ПРАВИЛА НАДЛЕЖАЩЕГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ И ДЛЯ ВЕТЕРИНАРНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ТАМОЖЕННОГО СОЮЗА (2013 год) - часть 24

187

Приложение

 6

ПРОИЗВОДСТВО

 

МЕДИЦИНСКИХ

 

ГАЗОВ

ПРИНЦИП

Производство

 

газов

, 

относящихся

 

к

 

лекарственным

 

средствам

 (

далее

 – 

медицинские

 

газы

) 

сле

-

дует

 

осуществлять

 

в

 

соответствии

 

с

 

нормативными

 

документами

 

государств

-

членов

 

Таможенно

-

го

 

союза

. 

Данное

 

Приложение

 

посвящено

 

производству

 

газов

 

как

 

активных

 

(

фармацевтических

)

 

субстанций

 (

АФС

) 

и

 

производству

 

газов

 

для

 

медицинского

 

применения

 (

медицинских

 

газов

).

Разграничение

 

между

 

производством

 

АФС

 

и

 

производством

 

лекарственных

 

препаратов

 

должно

 

быть

 

четко

 

определено

 

в

 

каждом

 

регистрационном

 

досье

. 

Обычно

 

стадии

 

производства

 

и

 

очистки

 

газов

 

относят

 

к

 

производству

 

АФС

. 

К

 

производству

 

лекарственных

 

препаратов

 

отно

-

сят

 

газы

, 

поступающие

 

на

 

последующие

 

этапы

 

из

 

контейнеров

 

первичного

 

хранения

.

Производство

 

газов

 

как

 

АФС

 

следует

 

осуществлять

 

в

 

соответствии

 

с

 

требованиями

 

Части

 II 

настоящего

 

Руководства

, 

данного

 

Приложения

 

и

 

других

 

соответствующих

 

Приложений

 

на

-

стоящего

 

Руководства

.

Производство

 

медицинских

 

газов

 

следует

 

осуществлять

 

в

 

соответствии

 

с

 

требованиями

 

Ча

-

сти

 I 

настоящего

 

Руководства

, 

данного

 

Приложения

 

и

 

других

 

соответствующих

 

Приложений

 

настоящего

 

Руководства

.

В

 

исключительных

 

случаях

 

непрерывного

 

производственного

 

процесса

 

при

 

невозможности

 

организации

 

промежуточного

 

хранения

 

между

 

производством

 

газа

 

как

 

АФС

 

и

 

как

 

лекарственно

-

го

 

препарата

 

весь

 

технологический

 

процесс

 (

начиная

 

с

 

исходного

 

сырья

 

для

 

производства

 

АФС

 

до

 

готового

 

лекарственного

 

препарата

) 

должен

 

рассматриваться

 

как

 

производство

 

лекарствен

-

ных

 

препаратов

. 

Это

 

должно

 

быть

 

четко

 

указано

 

в

 

регистрационном

 

досье

.

Данное

 

Приложение

 

не

 

распространяется

 

на

 

производство

 

и

 

обращение

 

медицинских

 

газов

 

в

 

медицинских

 

учреждениях

, 

если

 

такой

 

процесс

 

не

 

является

 

промышленным

 

производством

. 

Тем

 

не

 

менее

, 

соответствующие

 

разделы

 

данного

 

Приложения

 

могут

 

быть

 

использованы

 

в

 

каче

-

стве

 

основы

 

для

 

организации

 

этой

 

работы

.

ПРОИЗВОДСТВО

 

ГАЗОВ

 

КАК

 

АКТИВНЫХ

 (

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

) 

СУБСТАНЦИЙ

Газы

 

как

 

активные

 

(

фармацевтические

)

 

субстанции

 

могут

 

быть

 

произведены

 

путем

 

химиче

-

ского

 

синтеза

 

или

 

из

 

натуральных

 

источников

 

путем

, 

при

 

необходимости

, 

их

 

очистки

 (

например

, 

на

 

заводах

 

по

 

выделению

 

газов

 

из

 

воздуха

).

1. 

Технологические

 

процессы

 

получения

 

газов

 

этими

 

двумя

 

методами

 

следует

 

осуществлять

 

в

 

соответствии

 

с

 

требованиями

 

Части

 II 

настоящего

 

Руководства

, 

при

 

этом

:

a) 

требования

 

к

 

исходному

 

сырью

 

для

 

активных

 

(

фармацевтических

)

 

субстанций

 (

часть

 II, 

раздел

 7 

настоящего

 

Руководства

) 

не

 

применимы

 

к

 

производству

 

активных

 

(

фармацевтиче

-

ских

)

 

субстанций

 – 

газов

 

методом

 

разделения

 

воздуха

 (

однако

 

производитель

 

должен

 

гарантиро

-

вать

, 

что

 

качество

 

используемого

 

воздуха

 

соответствует

 

установленному

 

и

 

изменения

 

качества

 

воздуха

 

из

 

внешней

 

среды

 

не

 

будут

 

оказывать

 

влияние

 

на

 

качество

 

газов

, 

производимых

 

как

 

АФС

);

b) 

требования

 

к

 

непрерывному

 

изучению

 

стабильности

 

газов

 

как

 

активных

 

(

фармацевти

-

ческих

)

 

субстанций

 (

часть

 II, 

пункт

 11.5 

настоящего

 

Руководства

), 

осуществляемому

 

с

 

целью

 

подтверждения

 

условий

 

хранения

 

и

 

срока

 

годности

  (

или

 

даты

 

повторного

 

контроля

) (

часть

 II 

пункт

 11.2 

настоящего

 

Руководства

) 

не

 

применяются

 

в

 

случае

, 

если

 

в

 

качестве

 

данных

 

первич

-

ного

 

изучения

 

стабильности

 

были

 

использованы

 

литературные

 

данные

;

c) 

требования

 

к

 

контрольным

 

и

 

архивным

 

образцам

  (

часть

 II 

пункт

 11.7 

настоящего

 

188

Руководства

) 

не

 

применяются

 

к

 

газам

 

как

 

активным

 

(

фармацевтическим

)

 

субстанциям

, 

если

 

не

 

определено

 

иное

.

2. 

Следует

 

проводить

 

постоянный

 

мониторинг

 

качества

 

газов

 

как

 

активных

 

(

фармацевтиче

-

ских

)

 

субстанций

, 

производимых

 

непрерывным

 

методом

 (

например

, 

разделением

 

воздуха

). 

Ре

-

зультаты

 

мониторинга

 

следует

 

хранить

 

в

 

виде

, 

позволяющем

 

осуществлять

 

оценку

 

тенденций

.

3. 

Кроме

 

того

:

a) 

условия

 

транспортировки

 

и

 

доставки

 

нерасфасованных

 

газов

 

как

 

активных

 

(

фармацев

-

тических

)

 

субстанций

 

должны

 

соответствовать

 

требованиям

, 

установленным

 

для

 

медицинских

 

газов

 (

пункты

 19–21 

данного

 

Приложения

);

b) 

операции

 

наполнения

 

баллонов

 

или

 

переносных

 

криогенных

 

емкостей

 

газами

 

как

 

актив

-

ными

 

(

фармацевтическими

)

 

субстанциями

 

следует

 

проводить

 

в

 

соответствии

 

с

 

требованиями

, 

установленными

 

для

 

медицинских

 

газов

 (

пункты

 22–37 

данного

 

Приложения

), 

и

 

требованиями

 

раздела

 9 

части

 II 

настоящего

 

Руководства

.

ПРОИЗВОДСТВО

 

МЕДИЦИНСКИХ

 

ГАЗОВ

Производство

 

медицинских

 

газов

, 

как

 

правило

, 

осуществляется

 

в

 

закрытом

 

оборудовании

. 

В

 

связи

 

с

 

этим

 

риск

 

контаминации

 

данной

 

продукции

 

из

 

производственной

 

среды

 

является

 

ми

-

нимальным

. 

Однако

 

существует

 

риск

 

контаминации

 (

или

 

перекрестной

 

контаминации

 

другими

 

газами

), 

в

 

особенности

 

при

 

повторном

 

использовании

 

емкостей

.

4. 

Требования

, 

применяемые

 

к

 

баллонам

, 

следует

 

также

 

применять

 

к

 

группам

 (

связкам

) 

бал

-

лонов

 (

за

 

исключением

 

случая

 

хранения

 

и

 

транспортировки

 

в

 

специальных

 

контейнерах

).

Персонал

5. 

Персонал

, 

занятый

 

в

 

производстве

 

и

 

реализации

 

медицинских

 

газов

, 

должен

 

пройти

 

со

-

ответствующее

 

обучение

 

по

 GMP, 

специфическое

 

в

 

отношении

 

этого

 

вида

 

продукции

. 

Персо

-

нал

 

должен

 

знать

 

критически

 

важные

 

аспекты

 

и

 

возможную

 

опасность

 

для

 

пациентов

, 

которую

 

могут

 

представлять

 

собой

 

лекарственные

 

препараты

 

в

 

виде

 

медицинских

 

газов

. 

Водители

, 

осу

-

ществляющие

 

перевозку

 

медицинских

 

газов

, 

также

 

должны

 

быть

 

обучены

 

по

 

соответствующей

 

программе

6. 

Персонал

 

субподрядчиков

, 

который

 

может

 

оказать

 

влияние

 

на

 

качество

 

медицинских

 

га

-

зов

 (

например

, 

персонал

, 

осуществляющий

 

техническое

 

обслуживание

 

баллонов

 

или

 

клапанов

), 

должен

 

пройти

 

соответствующее

 

обучение

.

Помещения

 

и

 

оборудование

Помещения

7. 

Баллоны

 

и

 

переносные

 

криогенные

 

емкости

 

необходимо

 

проверять

, 

подготавливать

, 

на

-

полнять

 

и

 

хранить

 

в

 

зонах

, 

отделенных

 

от

 

зон

 

работы

 

с

 

немедицинскими

 

газами

. 

Запрещается

 

обмен

 

баллонами

 (

переносными

 

криогенными

 

емкостями

) 

между

 

этими

 

зонами

. 

Однако

 

в

 

одних

 

и

 

тех

 

же

 

зонах

 

допускается

 

контроль

, 

подготовка

, 

наполнение

 

и

 

хранение

 

других

 

газов

, 

если

 

тре

-

бования

 

к

 

ним

 

соответствуют

 

требованиям

 

к

 

медицинским

 

газам

, 

а

 

производственные

 

операции

 

осуществляются

 

в

 

соответствии

 

с

 

требованиями

 GMP.

8. 

Помещения

, 

в

 

которых

 

выполняются

 

операции

 

по

 

производству

, 

проведению

 

испытаний

 

и

 

хранению

 

медицинских

 

газов

, 

должны

 

иметь

 

достаточную

 

площадь

 

для

 

исключения

 

риска

 

перепутывания

. 

Планировка

 

помещений

 

должна

 

обеспечивать

:

a) 

отдельные

 

маркированные

 

зоны

 

для

 

различных

 

газов

;

b) 

однозначное

 

обозначение

 

и

 

разделение

 

пустых

 

баллонов

 (

переносных

 

криогенных

 

ем

-

костей

) 

и

 

баллонов

 (

переносных

 

криогенных

 

емкостей

), 

находящихся

 

на

 

разных

 

стадиях

 

произ

-

189

водства

 (

например

, «

ожидает

 

контроля

», «

ожидает

 

наполнения

», «

карантин

», «

разрешен

», «

от

-

бракован

», «

готов

 

к

 

отправке

»).

Способ

, 

используемый

 

для

 

достижения

 

различных

 

уровней

 

разделения

, 

зависит

 

от

 

характе

-

ра

, 

объема

 

и

 

сложности

 

технологического

 

процесса

. 

Мерами

 

по

 

разделению

 

могут

 

быть

 

зоны

 

с

 

разметками

 

на

 

полу

, 

перегородки

, 

барьеры

, 

обозначения

 

и

 

др

.

9. 

Пустые

 

баллоны

/

переносные

 

криогенные

 

емкости

 

после

 

сортировки

 

или

 

технического

 

об

-

служивания

 

и

 

наполненные

 

баллоны

/

переносные

 

криогенные

 

емкости

 

следует

 

хранить

 

под

 

на

-

весами

, 

защищающими

 

их

 

от

 

неблагоприятных

 

погодных

 

условий

. 

Наполненные

 

баллоны

/

пере

-

носные

 

криогенные

 

емкости

 

следует

 

хранить

 

в

 

условиях

, 

гарантирующих

 

их

 

доставку

 

в

 

чистом

 

виде

, 

который

 

отвечает

 

условиям

, 

в

 

которых

 

они

 

будут

 

использоваться

.

10. 

Должны

 

обеспечиваться

 

особые

 

условия

 

хранения

, 

соответствующие

 

требованиям

 

реги

-

страционного

 

досье

, 

например

, 

для

 

газовых

 

смесей

, 

в

 

которых

 

происходит

 

разделение

 

фаз

 

в

 

слу

-

чае

 

замораживания

.

Оборудование

11. 

Оборудование

 

должно

 

быть

 

спроектировано

 

таким

 

образом

, 

чтобы

 

гарантировать

, 

что

 

над

-

лежащий

 

газ

 

наполняется

 

в

 

надлежащий

 

контейнер

. 

Как

 

правило

, 

не

 

должно

 

быть

 

соединений

 

между

 

трубопроводами

, 

по

 

которым

 

проходят

 

различные

 

газы

. 

В

 

случае

, 

когда

 

такие

 

соединения

 

необходимы

 (

например

, 

оборудование

, 

используемое

 

для

 

наполнения

 

смесями

 

газов

), 

путем

 

про

-

ведения

 

квалификации

 

необходимо

 

гарантировать

 

отсутствие

 

риска

 

перекрестной

 

контаминации

 

разными

 

газами

. 

В

 

дополнение

 

к

 

этому

 

распределительные

 

коллекторы

 

должны

 

быть

 

оборудова

-

ны

 

специфическими

 

соединительными

 

элементами

. 

Требования

 

к

 

использованию

 

распредели

-

тельных

 

коллекторов

 

и

 

их

 

соединений

 

с

 

клапанами

 

баллонов

 

могут

 

быть

 

установлены

 

в

 

соот

-

ветствующих

 

нормативных

 

документах

 

государств

-

членов

 

Таможенного

 

союза

. 

Использование

 

на

 

одном

 

производственном

 

участке

 

соединений

, 

соответствующих

 

различным

 

стандартам

, 

сле

-

дует

 

тщательно

 

контролировать

, 

также

, 

как

 

и

 

использование

 

адаптеров

, 

применение

 

которых

 

бы

-

вает

 

необходимым

 

в

 

некоторых

 

случаях

 

соединения

 

специфических

 

систем

 

наполнения

.

12. 

Резервуары

 

для

 

хранения

 

и

 

передвижные

 

цистерны

 

для

 

доставки

 

должны

 

быть

 

предна

-

значены

 

только

 

для

 

одного

 

вида

 

газа

 

определенного

 

качества

. 

Медицинские

 

газы

 

допускается

 

хранить

 

или

 

транспортировать

 

в

 

тех

 

же

 

резервуарах

, 

что

 

и

 

аналогичные

 

немедицинские

 

газы

, 

при

 

условии

, 

что

 

качество

 

последних

, 

по

 

меньшей

 

мере

, 

эквивалентно

 

качеству

 

медицинских

 

газов

 

и

 

соблюдаются

 

требования

 GMP. 

В

 

таких

 

случаях

 

должно

 

быть

 

осуществлена

 

и

 

докумен

-

тально

 

оформлена

 

процедура

 

управления

 

рисками

.

13. 

Общая

 

система

 

распределения

 

газа

 

с

 

коллекторами

 

медицинского

 

и

 

немедицинского

 

на

-

значения

 

приемлема

 

лишь

 

в

 

случае

 

наличия

 

валидированного

 

метода

 

недопущения

 

обратного

 

потока

 

газа

 

из

 

немедицинской

 

системы

 

в

 

медицинскую

.

14. 

Должны

 

быть

 

специально

 

предназначенные

 

коллекторы

 

наполнения

 

для

 

одного

 

медицин

-

ского

 

газа

 

или

 

для

 

определенной

 

смеси

 

медицинских

 

газов

. 

В

 

исключительных

 

случаях

 

допуска

-

ется

 

наполнение

 

газов

 

для

 

других

 

медицинских

 

целей

 

с

 

использованием

 

коллекторов

, 

предназна

-

ченных

 

для

 

медицинских

 

газов

, 

если

 

доказана

 

такая

 

возможность

 

и

 

весь

 

процесс

 

находится

 

под

 

контролем

. 

В

 

этих

 

случаях

 

качество

 

немедицинского

 

газа

 

должно

 

быть

, 

по

 

крайней

 

мере

, 

равным

 

требуемому

 

качеству

 

медицинского

 

газа

 

и

 

должны

 

соблюдаться

 

требования

 GMP. 

Наполнение

 

должно

 

производиться

 

по

 

принципу

 

организации

 

циклов

 

производства

.

15. 

Работы

 

по

 

ремонту

 

и

 

техническому

 

обслуживанию

 

оборудования

 (

включая

 

очистку

 

и

 

про

-

дувку

) 

не

 

должны

 

влиять

 

на

 

качество

 

медицинских

 

газов

. 

В

 

частности

, 

следует

 

разработать

 

и

 

до

-

кументально

 

оформить

 

мероприятия

, 

проводимые

 

после

 

ремонта

 

и

 

технического

 

обслуживания

, 

включающего

 

разгерметизацию

 

систем

. 

Особенно

 

важной

 

является

 

демонстрация

 

того

, 

что

 

обо

-

рудование

 

свободно

 

от

 

любой

 

контаминации

, 

которая

 

может

 

оказать

 

влияние

 

на

 

качество

 

гото

-

190

вого

 

продукта

 

до

 

выпуска

 

его

 

в

 

реализацию

. 

Документальные

 

протоколы

 

проведенных

 

работ

 

должны

 

сохраняться

.

16. 

Следует

 

разработать

 

и

 

документально

 

оформить

 

процедуры

, 

осуществляемые

 

при

 

возврате

 

цистерны

 

на

 

участок

 

работы

 

с

 

медицинскими

 

газами

  (

после

 

транспортировки

 

не

-

медицинского

 

газа

 

в

 

условиях

, 

указанных

 

в

 

пункте

 12 

данного

 

Приложения

, 

или

 

после

 

опе

-

раций

 

по

 

техническому

 

обслуживанию

). 

Такая

 

процедура

 

должна

 

включать

 

аналитические

 

испытания

.

Документация

17. 

Данные

, 

включенные

 

в

 

протоколы

 

для

 

каждой

 

серии

 

наполненных

 

баллонов

 (

переносных

 

криогенных

 

емкостей

), 

должны

 

обеспечивать

 

для

 

каждого

 

наполненного

 

баллона

 

прослеживае

-

мость

 

информации

 

обо

 

всех

 

основных

 

параметрах

 

соответствующих

 

стадий

 

наполнения

. 

Про

-

токолы

 

серии

 

должны

, 

как

 

правило

, 

содержать

 

следующую

 

информацию

:

a) 

наименование

 

продукции

;

b) 

номер

 

серии

;

c) 

дата

 

и

 

время

 

проведения

 

операции

 

по

 

наполнению

;

d) 

персонал

, 

выполнявший

 

существенные

 

этапы

 

процесса

 (

например

, 

очистку

 

линий

, 

по

-

лучение

 

исходного

 

сырья

 

и

 

материалов

, 

подготовку

 

линий

 

наполнения

, 

проведение

 

наполнения

 

и

 

пр

.);

e) 

ссылка

 

на

 

номер

(

а

) 

серии

(

ий

) 

газа

(

ов

), 

который

 

использовался

 

для

 

операций

 

по

 

наполне

-

нию

 

согласно

 

пункту

 22 

данного

 

Приложения

, 

включая

 

его

 

статус

 (

разрешение

 

к

 

наполнению

);

f) 

оборудование

, 

которое

 

использовалось

 (

например

, 

коллектор

 

наполнения

);

g) 

количество

 

баллонов

/

переносных

 

криогенных

 

емкостей

 

до

 

операции

 

наполнения

, 

вклю

-

чая

 

идентификационные

 

данные

 

каждой

 

емкости

 

и

 

ее

 

геометрический

 

объем

;

h) 

операции

, 

выполненные

 

до

 

наполнения

 (

см

. 

пункт

 30 

данного

 

Приложения

);

i) 

ключевые

 

параметры

, 

необходимые

 

для

 

подтверждения

 

правильности

 

проведения

 

опе

-

рации

 

по

 

наполнению

 

при

 

стандартных

 

условиях

;

j) 

результаты

 

соответствующих

 

проверок

, 

гарантирующих

, 

что

 

баллоны

/

переносные

 

кри

-

огенные

 

емкости

 

были

 

наполнены

;

k) 

образец

 

этикетки

 

серии

;

l) 

спецификация

 

лекарственного

 

средства

 

и

 

результаты

 

испытаний

 

по

 

контролю

 

каче

-

ства

  (

включая

 

ссылки

 

на

 

текущее

 

состояние

 

калибровки

 

оборудования

, 

использованного

 

ходе

 

испытаний

);

m) 

количество

 

забракованных

 

баллонов

/

переносных

 

криогенных

 

емкостей

 

с

 

приведением

 

их

 

индивидуальных

 

идентификационных

 

данных

 

и

 

причины

 

отбраковки

;

n) 

подробные

 

сведения

 

обо

 

всех

 

проблемах

 

и

 

отклонениях

, 

утвержденное

 

разрешение

 

на

 

любое

 

отклонение

 

от

 

инструкций

 

по

 

наполнению

;

o) 

разрешение

 

уполномоченного

 

лица

 

на

 

выпуск

 

серии

, 

дата

 

и

 

подпись

.

18. 

Должны

 

сохраняться

 

протоколы

 

на

 

каждую

 

серию

 

газа

, 

предназначенную

 

для

 

наполнения

 

резервуаров

 

в

 

медицинских

 

учреждениях

. 

Требования

 

к

 

содержанию

 

таких

 

протоколов

 

могут

 

различаться

 

в

 

зависимости

 

от

 

требований

 

нормативных

 

документов

 

государств

-

членов

 

Тамо

-

женного

 

союза

,

 

но

, 

как

 

правило

, 

протоколы

 

должны

 

включать

 

следующую

 

информацию

:

a) 

наименование

 

продукции

;

b) 

номер

 

серии

;

c) 

ссылка

 

на

 

идентификационный

 

номер

 

емкости

 (

цистерны

), 

в

 

которой

 

серия

 

разрешена

 

к

 

реализации

;

d) 

дата

 

и

 

время

 

операции

 

по

 

наполнению

;

e) 

персонал

, 

выполнивший

 

наполнение

 

емкости

 (

цистерны

);

191

f) 

информация

 

о

 

емкости

 (

цистерне

), 

из

 

которой

 

производилось

 

наполнение

, 

информация

 

о

 

газе

, 

использовавшемся

 

для

 

наполнения

;

g) 

сведения

 

обо

 

всех

 

существенных

 

деталях

 

наполнения

;

h) 

спецификация

 

на

 

готовый

 

лекарственный

 

препарат

 

и

 

результаты

 

контроля

 

качества

 

(

включая

 

ссылки

 

на

 

текущее

 

состояние

 

калибровки

 

оборудования

, 

использованного

 

в

 

ходе

 

испытаний

);

i) 

подробные

 

сведения

 

обо

 

всех

 

проблемах

 

и

 

отклонениях

, 

утвержденное

 

разрешение

 

на

 

любое

 

отклонение

 

от

 

инструкций

 

по

 

наполнению

;

j) 

разрешение

 

уполномоченного

 

лица

 

на

 

выпуск

 

серии

, 

дата

 

и

 

подпись

.

Производство

Перемещение

 

и

 

доставка

 

криогенных

 

и

 

сжиженных

 

газов

19. 

Перемещение

 

криогенных

 

или

 

сжиженных

 

газов

 

с

 

места

 

первичного

 

хранения

, 

включая

 

контроль

 

перед

 

перемещением

, 

следует

 

осуществлять

 

в

 

соответствии

 

с

 

валидированными

 

про

-

цедурами

, 

разработанными

 

с

 

целью

 

предотвращения

 

возможной

 

контаминации

. 

Трубопровод

, 

по

 

которому

 

перемещается

 

газ

, 

должен

 

быть

 

оборудован

 

обратным

 

клапаном

 

или

 

другим

 

со

-

ответствующим

 

устройством

. 

Гибкие

 

соединения

, 

нестационарные

 

соединительные

 

шланги

 

и

 

средства

 

для

 

соединения

 

перед

 

использованием

 

должны

 

быть

 

промыты

 

потоком

 

соответствую

-

щего

 

газа

.

20. 

Шланги

, 

используемые

 

для

 

наполнения

 

резервуаров

 

и

 

цистерн

, 

должны

 

быть

 

оборудова

-

ны

 

средствами

 

для

 

соединения

, 

специально

 

предназначенными

 

для

 

данной

 

продукции

. 

Исполь

-

зование

 

адаптеров

, 

позволяющих

 

подключать

 

резервуары

 

и

 

цистерны

, 

должно

 

контролироваться

 

надлежащим

 

образом

.

21. 

Подача

 

газа

 

в

 

резервуары

, 

содержащие

 

аналогичный

 

газ

 

такого

 

же

 

уровня

 

качества

, 

может

 

быть

 

осуществлена

 

при

 

наличии

 

положительных

 

результатов

 

испытаний

 

качества

 

подаваемого

 

газа

. 

Образец

 

может

 

быть

 

отобран

 

как

 

из

 

подаваемого

 

газа

, 

так

 

и

 

из

 

резервуара

 

после

 

завершения

 

подачи

 

газа

.

Примечание

: 

особые

 

меры

 

в

 

отношении

 

наполнения

 

резервуаров

, 

расположенных

 

у

 

потре

-

бителей

, 

изложены

 

в

 

пункте

 42 

данного

 

Руководства

.

Наполнение

 

и

 

маркировка

 

баллонов

 

и

 

переносных

 

криогенных

 

емкостей

22. 

Перед

 

наполнением

 

баллонов

 

и

 

переносных

 

криогенных

 

емкостей

 

серия

(

ии

) 

газа

(

ов

) 

должна

(

ы

) 

быть

 

идентифицирована

(

ы

) 

и

 

проконтролирована

(

ы

) 

в

 

соответствии

 

со

 

специфика

-

циями

 

и

 

разрешена

(

ы

) 

для

 

проведения

 

наполнения

.

23. 

В

 

случае

 

непрерывных

 

процессов

, 

определение

 

которых

 

дано

 

в

 

разделе

 «

Принцип

» 

дан

-

ного

 

Приложения

, 

для

 

обеспечения

 

соответствия

 

газа

 

спецификациям

 

следует

 

установить

 

соот

-

ветствующие

 

точки

 

контроля

 

производства

.

24. 

Баллоны

, 

переносные

 

криогенные

 

емкости

 

и

 

клапаны

 

должны

 

отвечать

 

установленным

 

техническим

 

спецификациям

 

и

 

требованиям

 

регистрационного

 

досье

. 

Они

 

должны

 

быть

 

пред

-

назначены

 

только

 

для

 

одного

 

медицинского

 

газа

 

или

 

определенной

 

смеси

 

медицинских

 

газов

. 

Баллоны

 

должны

 

быть

 

маркированы

 

с

 

использованием

 

цветовой

 

маркировки

 

по

 

соответствую

-

щим

 

стандартам

. 

Для

 

обеспечения

 

соответствующей

 

защиты

 

от

 

контаминации

 

баллоны

 

следует

 

оснащать

 

клапанами

 

удержания

 

минимального

 

давления

 

с

 

механизмами

 

предотвращения

 

потока

 

в

 

обратном

 

направлении

.

25. 

Баллоны

, 

переносные

 

криогенные

 

емкости

 

и

 

клапаны

 

следует

 

проверять

 

перед

 

первым

 

использованием

 

в

 

производстве

 

и

 

следует

 

обслуживать

 

надлежащим

 

образом

. 

При

 

использова

-

192

нии

 

изделий

 

медицинского

 

назначения

, 

имеющих

 

маркировку

 

СЕ

, 

техническое

 

обслуживание

 

должно

 

осуществляться

 

согласно

 

инструкциям

 

производителя

.

26. 

Операции

 

по

 

проверке

 

и

 

техническому

 

обслуживанию

 

не

 

должны

 

оказывать

 

отрицатель

-

ного

 

воздействия

 

на

 

качество

 

и

 

безопасность

 

лекарственного

 

препарата

. 

Вода

, 

используемая

 

для

 

испытаний

 

баллонов

 

гидростатическим

 

давлением

, 

должна

 

быть

 

как

 

минимум

 

питьевого

 

качества

.

27. 

Для

 

гарантии

 

отсутствия

 

контаминации

 

внутреннее

 

состояние

 

баллонов

 

до

 

установки

 

клапана

 

должно

 

подвергаться

 

визуальному

 

осмотру

 

на

 

предмет

 

отсутствия

 

остатков

 

воды

 

или

 

других

 

контаминантов

. 

Эту

 

операцию

 

следует

 

выполнять

 

как

 

часть

 

проверок

 

и

 

технического

 

об

-

служивания

. 

Она

 

должна

 

осуществляться

 

в

 

случаях

:

•  

новых

 

баллонов

, 

впервые

 

использующихся

 

для

 

медицинских

 

газов

;

•  

после

 

проведения

 

испытаний

 

гидростатическим

 

давлением

 

или

 

эквивалентным

 

испытани

-

ем

 

с

 

демонтажем

 

клапана

;

•  

каждый

 

раз

 

при

 

замене

 

клапана

.

После

 

установки

 

клапан

 

должен

 

находиться

 

в

 

закрытом

 

состоянии

 

для

 

предотвращения

 

лю

-

бой

 

контаминации

. 

В

 

случае

 

возникновения

 

любых

 

сомнений

 

относительно

 

внутреннего

 

состоя

-

ния

 

баллона

 

клапан

 

должен

 

быть

 

демонтирован

, 

а

 

баллон

 

подвергнут

 

внутреннему

 

осмотру

 

для

 

обеспечения

 

уверенности

 

в

 

отсутствии

 

контаминации

.

28. 

Производитель

 

лекарственных

 

препаратов

 

несет

 

ответственность

 

за

 

техническое

 

обслу

-

живание

 

и

 

ремонт

 

баллонов

, 

переносных

 

криогенных

 

емкостей

 

и

 

клапанов

. 

При

 

выполнении

 

этих

 

работ

 

по

 

контракту

 

работы

 

должны

 

выполняться

 

только

 

утвержденными

 

исполнителями

. 

Должны

 

иметься

 

контракты

, 

содержащие

 

технические

 

условия

 

выполнения

 

таких

 

работ

. 

Следу

-

ет

 

проводить

 

аудит

 

контрактных

 

исполнителей

 

для

 

обеспечения

 

уверенности

 

в

 

соблюдении

 

ими

 

соответствующих

 

стандартов

.

29. 

Должна

 

быть

 

в

 

наличии

 

система

, 

позволяющая

 

обеспечить

 

прослеживаемость

 

баллонов

, 

переносных

 

криогенных

 

емкостей

 

и

 

клапанов

.

30. 

Проверки

 

перед

 

операцией

 

наполнения

 

должны

 

включать

:

a) 

в

 

случае

 

баллонов

, 

проверку

 

по

 

установленной

 

процедуре

 

наличия

 

остаточного

 

избы

-

точного

 

давления

 

для

 

каждого

 

баллона

:

•  

если

 

баллон

 

оборудован

 

клапаном

 

удержания

 

минимального

 

давления

, 

то

 

при

 

отсут

-

ствии

 

сигнала

, 

свидетельствующего

 

о

 

наличии

 

остаточного

 

избыточного

 

давления

, 

должна

 

быть

 

проведена

 

проверка

 

клапана

; 

если

 

клапан

 

функционирует

 

неправильно

, 

баллон

 

должен

 

быть

 

отправлен

 

на

 

техническое

 

обслуживание

;

•  

если

 

баллон

 

не

 

оборудован

 

клапаном

 

удержания

 

минимального

 

давления

 

и

 

в

 

баллоне

 

не

 

обнаружено

 

остаточного

 

избыточного

 

давления

, 

такой

 

баллон

 

должен

 

быть

 

отправлен

 

для

 

проведения

 

дополнительных

 

испытаний

 

с

 

целью

 

проверки

 

отсутствия

 

контамина

-

ции

 

водой

 

или

 

другими

 

веществами

; 

дополнительные

 

меры

 

могут

 

включать

 

визуальный

 

осмотр

 

внутреннего

 

состояния

 

баллона

, 

который

 

проводится

 

после

 

очистки

 

с

 

использо

-

ванием

 

валидированного

 

метода

;

b) 

проверку

 

для

 

гарантии

 

того

, 

что

 

идентификационные

 

этикетки

 

предыдущей

 

серии

 

отсутствуют

;

c) 

проверку

 

того

, 

что

 

все

 

поврежденные

 

идентификационные

 

этикетки

 

продукта

 

удалены

 

и

 

заменены

;

d) 

внешний

 

визуальный

 

осмотр

 

каждого

 

баллона

, 

переносной

 

криогенной

 

емкости

 

и

 

кла

-

пана

 

с

 

целью

 

выявления

 

раковин

, 

сварочных

 

прожигов

, 

других

 

повреждений

 

и

 

контаминации

 

маслами

, 

при

 

необходимости

 

проведение

 

очистки

;

e) 

проверку

 

соединения

 

патрубка

 

каждого

 

баллона

 

или

 

переносной

 

криогенной

 

емкости

 

на

 

соответствие

 

типу

 

соединения

 

для

 

наполняемого

 

газа

;

193

f) 

проверку

 

даты

 

следующего

 

испытания

 

клапана

 (

для

 

клапанов

, 

подлежащих

 

периодиче

-

ской

 

проверке

);

g) 

проверку

 

баллонов

 

или

 

переносных

 

криогенных

 

емкостей

 

для

 

обеспечения

 

гарантии

 

проведения

 

всех

 

необходимых

 

испытаний

  (

например

, 

проверку

 

гидростатическим

 

давлением

 

или

 

эквивалентным

 

испытанием

), 

требуемых

 

нормативными

 

документами

 

государств

-

членов

 

Таможенного

 

союза

, 

и

 

проверку

 

действительности

 

результатов

 

этих

 

испытаний

;

h) 

проверку

 

цветовой

 

маркировки

 

каждого

 

баллона

 

в

 

соответствии

 

с

 

регистрационным

 

до

-

сье

 (

цветовая

 

кодировка

 

согласно

 

соответствующим

 

нормативным

 

документам

 

государств

-

членов

 

Таможенного

 

союза

).

31. 

Размер

 

серии

 

должен

 

быть

 

определен

 

в

 

зависимости

 

от

 

операции

 

наполнения

.

32. 

Баллоны

, 

возвращаемые

 

на

 

повторную

 

заправку

, 

должны

 

быть

 

тщательно

 

подготовлены

 

с

 

целью

 

минимизации

 

риска

 

контаминации

 

согласно

 

требованиям

 

регистрационного

 

досье

. 

Ме

-

тодики

, 

включающие

 

процедуры

 

откачивания

 

и

/

или

 

продувки

, 

должны

 

быть

 

валидированы

.

Примечание

: 

Для

 

сжатых

 

газов

 

теоретическое

 

содержание

 

примеси

 

при

 

давлении

 

наполне

-

ния

 200 

бар

 

должно

 

составлять

 

не

 

более

 500 

объемных

 

частей

 

на

 

миллион

 

при

 15 °C. 

Для

 

других

 

давлений

 

определяются

 

эквивалентные

 

значения

.

33. 

С

 

целью

 

минимизации

 

риска

 

контаминации

 

переносные

 

криогенные

 

емкости

, 

возвращае

-

мые

 

на

 

повторную

 

заправку

, 

должны

 

тщательно

 

подготавливаться

 

согласно

 

процедурам

, 

описан

-

ным

 

в

 

регистрационном

 

досье

. 

В

 

частности

, 

переносные

 

емкости

, 

в

 

которых

 

отсутствует

 

оста

-

точное

 

давление

, 

должны

 

быть

 

подготовлены

 

с

 

использованием

 

валидированного

 

метода

.

34. 

Для

 

обеспечения

 

гарантии

 

правильного

 

наполнения

 

каждого

 

баллона

/

переносной

 

крио

-

генной

 

емкости

 

следует

 

проводить

 

соответствующие

 

проверки

.

35. 

Каждый

 

наполненный

 

баллон

 

до

 

установки

 

устройства

 

контроля

 

первого

 

вскрытия

 (

пункт

 

36 

данного

 

Приложения

) 

должен

 

быть

 

проконтролирован

 

с

 

использованием

 

соответствующего

 

метода

 

на

 

отсутствие

 

утечки

. 

Используемый

 

метод

 

контроля

 

не

 

должен

 

приводить

 

к

 

контами

-

нации

 

поверхности

 

патрубка

 

клапана

 

баллона

, 

и

, 

по

 

возможности

, 

такой

 

контроль

 

должен

 

осу

-

ществляться

 

после

 

отбора

 

всех

 

образцов

 

для

 

контроля

 

качества

.

36. 

После

 

наполнения

 

патрубки

 

клапанов

 

баллонов

 

должны

 

быть

 

закрыты

 

колпачками

 

для

 

защиты

 

от

 

контаминации

. 

На

 

баллоны

 

и

 

переносные

 

криогенные

 

емкости

 

должны

 

быть

 

установ

-

лены

 

устройства

 

контроля

 

первого

 

вскрытия

.

37. 

Каждый

 

баллон

 

или

 

переносная

 

криогенная

 

емкость

 

должны

 

быть

 

промаркированы

 

с

 

по

-

мощью

 

этикеток

. 

Номер

 

серии

 

и

 

срок

 

годности

 

могут

 

быть

 

указаны

 

на

 

отдельной

 

этикетке

.

38. 

При

 

производстве

 

медицинских

 

газов

 

путем

 

смешивания

 

двух

 

или

 

более

 

различных

 

газов

 

(

в

 

линии

 

для

 

наполнения

 

либо

 

непосредственно

 

в

 

баллонах

) 

должен

 

использоваться

 

валидиро

-

ванный

 

метод

 

смешивания

, 

который

 

гарантирует

, 

что

 

газы

 

должным

 

образом

 

смешаны

 

в

 

каждом

 

баллоне

 

и

 

гомогенность

 

смеси

 

обеспечена

.

Контроль

 

качества

39. 

Каждая

 

серия

 

медицинского

 

газа

 (

баллоны

, 

переносные

 

криогенные

 

емкости

, 

резервуары

 

в

 

медицинских

 

учреждениях

) 

должна

 

быть

 

проконтролирована

 

в

 

соответствии

 

с

 

регистрацион

-

ным

 

досье

 

и

 

получить

 

разрешение

 

уполномоченного

 

лица

 

на

 

реализацию

.

40. 

План

 

отбора

 

проб

 

и

 

объем

 

проводимых

 

испытаний

 

должны

 

отвечать

 

следующим

 

требова

-

ниям

 

в

 

отношении

 

баллонов

 (

если

 

в

 

регистрационном

 

досье

 

не

 

установлено

 

иное

):

a) 

если

 

только

 

один

 

медицинский

 

газ

 

наполняется

 

в

 

баллоны

 

с

 

использованием

 

коллек

-

тора

, 

к

 

которому

 

одновременно

 

подсоединяются

 

несколько

 

баллонов

, 

газ

 

должен

 

быть

 

прокон

-

тролирован

, 

как

 

минимум

, 

из

 

одного

 

баллона

 

для

 

установления

 

подлинности

 

и

 

количественного

 

194

определения

; 

образцы

 

должны

 

отбираться

 

от

 

каждого

 

цикла

 

наполнения

 

при

 

замене

 

баллонов

, 

подключенных

 

к

 

коллектору

;

b) 

если

 

только

 

один

 

медицинский

 

газ

 

наполняется

 

в

 

баллоны

 

в

 

рамках

 

одного

 

производствен

-

ного

 

цикла

 

в

 

один

 

промежуток

 

времени

, 

то

, 

по

 

крайней

 

мере

, 

один

 

баллон

 

при

 

каждом

 

непрерывном

 

цикле

 

наполнения

 

должен

 

быть

 

проверен

 

на

 

подлинность

 

и

 

количественное

 

содержание

. 

Примером

 

непрерывного

 

цикла

 

наполнения

 

является

 

производство

 

в

 

течение

 

одной

 

смены

 

одним

 

и

 

тем

 

же

 

пер

-

соналом

 

с

 

использованием

 

одного

 

оборудования

 

и

 

одной

 

серии

 

газа

, 

который

 

расфасовывался

;

c) 

если

 

медицинский

 

газ

 

готовится

 

путем

 

смешивания

 

в

 

баллоне

 

двух

 

или

 

более

 

различ

-

ных

 

газов

 

из

 

одного

 

и

 

того

 

же

 

распределительного

 

коллектора

, 

то

 

газ

 

из

 

каждого

 

баллона

 

должен

 

быть

 

проконтролирован

 

на

 

подлинность

 

и

 

количественное

 

содержание

 

всех

 

компонентов

 

газо

-

вой

 

смеси

. 

В

 

отношении

 

вспомогательных

 

веществ

 (

при

 

их

 

наличии

) 

испытание

 

на

 

подлинность

 

может

 

выполняться

 

для

 

одного

 

баллона

 

из

 

цикла

 

наполнения

  (

или

 

для

 

каждого

 

непрерывного

 

цикла

 

наполнения

). 

Меньшее

 

количество

 

баллонов

 

может

 

подвергаться

 

испытаниям

 

в

 

случае

 

использования

 

валидированных

 

автоматизированных

 

систем

 

наполнения

;

d) 

в

 

отношении

 

газов

, 

смешивание

 

которых

 

происходит

 

до

 

наполнения

, 

следует

 

соблюдать

 

те

 

же

 

принципы

, 

что

 

и

 

в

 

отношении

 

наполнения

 

одним

 

газом

, 

когда

 

на

 

линии

 

осуществляется

 

непрерывный

 

контроль

 

смеси

 

газов

, 

используемых

 

для

 

наполнения

.

В

 

отношении

 

газов

, 

смешивание

 

которых

 

происходит

 

до

 

стадии

 

наполнения

, 

следует

 

придер

-

живаться

 

тех

 

же

 

принципов

, 

как

 

и

 

для

 

газов

, 

смешивание

 

которых

 

проводится

 

в

 

баллонах

, 

при

 

отсутствии

 

на

 

линии

 

непрерывного

 

контроля

 

смеси

 

газов

, 

используемых

 

для

 

наполнения

.

Должны

 

выполняться

 

испытания

 

на

 

содержание

 

воды

, 

если

 

не

 

установлено

 

иное

.

Возможно

 

использование

 

других

 

методик

 

отбора

 

образцов

 

и

 

испытаний

 

при

 

наличии

, 

как

 

минимум

, 

такого

 

же

 

уровня

 

обеспечения

 

качества

.

41. 

Завершающие

 

испытания

 

переносных

 

криогенных

 

емкостей

 

должны

 

включать

 

испыта

-

ния

 

на

 

подлинность

 

и

 

количественное

 

определение

 

в

 

каждой

 

емкости

, 

если

 

иное

 

не

 

предусмо

-

трено

 

в

 

регистрационном

 

досье

. 

Выборочный

 

посерийный

 

контроль

 

может

 

использоваться

 

толь

-

ко

 

в

 

случае

, 

если

 

было

 

продемонстрировано

, 

что

 

перед

 

повторным

 

наполнением

 

критические

 

характеристики

 

остаточного

 

газа

 

в

 

каждой

 

емкости

 

остались

 

без

 

изменений

.

42. 

Не

 

требуется

 

проведение

 

отбора

 

образцов

 

после

 

повторного

 

наполнения

 

криогенных

 

ем

-

костей

 

потребителей

 

в

 

месте

 

использования

 (

резервуары

 

в

 

медицинских

 

учреждениях

 

или

 

пере

-

носные

 

криогенные

 

емкости

) 

из

 

специально

 

предназначенных

 

цистерн

 

при

 

наличии

 

документа

, 

подтверждающего

 

качество

 

содержимого

 

цистерны

, 

сопровождающего

 

поставку

. 

Однако

 

при

 

этом

 

после

 

последовательных

 

повторных

 

наполнений

 

следует

 

продемонстрировать

, 

что

 

каче

-

ство

 

газа

 

в

 

емкостях

 

поддерживается

 

на

 

установленном

 

уровне

.

43. 

Не

 

требуется

 

сохранять

 

контрольные

 

и

 

архивные

 

образцы

 

серий

 

продукции

, 

если

 

это

 

не

 

предусмотрено

 

документацией

.

44. 

Не

 

требуется

 

проведение

 

продолжающегося

 

изучения

 

стабильности

, 

если

 

первичное

 

изу

-

чение

 

стабильности

 

было

 

заменено

 

библиографическими

 

данными

.

Транспортировка

 

газов

45. 

Наполненные

 

газовые

 

баллоны

 

и

 

переносные

 

криогенные

 

емкости

 

должны

 

быть

 

защище

-

ны

 

во

 

время

 

транспортировки

, 

в

 

частности

, 

доставляться

 

заказчикам

 

в

 

чистом

 

состоянии

, 

соот

-

ветствующем

 

условиям

 

их

 

дальнейшего

 

использования

.

Термины

 

и

 

определения

Амбулаторный

 

криогенный

 

сосуд

 (home cryogenic vessel): 

Переносной

 

термически

 

изоли

-

рованный

 

контейнер

, 

сконструированный

 

для

 

хранения

 

сжиженного

 

кислорода

 

и

 

использования

 

газообразного

 

кислорода

 

на

 

дому

 

у

 

пациента

.