как

 

первая

 

стадия

 

произ

-

водства

 

активных

 

(

фармацевтических

)

 

субстанций

. 

4. 

Производитель

 

готового

 

радиофармацевтического

 

лекарственного

 

препарата

 

должен

 

иметь

 

описание

 

технологического

 

процесса

 

производства

 

активной

 

(

фармацевтической

)

 

субстан

-

ции

, 

готового

 

лекарственного

 

препарата

 

и

 

указать

, 

какие

 

требования

 

настоящего

 

Руководства

 

(

часть

 I 

или

 II) 

распространяются

 

на

 

различные

 

технологические

 

операции

/

стадии

.

5. 

Производство

 

радиофармацевтических

 

лекарственных

 

препаратов

 

должно

 

выполняться

 

в

 

соответствии

 

с

 

требованиями

 

норм

 

радиационной

 

безопасности

.

6. 

Производство

 

радиофармацевтических

 

лекарственных

 

препаратов

, 

предназначен

-

ных

 

для

 

парентерального

 

введения

, 

должно

 

выполняться

 

в

 

соответствии

 

с

 

требованиями

, 

предъявляемыми

 

к

 

стерильности

 

таких

 

препаратов

, 

с

 

соблюдением

 

в

 

соответствующих

 

слу

-

чаях

 

асептических

 

условий

 

производства

 

в

 

соответствии

 

с

 

Приложением

 I 

к

 

настоящему

 

Руководству

.

7. 

Спецификации

 

и

 

методы

 

контроля

 

качества

 

наиболее

 

распространенных

 

радиофармацев

-

тических

 

лекарственных

 

препаратов

 

устанавливаются

 

в

 

фармакопеях

 

государств

-

членов

 

Тамо

-

женного

 

союза

 

или

 

в

 

регистрационных

 

досье

 

на

 

эти

 

препараты

.

КЛИНИЧЕСКИЕ

 

ИССЛЕДОВАНИЯ

8. 

На

 

производство

 

радиофармацевтических

 

лекарственных

 

препаратов

, 

предназначенных

 

для

 

клинических

 

исследований

, 

распространяются

 

также

 

требования

 

Приложения

 13 

к

 

настоя

-

щему

 

Руководству

.

ОБЕСПЕЧЕНИЕ

 

КАЧЕСТВА

9. 

Обеспечение

 

качества

 

при

 

производстве

 

радиофармацевтических

 

лекарственных

 

пре

-

паратов

 

имеет

 

особое

 

значение

 

в

 

виду

 

их

 

специфических

 

особенностей

, 

малых

 

объемов

 

серий

 

и

 

в

 

некоторых

 

случаях

 

необходимости

 

их

 

медицинского

 

применения

 

до

 

завершения

 

операций

 

по

 

контролю

 

качества

.

10. 

Защита

 

продукции

 

от

 

контаминации

 

и

 

перекрестной

 

контаминации

 

должна

 

быть

 

обе

-

спечена

 

так

 

же

, 

как

 

и

 

при

 

производстве

 

любых

 

лекарственных

 

средств

. 

Но

 

в

 

данном

 

случае

 

предъявляется

 

дополнительное

 

требование

 

по

 

защите

 

производственной

 

среды

 

и

 

персонала

 

от

 

ионизирующего

 

излучения

. 

Это

 

означает

, 

что

 

система

 

обеспечения

 

качества

 

приобретает

 

ис

-

ключительно

 

важное

 

значение

.