ПРАВИЛА НАДЛЕЖАЩЕГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ И ДЛЯ ВЕТЕРИНАРНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ТАМОЖЕННОГО СОЮЗА (2013 год) - часть 32

251

рии

 

готовой

 

продукции

 

установленным

 

требованиям

 

должно

 

быть

 

выполнено

 

уполномоченным

 

лицом

 

производителя

, 

ответственного

 

за

 

выпуск

 

серии

 

продукции

.

5.4. 

Из

 

серии

 

нерасфасованной

 

продукции

 

на

 

разных

 

производственных

 

площадках

 

произво

-

дятся

 

несколько

 

серий

 

готовой

 

продукции

, 

которые

 

выпускаются

 

на

 

рынок

 

на

 

основании

 

одного

 

регистрационного

 

удостоверения

. 

Это

 

происходит

, 

например

, 

в

 

случае

 

одного

 

регистрационного

 

удостоверения

, 

если

 

все

 

участки

 

по

 

фасовке

 

находятся

 

на

 

территории

 

одного

 

государства

-

члена

 

Таможенного

 

союза

.

5.4.1. 

Уполномоченное

 

лицо

 

держателя

 

лицензии

 

на

 

производство

 

лекарственных

 

средств

, 

выпускающее

 

серию

 

нерасфасованной

 

продукции

, 

может

 

подтверждать

 

соответствие

 

всех

 

серий

 

готовой

 

продукции

 

перед

 

их

 

выпуском

. 

В

 

этом

 

случае

 

уполномоченное

 

лицо

 

либо

 

берет

 

на

 

себя

 

персональную

 

ответственность

 

за

 

все

 

стадии

 

производства

, 

либо

 

принимает

 

во

 

внимание

 

заклю

-

чения

 

о

 

качестве

 

серий

 

продукции

, 

полученные

 

от

 

уполномоченных

 

лиц

 

с

 

мест

 

выпуска

 

серий

 

готовой

 

продукции

.

5.4.2. 

Допускается

 

также

 

подтверждение

 

соответствия

 

каждой

 

серии

 

готовой

 

продукции

 

до

 

момента

 

ее

 

выпуска

 

уполномоченным

 

лицом

 

производителя

, 

который

 

выполнил

 

последнюю

 

производственную

 

операцию

, 

предшествующую

 

выпуску

 

серии

 

готовой

 

продукции

. 

В

 

этом

 

слу

-

чае

 

оно

 

либо

 

берет

 

на

 

себя

 

персональную

 

ответственность

 

за

 

все

 

стадии

 

производства

, 

либо

 

при

-

нимает

 

во

 

внимание

 

заключение

 

о

 

качестве

 

серии

, 

полученное

 

от

 

уполномоченного

 

лица

 

с

 

места

 

выпуска

 

серии

 

нерасфасованной

 

продукции

.

5.4.3. 

Во

 

всех

 

случаях

 

организации

 

производства

 

готовой

 

продукции

 

в

 

разных

 

местах

 

на

 

раз

-

ных

 

производственных

 

площадках

 

в

 

рамках

 

одного

 

регистрационного

 

удостоверения

 

должно

 

быть

 

определено

 

одно

 

лицо

  (

как

 

правило

, 

уполномоченное

 

лицо

 

производителя

 

серии

 

нерас

-

фасованной

 

продукции

), 

которое

 

несет

 

полную

 

ответственность

 

за

 

выпуск

 

всех

 

серий

 

готовой

 

продукции

, 

полученных

 

из

 

одной

 

серии

 

нерасфасованной

 

продукции

. 

Это

 

лицо

 

должно

 

знать

 

о

 

любых

 

проблемах

, 

связанных

 

с

 

качеством

 

любой

 

серии

 

готовой

 

продукции

, 

и

 

координировать

 

осуществление

 

всех

 

необходимых

 

мер

, 

предпринимаемых

 

в

 

связи

 

с

 

наличием

 

проблемы

 

в

 

отно

-

шении

 

серии

 

нерасфасованной

 

продукции

.

Хотя

 

номера

 

серий

 

нерасфасованной

 

и

 

готовой

 

продукции

 

необязательно

 

должны

 

совпадать

, 

необходимо

 

документально

 

оформить

 

связь

 

между

 

номерами

 

этих

 

серий

, 

чтобы

 

можно

 

было

 

обеспечить

 

прослеживание

 

при

 

аудите

.

5.5. 

Из

 

серии

 

нерасфасованной

 

продукции

 

в

 

разных

 

местах

 

на

 

разных

 

производственных

 

пло

-

щадках

 

производится

 

несколько

 

серий

 

готовой

 

продукции

, 

которые

 

выпускаются

 

на

 

основании

 

разных

 

регистрационных

 

удостоверений

. 

Это

 

происходит

, 

например

, 

когда

 

транснациональная

 

компания

 

владеет

 

национальными

 

регистрационными

 

удостоверениями

 

на

 

препарат

 

в

 

несколь

-

ких

 

государствах

-

членах

 

Таможенного

 

союза

 

или

 

производитель

 

воспроизведенных

 

препаратов

 

приобретает

 

нерасфасованный

 

препарат

, 

комплектует

 

и

 

выпускает

 

готовый

 

лекарственный

 

пре

-

парат

 

по

 

своему

 

собственному

 

регистрационному

 

удостоверению

.

5.5.1. 

Уполномоченное

 

лицо

 

производителя

 

готовой

 

продукции

, 

подтверждающее

 

соответ

-

ствие

 

серии

 

готовой

 

продукции

 

установленным

 

требованиям

, 

может

 

либо

 

взять

 

на

 

себя

 

персо

-

нальную

 

ответственность

 

за

 

все

 

стадии

 

производства

, 

либо

 

основываться

 

на

 

заключении

, 

полу

-

ченном

 

от

 

уполномоченного

 

лица

 

производителя

 

нерасфасованной

 

продукции

.

5.5.2. 

Любая

 

проблема

, 

связанная

 

с

 

качеством

 

любой

 

серии

 

готовой

 

продукции

, 

источником

 

которой

 

могла

 

явиться

 

исходная

 

серия

 

нерасфасованной

 

продукции

, 

должна

 

быть

 

сообщена

 

уполномоченному

 

лицу

, 

ответственному

 

за

 

подтверждение

 

качества

 

этой

 

серии

 

нерасфасован

-

ной

 

продукции

. 

После

 

этого

 

указанное

 

уполномоченное

 

лицо

 

должно

 

предпринять

 

все

 

необхо

-

димые

 

действия

 

в

 

отношении

 

всех

 

серий

 

готовой

 

продукции

, 

произведенных

 

из

 

данной

 

серии

 

нерасфасованной

 

продукции

. 

Порядок

 

действий

 

в

 

этом

 

случае

 

должен

 

быть

 

установлен

 

в

 

пись

-

менном

 

соглашении

.

252

5.6. 

Серию

 

готовой

 

продукции

 

закупает

 

и

 

реализует

 

держатель

 

лицензии

 

на

 

производство

 

лекарственных

 

средств

 

в

 

соответствии

 

с

 

собственным

 

регистрационным

 

удостоверением

. 

Это

 

происходит

, 

например

, 

когда

 

предприятие

, 

поставляющее

 

воспроизведенный

 

препарат

, 

является

 

держателем

 

регистрационного

 

удостоверения

 

на

 

препарат

, 

производимый

 

другим

 

предприяти

-

ем

. 

В

 

этом

 

случае

 

первое

 

предприятие

 

закупает

 

готовую

 

продукцию

, 

соответствие

 

которой

 

еще

 

не

 

было

 

подтверждено

 

производителем

, 

и

 

выпускает

 

ее

 

на

 

основании

 

собственной

 

лицензии

 

на

 

производство

 

и

 

собственного

 

регистрационного

 

удостоверения

.

В

 

этой

 

ситуации

 

уполномоченное

 

лицо

 

предприятия

, 

закупающего

 

продукцию

 

и

 

не

 

имеюще

-

го

 

документальных

 

результатов

 

подтверждения

 

ее

 

соответствия

, 

должно

 

само

 

подтвердить

 

со

-

ответствие

 

установленным

 

требованиям

 

этой

 

серии

 

готовой

 

продукции

 

перед

 

ее

 

выпуском

. 

При

 

этом

 

уполномоченное

 

лицо

 

закупающего

 

предприятия

 

принимает

 

на

 

себя

 

ответственность

 

за

 

все

 

стадии

 

производства

 

или

 

основывается

 

на

 

заключении

 

о

 

качестве

 

серии

 

продукции

 

уполномо

-

ченного

 

лица

 

предприятия

-

поставщика

.

5.7. 

Лаборатория

 

контроля

 

качества

 

лекарственных

 

препаратов

 

и

 

производитель

 

лекарствен

-

ных

 

препаратов

 

являются

 

разными

 

организациями

.

Уполномоченное

 

лицо

, 

подтверждающее

 

соответствие

 

серии

 

готовой

 

продукции

 

установлен

-

ным

 

требованиям

, 

может

 

принять

 

на

 

себя

 

ответственность

 

за

 

лабораторные

 

испытания

, 

про

-

веденные

 

подобной

 

лабораторией

 

или

 

учитывать

 

подтверждение

 

в

 

отношении

 

испытаний

, 

вы

-

данное

 

другим

 

уполномоченным

 

лицом

. 

При

 

отсутствии

 

такого

 

подтверждения

 

уполномоченное

 

лицо

 

должно

 

знать

 

работу

 

данной

 

лаборатории

 

и

 

методики

, 

применяемые

 

в

 

ней

 

для

 

подтвержде

-

ния

 

соответствия

 

качества

 

данной

 

готовой

 

продукции

.

6. 

Обязанности

 

уполномоченного

 

лица

6.1. 

Перед

 

осуществлением

 

подтверждения

 

соответствия

 

серии

 

готовой

 

продукции

 

до

 

ее

 

выпуска

 

уполномоченное

 

лицо

 

должно

 

гарантировать

, 

как

 

минимум

, 

выполнении

 

следующих

 

требований

:

a) 

серия

 

готовой

 

продукции

 

и

 

процесс

 

ее

 

производства

 

соответствуют

 

положениям

 

реги

-

страционного

 

досье

;

b) 

серия

 

готовой

 

продукции

 

произведена

 

в

 

соответствии

 

с

 

требованиями

 

Правил

 

надлежа

-

щего

 

производства

, 

а

 

для

 

серии

 

продукции

, 

импортируемой

 

из

 

третьих

 

стран

 – 

в

 

соответствии

 

с

 

правилами

 

надлежащего

 

производства

, 

по

 

крайней

 

мере

, 

эквивалентными

 

требованиям

 

настоя

-

щего

 

Руководства

c) 

основные

 

процессы

 

производства

 

и

 

методы

 

контроля

 

валидированы

; 

учтены

 

фактиче

-

ские

 

условия

 

производства

 

и

 

протоколы

 

на

 

серию

 

продукции

;

d) 

любые

 

отклонения

 

или

 

запланированные

 

изменения

 

в

 

технологическом

 

процессе

 

или

 

контроле

 

качества

 

были

 

утверждены

 

ответственными

 

лицами

 

в

 

соответствии

 

с

 

определенной

 

системой

. 

О

 

любых

 

изменениях

, 

требующих

 

внесения

 

изменения

 

в

 

регистрационное

 

досье

 

или

 

лицензию

 

на

 

производство

, 

осведомлен

 

соответствующий

 

уполномоченный

 

орган

 

и

 

получено

 

его

 

разрешение

 

на

 

внесение

 

такого

 

изменения

;

e) 

проведены

 

все

 

необходимые

 

проверки

 

и

 

испытания

 (

в

 

том

 

числе

 

дополнительный

 

отбор

 

проб

, 

инспектирование

, 

проверки

 

и

 

испытания

, 

проведенные

 

ввиду

 

отклонений

 

в

 

технологиче

-

ском

 

процессе

 

или

 

ввиду

 

плановых

 

изменений

);

f) 

документация

 

по

 

производственному

 

процессу

 

и

 

контролю

 

качества

 

составлена

 

и

 

утверждена

 

уполномоченным

 

персоналом

;

g) 

все

 

аудиты

 

проведены

 

в

 

соответствии

 

с

 

требованиями

 

системы

 

обеспечения

 

качества

;

h) 

приняты

 

во

 

внимание

 

все

 

факторы

, 

которые

, 

по

 

мнению

 

уполномоченного

 

лица

, 

явля

-

ются

 

существенными

 

для

 

качества

 

данной

 

серии

 

продукции

.

Уполномоченное

 

лицо

 

может

 

иметь

 

дополнительные

 

обязанности

 

в

 

соответствии

 

с

 

законода

-

тельством

 

государств

-

членов

 

Таможенного

 

союза

 

или

 

должностными

 

инструкциями

.

253

6.2. 

Уполномоченное

 

лицо

, 

подтверждающее

 

соответствие

 

промежуточной

 

стадии

 

произ

-

водства

 

согласно

 

пункту

 4.3 

данного

 

Приложения

, 

имеет

 

такие

 

же

 

вышеуказанные

 

обязанно

-

сти

 

по

 

отношению

 

к

 

этой

 

стадии

 (

если

 

в

 

договоре

 

между

 

уполномоченными

 

лицами

 

не

 

указано

 

другое

).

6.3. 

Уполномоченное

 

лицо

 

должно

 

поддерживать

 

свою

 

квалификацию

 

на

 

современном

 

уров

-

не

 

в

 

свете

 

достижений

 

научно

-

технического

 

прогресса

 

и

 

учитывать

 

изменения

 

в

 

системе

 

управ

-

ления

 

качеством

, 

имеющие

 

отношение

 

к

 

продукции

, 

соответствие

 

которой

 

установленным

 

тре

-

бованиям

 

подтверждает

 

уполномоченное

 

лицо

.

6.4. 

При

 

привлечении

 

уполномоченного

 

лица

 

к

 

подтверждению

 

соответствия

 

серии

 

продук

-

ции

, 

которую

 

он

 

знает

 

недостаточно

 (

например

, 

при

 

освоении

 

нового

 

вида

 

продукции

 

или

 

при

 

переходе

 

на

 

другое

 

предприятие

), 

уполномоченное

 

лицо

 

должно

 

получить

 

соответствующие

 

знания

 

и

 

опыт

, 

необходимые

 

для

 

выполнения

 

этих

 

обязанностей

.

В

 

соответствии

 

с

 

национальными

 

требованиями

 

на

 

уполномоченное

 

лицо

 

может

 

быть

 

воз

-

ложена

 

обязанность

 

уведомлять

 

уполномоченные

 

органы

 

о

 

таком

 

изменении

; 

это

 

может

 

потре

-

бовать

 

повторной

 

аттестации

.

7. 

Термины

 

и

 

определения

Определенные

 

слова

 

и

 

словосочетания

 

в

 

данном

 

Приложении

 

используются

 

в

 

определенных

 

значениях

, 

указанных

 

ниже

. 

Также

 

следует

 

обращаться

 

к

 

общему

 

разделу

 «

Термины

 

и

 

определе

-

ния

» 

настоящего

 

Руководства

.

Импортер

 (importer): 

Держатель

 

лицензии

 

на

 

импорт

 

лекарственных

 

препаратов

 

из

 

тре

-

тьих

 

стран

, 

если

 

таковая

 

предусмотрена

 

законодательством

 

государств

-

членов

 

Таможенного

 

союза

.

Оценка

 

соответствия

 

серии

 

готовой

 

продукции

 (certifi cation of the fi nished product batch): 

Документальное

 

оформление

 

соответствия

 

серии

 

готовой

 

продукции

 

установленным

 

требова

-

ниям

 

до

 

выпуска

 

серии

.

Подтверждение

 (confi rmation): 

Подписанное

 

свидетельство

 

того

, 

что

 

процесс

 

или

 

испы

-

тания

 

выполнены

 

в

 

соответствии

 

с

 

требованиями

 GMP 

и

 

требованиями

, 

установленными

 

при

 

государственной

 

регистрации

, 

согласованное

 

в

 

письменной

 

форме

 

с

 

уполномоченным

 

лицом

, 

отвечающим

 

за

 

оценку

 

соответствия

 

серии

 

готовой

 

продукции

 

до

 

ее

 

выпуска

.

Серия

 

готовой

 

продукции

  (fi nished product batch): 

В

 

контексте

 

настоящего

 

Приложения

 

означает

 

серию

 

продукции

 

в

 

окончательной

 

упаковке

, 

готовую

 

к

 

выпуску

.

Серия

 

нерасфасованной

 

продукции

 (bulk production batch): 

Серия

 

продукции

 

с

 

размером

, 

установленным

 

при

 

регистрации

 

лекарственного

 

препарата

, 

либо

 

готовая

 

к

 

фасовке

 

в

 

оконча

-

тельную

 

упаковку

, 

либо

 

находящаяся

 

в

 

индивидуальных

 

упаковках

 

и

 

готовая

 

для

 

комплектова

-

ния

 

окончательных

 

упаковок

. 

Серия

 

нерасфасованной

 

продукции

 

может

 

содержать

, 

например

, 

жидкий

 

нерасфасованный

 

продукт

, 

твердые

 

лекарственные

 

формы

 (

таблетки

 

или

 

капсулы

) 

или

 

наполненные

 

ампулы

.

Соглашение

 

о

 

взаимном

 

признании

 (Mutual Recognition Agreement – MRA): 

Соглашение

 

о

 

взаимном

 

признании

 

инспекций

 

со

 

страной

, 

в

 

которой

 

производятся

 (

из

 

которой

 

поставляют

-

ся

) 

ввозимые

 

лекарственные

 

средства

.

Уполномоченное

 

лицо

 (Qualifi ed  Person): 

Это

 

лицо

, 

назначенное

 

производителем

 

лекар

-

ственных

 

средств

, 

которое

 

осуществляет

 

подтверждение

 

соответствия

 

лекарственных

 

средств

 

требованиям

, 

установленным

 

при

 

их

 

государственной

 

регистрации

, 

и

 

гарантирует

, 

что

 

лекарственные

 

средства

 

произведены

 

в

 

соответствии

 

с

 

требованиями

 GMP.

 

Обязанности

 

уполномоченного

 

лица

 

детально

 

описаны

 

в

 

разделе

 2 

части

 I 

и

 

в

 

данном

 

Приложении

 

к

 

настоя

-

щему

 

Руководству

.

254

Приложение

 17

ВЫПУСК

 

ПО

 

ПАРАМЕТРАМ

1. 

Принцип

1.1. 

Определение

 «

выпуск

 

по

 

параметрам

», 

используемое

 

в

 

данном

 

Приложении

, 

основа

-

но

 

на

 

определении

, 

предложенном

 

Европейской

 

организацией

 

по

 

качеству

, 

и

 

подразумевает

 

систему

 

выпуска

 

продукции

, 

дающую

 

гарантию

, 

что

 

продукция

 

обладает

 

требуемым

 

каче

-

ством

, 

на

 

основании

 

информации

, 

полученной

 

во

 

время

 

производственного

 

процесса

, 

а

 

так

-

же

 

на

 

основании

 

соответствия

 

определенным

 

требованиям

 GMP, 

относящимся

 

к

 

выпуску

 

по

 

параметрам

.

1.2. 

Выпуск

 

по

 

параметрам

 

должен

 

удовлетворять

 

основным

 

требованиям

 GMP, 

соответству

-

ющих

 

Приложений

 

и

 

изложенным

 

ниже

 

требованиям

.

2. 

Выпуск

 

по

 

параметрам

2.1. 

Проведение

 

всеобъемлющего

 

комплекса

 

проверок

 

и

 

контроля

 

параметров

 

в

 

процес

-

се

 

производства

 

может

 

обеспечить

 

более

 

высокую

 

гарантию

 

соответствия

 

готовой

 

продукции

 

спецификации

, 

чем

 

испытания

 

готовой

 

продукции

.

2.2. 

Выпуск

 

по

 

параметрам

 

может

 

быть

 

разрешен

 

в

 

отношении

 

некоторых

 

специальных

 

па

-

раметров

 

вместо

 

обычного

 

испытания

 

готовой

 

продукции

. 

Разрешать

 

выпуск

 

по

 

параметрам

, 

от

-

казывать

 

в

 

нем

 

или

 

аннулировать

 

разрешение

 

на

 

выпуск

 

по

 

параметрам

 

должны

 

совместно

 

лица

, 

отвечающие

 

за

 

оценку

 

продукции

, 

вместе

 

с

 

инспекторами

 

по

 GMP 

уполномоченного

 

органа

.

3. 

Выпуск

 

по

 

параметрам

 

для

 

стерильной

 

продукции

3.1. 

В

 

этом

 

разделе

 

установлены

 

требования

 

к

 

выпуску

 

по

 

параметрам

 

готовой

 

продукции

 

без

 

проведения

 

испытания

 

на

 

стерильность

. 

Исключение

 

испытания

 

на

 

стерильность

 

являет

-

ся

 

обоснованным

 

только

 

при

 

наличии

 

данных

, 

доказывающих

, 

что

 

достигнуты

 

предварительно

 

определенные

 

валидированные

 

условия

 

стерилизации

.

3.2. 

Испытание

 

на

 

стерильность

 

предоставляет

 

возможность

 

обнаружить

 

только

 

значитель

-

ные

 

нарушения

 

в

 

системе

 

обеспечения

 

стерильности

, 

что

 

обусловлено

 

статистическими

 

ограни

-

чениями

 

метода

.

3.3. 

Выпуск

 

по

 

параметрам

 

допускается

 

только

 

в

 

том

 

случае

, 

если

 

данные

, 

доказывающие

 

правильность

 

процесса

 

стерилизации

 

серии

, 

сами

 

по

 

себе

 

дают

 

достаточную

 

гарантию

 

того

, 

что

 

разработанный

 

и

 

валидированный

 

для

 

обеспечения

 

стерильности

 

продукции

 

процесс

 

стерили

-

зации

 

соответствует

 

предъявляемым

 

требованиям

.

3.4. 

В

 

настоящее

 

время

 

выпуск

 

по

 

параметрам

 

допускается

 

только

 

для

 

препаратов

, 

подлежа

-

щих

 

финишной

 

стерилизации

 

в

 

первичной

 

упаковке

.

3.5. 

Для

 

выпуска

 

по

 

параметрам

 

применяются

 

методы

 

стерилизации

, 

предусматривающие

 

в

 

соответствии

 

с

 

требованиями

 

фармакопей

 

государств

-

членов

 

Таможенного

 

союза

 

использова

-

ние

 

пара

, 

сухожарового

 

способа

 

и

 

ионизирующего

 

излучения

.

3.6. 

Выпуск

 

по

 

параметрам

 

не

 

применяется

 

при

 

производстве

 

совершенно

 

новых

 

препаратов

, 

так

 

как

 

удовлетворительные

 

результаты

 

испытаний

 

на

 

стерильность

 

в

 

течение

 

определенного

 

периода

 

времени

 

являются

 

частью

 

критериев

 

приемлемости

. 

В

 

отдельных

 

случаях

 

уже

 

имею

-

щиеся

 

результаты

 

испытаний

 

выпускаемых

 

препаратов

 

на

 

стерильность

 

могут

 

распространяться

 

также

 

на

 

новый

 

препарат

, 

если

 

в

 

него

 

внесены

 

только

 

незначительные

 

изменения

 

в

 

плане

 

обе

-

спечения

 

стерильности

.

3.7. 

При

 

анализе

 

рисков

 

системы

 

обеспечения

 

стерильности

 

следует

 

обратить

 

внимание

 

на

 

оценку

 

выпуска

 

продукции

, 

не

 

подвергаемой

 

стерилизации

.

255

3.8. 

Предыдущий

 

опыт

 

работы

 

производителя

 

лекарственных

 

препаратов

 

должен

 

свидетель

-

ствовать

 

о

 

соответствии

 

его

 

производства

 

требованиям

 GMP.

3.9. 

При

 

оценке

 

соответствия

 

производства

 

требованиям

 GMP 

следует

 

учитывать

 

выявлен

-

ные

 

случаи

 

нарушения

 

стерильности

 

продукции

, 

результаты

 

испытаний

 

на

 

стерильность

 

данно

-

го

 

препарата

, 

а

 

также

 

результаты

 

испытаний

 

стерильности

 

препаратов

, 

стерилизуемых

 

таким

 

же

 

или

 

аналогичным

 

способом

.

3.10. 

На

 

участке

 

производства

 

и

 

стерилизации

, 

как

 

правило

, 

должны

 

быть

 

квалифицирован

-

ный

 

инженер

, 

имеющий

 

опыт

 

работы

, 

связанной

 

с

 

обеспечением

 

стерильности

, 

и

 

квалифициро

-

ванный

 

микробиолог

.

3.11. 

Разработка

 

и

 

первоначальная

 

валидация

 

должны

 

гарантировать

, 

что

 

при

 

соблюдении

 

всех

 

соответствующих

 

условий

 

целостность

 

продукции

 

будет

 

сохранена

.

3.12. 

Система

 

контроля

 

изменений

 

должна

 

предусматривать

 

их

 

рассмотрение

 

персоналом

 

по

 

обеспечению

 

стерильности

.

3.13. 

Следует

 

организовать

 

систему

 

контроля

 

микробной

 

контаминации

 

препарата

 

перед

 

стерилизацией

.

3.14. 

Должна

 

быть

 

исключена

 

возможность

 

перепутывания

 

продукции

, 

прошедшей

 

и

 

не

 

про

-

шедшей

 

стерилизацию

, 

что

 

обеспечивается

 

путем

 

физического

 

разделения

 

продукции

 

или

 

ис

-

пользованием

 

электронных

 

систем

, 

прошедших

 

валидацию

.

3.15. 

Протоколы

 

стерилизации

 

следует

 

проверять

 

на

 

соответствие

 

требованиям

 

спецификации

 

с

 

привлечением

 

не

 

менее

 

двух

 

независимых

 

систем

 

контроля

. 

Такой

 

контроль

 

может

 

проводить

-

ся

 

двумя

 

сотрудниками

 

или

 

сотрудником

 

и

 

компьютерной

 

системой

, 

прошедшей

 

валидацию

.

3.16. 

Перед

 

выпуском

 

каждой

 

серии

 

продукции

 

следует

 

дополнительно

 

подтвердить

 

следующее

:

−

   

все

 

плановые

 

работы

 

по

 

техническому

 

обслуживанию

 

и

 

текущие

 

проверки

 

используе

-

мого

 

стерилизатора

 

выполнены

;

−

   

все

 

ремонтные

 

работы

 

и

 

модификации

 

согласованы

 

с

 

инженером

 

и

 

микробиологом

, 

ко

-

торые

 

несут

 

ответственность

 

за

 

процесс

 

стерилизации

;

−

   

используемые

 

приборы

 

прошли

 

калибровку

 (

поверку

);

−

   

стерилизатор

 

на

 

настоящий

 

момент

 

валидирован

 

для

 

стерилизации

 

загрузки

 

данного

 

типа

.

3.17. 

Если

 

выдано

 

разрешение

 

на

 

выпуск

 

серии

 

продукции

 

по

 

параметрам

, 

то

 

решения

 

о

 

вы

-

пуске

 

или

 

отбраковке

 

серии

 

продукции

 

должны

 

быть

 

основаны

 

на

 

требованиях

 

утвержденных

 

спецификаций

. 

При

 

невыполнении

 

этих

 

требований

 

выпуск

 

продукции

 

по

 

параметрам

 

не

 

допу

-

скается

 

даже

 

при

 

условии

 

успешного

 

проведения

 

испытания

 

на

 

стерильность

.

Термины

 

и

 

определения

Выпуск

 

по

 

параметрам

 (parametric release): 

Система

 

выпуска

 

продукции

, 

дающая

 

гарантию

, 

что

 

продукция

 

обладает

 

требуемым

 

качеством

, 

на

 

основании

 

информации

, 

полученной

 

во

 

время

 

производственного

 

процесса

, 

а

 

также

 

на

 

основании

 

соответствия

 

определенным

 

требованиям

 

GMP, 

относящимся

 

к

 

выпуску

 

по

 

параметрам

.

Система

 

обеспечения

 

стерильности

 (sterility assurance system): 

Комплекс

 

мер

 

по

 

обеспе

-

чению

 

стерильности

 

продукции

. 

Для

 

препаратов

, 

подлежащих

 

финишной

 

стерилизации

, 

этот

 

комплекс

 

мер

 

включает

 

в

 

себя

 

следующее

:

a) 

разработку

 

лекарственного

 

препарата

;

b) 

знание

 

микробиологических

 

характеристик

 

исходного

 

сырья

 

и

 

технологических

 

вспо

-

могательных

 

средств

 (

например

, 

газов

 

и

 

смазочных

 

материалов

), 

а

 

также

, 

по

 

возможности

, 

их

 

контроль

,

c) 

проведение

 

контроля

 

контаминации

 

в

 

ходе

 

технологического

 

процесса

 

для

 

предотвра

-

щения

 

попадания

 

микроорганизмов

 

в

 

продукцию

 

и

 

их

 

размножения

. 

Это

 

обычно

 

достигается

 

256

путем

 

очистки

 

и

 

дезинфекции

 

поверхностей

, 

контактирующих

 

с

 

продукцией

, 

предупреждения

 

контаминации

 

из

 

воздуха

 

посредством

 

проведения

 

работ

 

в

 

чистых

 

помещениях

, 

проведением

 

технологического

 

процесса

 

с

 

ограничениями

 

во

 

времени

 

и

, 

в

 

соответствующих

 

случаях

, 

исполь

-

зованием

 

стадий

 

фильтрации

;

d) 

предотвращение

 

перепутывания

 

производственных

 

потоков

 

стерилизованной

 

и

 

несте

-

рилизованной

 

продукции

;

e) 

сохранение

 

целостности

 

продукции

;

f) 

процесс

 

стерилизации

;

g) 

систему

 

качества

 

в

 

целом

, 

в

 

том

 

числе

 

систему

 

обеспечения

 

стерильности

, 

а

 

именно

: 

контроль

 

изменений

, 

обучение

 

персонала

, 

наличие

 

письменных

 

инструкций

, 

контроль

 

при

 

вы

-

пуске

 

продукции

, 

плановое

 

профилактическое

 

техническое

 

обслуживание

, 

анализ

 

отказов

, 

пре

-

дотвращение

 

ошибок

 

по

 

вине

 

человека

, 

валидацию

, 

калибровку

 (

поверку

) 

и

 

т

. 

д

.

257

Приложение

 19

КОНТРОЛЬНЫЕ

 

И

 

АРХИВНЫЕ

 

ОБРАЗЦЫ

1. 

Область

 

применения

1.1. 

Настоящее

 

Приложение

 

к

 

Правилам

 

надлежащего

 

производства

  (

далее

 – 

Руководство

) 

устанавливает

 

требования

 

к

 

отбору

 

и

 

хранению

 

контрольных

 

образцов

 

исходного

 

сырья

, 

упако

-

вочных

 

материалов

 

или

 

готовой

 

продукции

 

и

 

архивных

 

образцов

 

готовой

 

продукции

.

1.2. 

Специальные

 

требования

 

к

 

лекарственным

 

препаратам

 

для

 

клинических

 

исследований

 

приведены

 

в

 

Приложении

 13 

к

 

настоящему

 

Руководству

.

1.3. 

Настоящее

 

Приложение

 

также

 

содержит

 

руководящие

 

указания

 

в

 

отношении

 

от

-

бора

 

архивных

 

образцов

 

для

 

параллельно

 

импортируемых

/

поставляемых

 

лекарственных

 

препаратов

.

2. 

Принцип

2.1. 

Образцы

 

хранят

 

с

 

двумя

 

целями

: 

во

-

первых

, 

чтобы

 

обеспечить

 

наличие

 

образца

 

для

 

ана

-

литических

 

исследований

, 

и

, 

во

-

вторых

, 

чтобы

 

обеспечить

 

наличие

 

образца

 

полностью

 

готовой

 

продукции

. 

Образцы

, 

таким

 

образом

, 

могут

 

быть

 

поделены

 

на

 

две

 

категории

:

Контрольный

 

образец

 (reference sample) – 

образец

, 

отобранный

 

из

 

серии

 

исходного

 

сырья

, 

упаковочного

 

материала

 

или

 

готовой

 

продукции

, 

который

 

хранится

 

для

 

проведения

 

анализа

 

в

 

течение

 

срока

 

годности

 

серии

 

в

 

случае

 

возникновения

 

такой

 

необходимости

. 

Следует

 

сохра

-

нять

 

образцы

, 

отобранные

 

на

 

критических

 

промежуточных

 

стадиях

 (

например

, 

после

 

которых

 

предусматривается

 

проведение

 

аналитических

 

исследований

 

и

 

выдача

 

разрешений

 

на

 

выпуск

) 

и

 

промежуточных

 

продуктов

, 

которые

 

поставляются

 

за

 

пределы

 

зоны

 

контроля

 

производителя

, 

если

 

стабильность

 

образцов

 

это

 

допускает

.

Архивный

 

образец

 (retention sample) – 

образец

 

в

 

окончательной

 

упаковке

, 

отобранный

 

из

 

се

-

рии

 

готовой

 

продукции

. 

Его

 

хранят

 

в

 

целях

 

подтверждения

 

идентичности

. 

Например

, 

в

 

течение

 

срока

 

хранения

 

серии

 

может

 

потребоваться

 

осмотр

 

образца

 

или

 

упаковки

, 

маркировки

, 

инструк

-

ции

 

по

 

применению

, 

получение

 

информации

 

о

 

номере

 

серии

 

и

 

сроке

 

годности

. 

Могут

 

быть

 

ис

-

ключительные

 

обстоятельства

, 

когда

 

это

 

требование

 

может

 

быть

 

соблюдено

 

без

 

хранения

 

ду

-

бликатов

 

образцов

, 

например

, 

если

 

небольшие

 

серии

 

упаковывают

 

для

 

разных

 

рынков

 

или

 

при

 

производстве

 

очень

 

дорогих

 

лекарственных

 

препаратов

.

Во

 

многих

 

случаях

 

контрольные

 

и

 

архивные

 

образцы

 

готовой

 

продукции

 

идентичны

 

и

 

явля

-

ются

 

единицами

 

продукции

 

в

 

окончательной

 

упаковке

. 

В

 

таких

 

случаях

 

контрольные

 

и

 

архивные

 

образцы

 

могут

 

рассматриваться

 

как

 

взаимозаменяемые

.

2.2. 

У

 

производителя

, 

импортера

 

или

 

на

 

предприятии

, 

где

 

выдается

 

разрешение

 

на

 

выпуск

 

серии

 (

как

 

указано

 

в

 

пунктах

 7 

и

 8 

данного

 

Приложения

) 

должны

 

храниться

 

контрольные

 

и

/

или

 

архивные

 

образцы

 

каждой

 

серии

 

готовой

 

продукции

, 

а

 

у

 

производителя

 – 

контрольные

 

образцы

 

каждой

 

серии

 

исходного

 

сырья

 (

кроме

 

исключений

 – 

см

. 

пункт

 3.2 

данного

 

Приложения

) 

и

/

или

 

промежуточной

 

продукции

. 

На

 

каждом

 

предприятии

, 

производящем

 

упаковку

, 

следует

 

хранить

 

контрольные

 

образцы

 

каждой

 

серии

 

первичных

 

упаковочных

 

материалов

 

и

 

печатных

 

материа

-

лов

. 

Допускается

 

включать

 

печатные

 

материалы

 

в

 

состав

 

контрольных

 

и

/

или

 

архивных

 

образцов

 

готовой

 

продукции

.

2.3. 

Контрольные

 

и

/

или

 

архивные

 

образцы

 

являются

 

приложением

 

к

 

протоколу

 

серии

 

гото

-

вой

 

продукции

 

или

 

исходного

 

сырья

 

и

 

материалов

 

и

 

могут

 

быть

 

оценены

 

в

 

случае

, 

например

, 

предъявления

 

претензий

 

в

 

отношении

 

качества

 

лекарственного

 

препарата

, 

запросов

 

касатель

-

но

 

соответствия

 

регистрационному

 

досье

, 

запросов

 

по

 

поводу

 

маркировки

/

упаковки

 

или

 

отчета

 

по

 

мониторингу

 

безопасности

 

лекарственного

 

препарата

.

258

2.4. 

Следует

 

хранить

 

протоколы

 

прослеживаемости

 

образцов

; 

они

 

должны

 

быть

 

доступны

 

для

 

уполномоченных

 

органов

.

3. 

Длительность

 

хранения

3.1. 

Контрольные

 

и

 

архивные

 

образцы

 

каждой

 

серии

 

готовой

 

продукции

 

следует

 

хранить

, 

как

 

минимум

, 

в

 

течение

 

срока

 

годности

 

серии

 

и

 

одного

 

года

 

после

 

истечения

 

срока

 

годности

. 

Контрольный

 

образец

 

должен

 

быть

 

упакован

 

в

 

его

 

первичную

 

упаковку

 

или

 

в

 

упаковку

, 

состоя

-

щую

 

из

 

того

 

же

 

материала

, 

что

 

и

 

первичная

 

упаковка

, 

в

 

которой

 

выпускается

 

препарат

 (

указания

 

в

 

отношении

 

импортируемых

 

лекарственных

 

препаратов

 

для

 

ветеринарного

 

применения

, 

кроме

 

иммунобиологических

 

лекарственных

 

препаратов

, 

даны

 

в

 

пунктах

 8 

и

 9 

Приложения

 4 

к

 

насто

-

ящему

 

Руководству

).

3.2. 

Образцы

 

исходного

 

сырья

 (

кроме

 

растворителей

, 

газов

 

или

 

воды

, 

предназначенных

 

для

 

технологических

 

целей

) 

должны

 

храниться

 

в

 

течение

 

не

 

менее

 

двух

 

лет

 

после

 

выпуска

 

лекар

-

ственного

 

препарата

, 

если

 

более

 

длительный

 

период

 

не

 

предусмотрен

 

нормативными

 

докумен

-

тами

 

государств

-

членов

 

Таможенного

 

союза

. 

Это

 

период

 

может

 

быть

 

сокращен

, 

если

 

в

 

специ

-

фикации

 

указан

 

более

 

короткий

 

период

 

стабильности

 

сырья

. 

Упаковочные

 

материалы

 

должны

 

храниться

 

в

 

течение

 

срока

 

годности

 

соответствующего

 

готового

 

продукта

.

4. 

Количество

 

контрольных

 

и

 

архивных

 

образцов

4.1. 

Количество

 

контрольных

 

образцов

 

должно

 

быть

 

достаточным

 

для

 

проведения

 

не

 

менее

 

чем

 

двукратного

 

полного

 

аналитического

 

контроля

 

серии

 

продукции

 

в

 

соответствии

 

с

 

требо

-

ваниями

 

регистрационного

 

досье

, 

оцененного

 

и

 

утвержденного

 

соответствующим

 

уполномо

-

ченным

 

органом

/

органами

. 

В

 

случае

 

необходимости

 

следует

 

для

 

каждого

 

вида

 

аналитического

 

контроля

 

использовать

 

невскрытые

 

упаковки

. 

Любые

 

исключения

 

из

 

этого

 

требования

 

должны

 

быть

 

обоснованы

 

и

 

согласованы

 

с

 

соответствующим

 

уполномоченным

 

органом

.

4.2. 

Необходимо

 

соблюдать

 

действующие

 

требования

 

государств

-

членов

 

Таможенного

 

союза

 

в

 

отношении

 

количества

 

контрольных

 

образцов

 

и

, 

при

 

необходимости

, 

архивных

 

образцов

.

4.3. 

Контрольные

 

образцы

 

должны

 

быть

 

представительными

 

для

 

серии

 

исходного

 

сырья

, 

промежуточной

 

или

 

готовой

 

продукции

, 

из

 

которой

 

они

 

отобраны

. 

Для

 

контроля

 

наиболее

 

кри

-

тических

 

этапов

 

процесса

  (

например

, 

начала

 

или

 

конца

 

процесса

) 

могут

 

отбираться

 

дополни

-

тельные

 

образцы

. 

Если

 

процесс

 

упаковки

 

серии

 

ведется

 

в

 

ходе

 

двух

 

и

 

более

 

отдельных

 

операций

 

по

 

упаковке

, 

то

 

после

 

каждой

 

из

 

этих

 

операций

 

следует

 

отбирать

 

не

 

менее

 

одного

 

архивного

 

образца

. 

Любые

 

исключения

 

из

 

этого

 

требования

 

должны

 

быть

 

обоснованы

 

и

 

согласованы

 

с

 

со

-

ответствующим

 

уполномоченным

 

органом

.

4.4. 

Необходимо

 

обеспечить

, 

чтобы

 

еще

 

один

 

год

 

после

 

истечения

 

срока

 

годности

 

последней

 

про

-

изведенной

 

серии

 

имелись

 

в

 

наличии

 (

или

 

были

 

легко

 

доступны

) 

все

 

необходимые

 

аналитические

 

материалы

 

и

 

оборудование

 

с

 

целью

 

проведения

 

всех

 

приведенных

 

в

 

спецификации

 

испытаний

.

5. 

Условия

 

хранения

5.1. 

Хранить

 

контрольные

 

образцы

 

готовой

 

продукции

 

и

 

активных

 

(

фармацевтических

)

 

суб

-

станций

 

следует

 

в

 

соответствии

 

с

 

требованиями

 

нормативных

 

документов

 

государств

-

членов

 

Таможенного

 

союза

.

5.2. 

Условия

 

хранения

 

должны

 

соответствовать

 

требованиям

, 

установленным

 

при

 

регистрации

 

лекарственного

 

средства

 (

например

, 

хранение

 

при

 

пониженной

 

температуре

, 

если

 

требуется

).

6. 

Письменные

 

соглашения

6.1. 

Если

 

держатель

 

регистрационного

 

удостоверения

 

не

 

является

 

одновременно

 

юридиче

-

ским

 

лицом

, 

ответственным

 

за

 

выпуск

 

серии

 

продукции

 

в

 

государствах

-

членах

 

Таможенно

-