работа по токсикологической химии

Аминазин

по токсикологической химии

План:

1. Общая характеристика ксенобиотика: 3

2. Токсикодинамические характеристики ксенобиотика: 9

3. Токсикокинетические характеристики: 16

4. Вопросы аналитической токсикологии. 25

Список литературы.. 30

1. Общая характеристика ксенобиотика:

o Название:

Тривиальное название – аминазин, синонимы - хлорпомазин гидрохлорид; ацетазин; мепазин; пролазим, промазин гидрохлорид; левомепромазин, тизерцин; нозинан; трифтазин, трифлуоперазин гидрохлорид; этаперезин и френолон хлорпромазин, плегомазин, хлоразин, ларгактил и др.

Систематическое название – 2-хлор-10-(гамма-диметиламинопропил)-фентиазина гидрохлорид.

На рис. 1 представлена химическая формула препарата аминазин:

Рис. 1 - Химическая формула препарата аминазин

o химическая природа:

Производный препарат фенотиазинового ряда.

В России и за рубежом, начиная с 1945 г., после обнаружения фармакологической активности N-замещенных производных фенотиазина, было синтезировано большое число препаратов, обладающих нейролептическим, противогистаминным, холинолитическим, седативным, антиаритмическим и коронарорасширяющим действием.

В основе химической структуры данной группы препаратов лежит гетероциклическая система, состоящая из шестичленного гетероцикла тиазина, конденсированного с двумя ядрами бензола

Аминазин – соединение с полициклической основой, содержащей два гетероатома – серы и азота, а так же присоединённый к ароматическому кольцу хлор и третичную аминогруппу, присоединённую по гетероатому азота.

o физико-химические свойства:

Аминазин представляет собой белый или белый с кремоватым оттенком мелкокристаллический порошок. Аминазин гигроскопичен, темнеет под влиянием света, хорошо растворяется в воде, этиловом спирте и хлороформе. Он практически не растворяется в диэтиловом эфире и бензоле. Т пл. – 194 – 198 град. С. Растворы аминазина имеют кислую реакцию (из-за содержания в своём составе кислой молекулы хлороводорода).

Аминазин экстрагируется органическими растворителями из щелочных растворов.

o Применение:

Аминазин — широко применяемый в медицинской практике нейролептик. Он принадлежит к числу основных нейролептиков, оказывает своеобразное успокаивающее действие на нервную систему. Он оказывает сильное седативное действие. При больших дозах аминазин вызывает сон. Помимо основного седативного эффекта он усиливает действие снотворных, наркотических и местноанестезирующих и противосудорожных средств. Аминазин имеет противорвотное действие и успокаивает икоту, снижает артериальное давление. Он уменьшает проницаемость сосудов, снимает страх, тревогу, напряжение у больных психозами и неврозами. Аминазин применяется для лечения бессонницы, зудящих дерматозов. Он применяется в психиатрии при психомоторном возбуждении, в хирургии для усиления действия наркотических средств, анальгетиков и местных анестетиков, для гипотермии при операциях на сердце, для предупреждения и лечения шока, в акушерстве – в качестве противорвотного средства и в ряде других случаев.

o класс токсичности:

Аминазин относится к веществам II класса токсичности (опасные вещества), подкласс А.

o токсикометрические параметры:

Аминазин хорошо растворим в воде и быстро всасывается из кишечника. При приеме терапевтических доз он почти полностью мета-болизируется в печени. Метаболиты аминазина выводятся с мочой. При приеме чрезмерных доз избыток частично выводится с калом, частично с мочой. Метаболизм и выделение происходят относительно медленно. В крови аминазин обнаруживается в течение 6—24 часов, в зависимости от введенной дозы, состояния печени и почек. При приеме очень больших доз выделение аминазина может растягиваться до 6 дней

o клинические признаки при отравлении:

Симптомы отравления аминазином у детей, как и у взрослых, могут быть разделены на неврологические и общесоматические. Выраженность тех и других варьирует в зависимости от тяжести отравления, которое протекает в основном по двум типам. При первом, более частом, в основе картины интоксикации лежит угнетение центральной нервной системы, при втором — сосудистый коллапс. Возможно также присоединение сосудистой недостаточности к развившемуся угнетению жизненно важных центров мозга. Во всех случаях характерно постепенное и медленное появление симптомов интоксикации. Очень часто они проявляются в полной мере лишь через 6 и даже 12 часов после приема таблеток, но при приеме очень больших доз возможно и более быстрое течение отравления. Поскольку аминазин обладает местнораздражающим действием, в начале отравления возможна тошнота, чувство тяжести в подложечной области, рвота. В дальнейшем рвотный рефлекс подавляется и вызвать рвоту не удается.

o стадии отравления:

При легкой степени отравления основным симптомом являются апатия и вялость ребенка. В дальнейшем развивается сонливость, расслабление тонуса мышц и, наконец, длительный сон. В отличие от отравлений наркотиками при отравлении аминазином ребенок может быть разбужен и с ним удается вступить в контакт, однако вскоре он снова засыпает. Никаких расстройств со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой системы при легкой степени отравления обычно не отмечается. В некоторых случаях регистрируется расширение зрачков с сохранением реакции на свет.
При отравлении средней тяжести наступает резкая адинамия и сонливость, с расслаблением мускулатуры, нарушением походки, головокружением. Угнетение нервной системы может чередоваться с приступами беспокойства, суетливости. Дети начинают гримасничать, кричать. В дальнейшем развивается вынужденный сон, из которого отравленные могут быть выведены лишь с трудом и на короткое время. В более поздние сроки сознание полностью утрачивается. Кожа отравленных детей бледная и сухая, слизистые сухие. Зрачки могут быть и нормальными, и суженными, и расширенными. Рефлексы ослабляются и даже утрачиваются, включая реакцию зрачков на свет. Артериальное давление при отравлении средней тяжести умеренно снижено. В значительном проценте случаев уже в начале отравления возникает учащение ритма сердцебиений до ПО—120 ударов в минуту. Возможно некоторое снижение температуры тела, хотя описаны также случаи отравления средней тяжести, протекающие с гипертермией. Дыхание при этой степени отравления несколько ослаблено, но ритмично, юзможно возникновение одышки; при длительном течении отрав-тения возникает цианоз. Сравнительно часто наблюдается парез кишечника, отек подкожной клетчатки в области грудной клетки, суставов и дистальных отделов конечностей. Более редким, но опасным является отек гортани.
Содержание сахара и калия в крови обычно умеренно повышается. Щелочной резерв и хлориды понижаются. Остальные изменения в составе крови не типичны. Мочеотделение, как правило, задержано. В моче могут появляться белок и лейкоциты.

Для отравления тяжелой степени характерно возникновение комы. Дыхание становится поверхностным, стонущим или хрипящим, а в дальнейшем приобретает характер периодического, типа Чейн—Стокса. Температур а тел а снижается. Кожа покрывается липким холодным потом. Сердечная деятельность ослабляется, а артериальное давление падает, в некоторых случаях до очень низких цифр. Пульс обычно учащен, слабого наполнения и напряжения. Пострадавший становится крайне бледным с синевой. У части детей возникают клонические судороги, которые обычно выражены не сильно, но могут быть длительными и повторными. Описаны также эпилептиформные судороги с опистотонусом. По времени судороги могут предшествовать угнетению дыхательного центра или возникать на фоне уже развившейся комы или коллапса.

Причина возникновения судорог не ясна. Очевидно, имеет значение и прямое токсическое действие аминазина, и гипоксия мозга, обусловленная гипотензией и подавлением окислительных ферментов. Есть предположение, что судорожная настроенность создается благодаря преобладанию тонуса парасимпатического отдела центральной нервной системы (Б. М. Луговской, М. Т. Кузнецов, 1966). В терминальной стадии к описанным симптомам присоединяется отек легких и в некоторых случаях — отек мозга.

o методы детоксикации:

1. Промывание желудка изотоническим раствором хлорида натрия. Целесообразно проводить не позднее чем через 4 часа после приема аминазина.

2. Введение в желудок сульфата натрия (не магния!) и активированного угля.

3. Ранняя и длительная кислородотерапия.

4. Внутривенное введение 5% раствора глюкозы (с аскорбиновой кислотой) и изотонического раствора хлорида натрия.

5. Внутривенное введение мочевины и маннитола.

6. Подкожное введение витаминов — хлорида тиамина, рибофлавина, гидрохлорида пиридоксина.

7. При угнетении центральной нервной системы без нарушения функции дыхательного центра — введение умеренных доз фенамина, первитина, кофеина-бензоата натрия. При угнетении дыхательного центра применение аналептиков противопоказано.

8. При наличии судорог без угнетения дыхательного центра — введение умеренных доз хлоралгидрата в клизме, гексенала внутривенно.

9. При выраженном угнетении дыхания — искусственное дыхание с повышенным содержанием кислорода во вдыхаемом воздухе.

10. При гипотонии — внутривенное введение гидротартрата нор-адреналина или подкожное введение мезатона. Введение гидрохлорида адреналина и гидрохлорида эфедрина противопоказано. При отсутствии эффекта от гидротартрата норадреналина — питуитрин Р или гипертензин. При длительной гипотонии — глюкокортикоиды.

11. При сердечной слабости — сердечные гликозиды быстрого действия (строфантин). При отсутствии судорог — кофеин-бензоат натрия, камфора.

12. В тяжелых случаях — заменное переливание крови.

o обоснование применения антидотной терапии:

Какие-либо специальные антидоты при отравлении аминазином отсутствуют, а потому борьба с невсосавшимся ядом складывается исключительно из общих мероприятий

В психиатрической практике аминазин применяют при различных состояниях психомоторного возбуждения у больных шизофренией (галлюцинаторнобредовый, гебефренический, кататонический синдромы), при хронических параноидных и галлюцинаторно-параноидных состояниях, маниакальном возбуждении у больных маниакально-депрессивным психозом, при психотических расстройствах у больных эпилепсией, при ажитированной депрессии у больных пресенильным, маниакально-депрессивным психозом, а также при других психических заболеваниях и неврозах, сопровождающихся возбуждением, страхом, бессонницей, напряжением, при острых алкогольных психозах.

2. Токсикодинамические характеристики ксенобиотика:

o молекулярные механизмы формирования токсического эффекта:

o количественная корреляция структура – активность:

В основе токсического действия аминазина и его аналогов лежит присущее им своеобразное нейроплегическое действие, которое является результатом сильного адренолитического, выраженного антисеротонино-вого, более слабого антигистаминного и слабого холинолитического свойств препаратов, а также их способности подавлять энергетический обмен в тканях (Б. И. Любимов, А. В. Маевский, 1962; Bohacek a. al., 1963). Известно, что аминазин угнетает ряд окислительных ферментов, в том числе цитохромоксидазу, АТФ-азу, карбоангидразу, дегидразы и пр. В больших дозах аминазин, помимо основного транквилизаторного, седативного и снотворного эффекта, вызывает также гипотензивный эффект, являющийся результатом как центрального, так и периферического действия, гипотермиче-ский эффект, центральную миорелаксацию, угнетение дыхательного центра и некоторые другие эффекты. Отмечено взаимное потенцирование эффектов аминазина резерпином, наркотиками, центральными холинолитиками, аналгетиками и противосудорожными средствами как по влиянию на нервную систему, так и на артериальное давление; это должно учитываться при терапии отравлений (I. Forrest, Е. Forrest, 1963).

Селективное связывание токсиканта с рецепторами одного типа характерно лишь для очень небольшого числа высоко токсичных соединений. Часто вещество имеет примерно одинаковое сродство к нескольким рецепторам, взаимодействие с которыми и приводит к формированию вполне определенного биологического эффекта (профиля токсических реакций). В этой связи, особенности проявлений интоксикации одним и тем же веществом, но различных степеней тяжести, обусловлено не только увеличением количества рецепторов одного типа, связавшихся с токсикантом, но и расширением спектра вступивших во взаимодействие рецепторов. По этой причине, часто, зная проявления интоксикации, мы не можем точно определить, каков механизм их формирования.

Сказанное выше относится к нейролептикам, трициклические антидепрессанты - ТАД - вмешиваются в передачу нервных импульсов в дофаминергических синапсах мозга, однако в высоких дозах действие распространяется и на другие синаптические структуры, например, упомянутые вещества обладают выраженной холинолитической активностью. В ряде случаев токсический эффект в большей степени связан с взаимодействием ксенобиотика с менее чувствительными, но более значимыми для поддержания гомеостаза рецепторами. Так, интоксикация упомянутыми нейролептиками и ТАД в основном проявляется эффектами, обусловленными блокадой холинэргических структур (психодислептические эффекты, вегетативные нарушения, устраняемые в значительной степени ингибиторами холинэстеразы).

Важным свойством аминазина является его блокирующее влияние на центральные адренергические и дофаминергические рецепторы. Он уменьшает или даже полностью устраняет повышение АД и другие эффекты, вызываемые адреналином и адреномиметическими веществами. Гипергликемический эффект адреналина аминазином не снимается. Сильно выражено центральное адренолитическое действие.

Блокирующее влияние на холинорецепторы выражено относительно слабо. Препарат оказывает сильное каталептогенное действие. Артериальное давление (систолическое и диастолическое) под влиянием аминазина понижается, часто развивается тахикардия. Основными особенностями аминазина являются его антипсихотическое действие и способность влиять на эмоциональную сферу человека. При помощи аминазина удается купировать различные виды психомоторного возбуждения, ослаблять или полностью купировать бред и галлюцинации, уменьшать или снимать страх, тревогу, напряжение у больных психозами и неврозами.

Рецепторы, связанные с G-протеинами. Особый вариант передачи регуляторных сигналов представлен механизмом взаимодействия эндогенных лигандов с рецепторами, ассоциированными с G-протеинами (регуляторными протеинами). В этом случае сигналы, вызванные действием лиганда, приводят к конформационным изменениям рецепторного белка, затем переносятся на белки сопряжения, которые в свою очередь, уже или стимулирует или угнетает эффекторную систему в целом. Белки сопряжения в ходе передачи сигнала связывают молекулу гуанозинтрифосфата (ГТФ) и расщепляют её не гуанозиндифосфат и фосфат (отсюда название - G-протеины). Стимулирующие G-протеины (GS), активируют в ходе передачи сигнала аденилатциклазу клеток-эффекторов, а ингибиторные (GI) - угнетают этот энзим. Поскольку G-протеины расщепляют ГТФ, они называются также ГТФ-азами.

В настоящее время известно огромное количество веществ синтетических и естественного происхождения, избирательно взаимодействующих с рецепторами данного типа. Аминазин находится среди них, многочисленных лекарственных средств (действующих на холинэргические, катехоламинергические, серотонинергические синапсы), интоксикация которыми развивается как при перевозбуждении, так и блокаде рецепторов.

Усиление синтеза энзимов может быть вызвано поступлением в организм токсикантов-индукторов.

Особое значение для токсикологии имеет явление индукции энзимов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков.

К числу индукторов относятся циклические углеводороды, полигалогенированные полициклические углеводороды и многие другие

Некоторые вещества способны разобщать процессы биологического окисления и фосфорилирования. Такими свойствами обладают, как правило, липофильные соединения, содержащие фенольную группировку в молекуле и являющиеся слабыми органическими кислотами.

Высоко чувствителен к нарушению процессов клеточного дыхания головной мозг. Если периферические ткани способны переживать (хотя и с нарушениями функций) частичную нехватку кислорода в течение нескольких часов, то необратимые изменения в ЦНС наступают спустя 4 - 5 минут после полного прекращения снабжения нейронов кислородом. Поэтому токсиканты, нарушающие кислородтранспортные функции крови также весьма токсичны (аминосоединения и пр.).

В результате неспецифического действия многочисленных токсикантов (бензола, толуола, динитробензола, хлороформа, мылов, сапонинов, смачивающих веществ, тяжелых металлов и других денатурирующих агентов) может нарушаться структурная целостность мембран, что приводит к деформации, лизису клетки и её гибели. При действии таких веществ на мембраны эритроцитов развивается гемолиз.

Нарушение обмена фолиевой кислоты, пиримидина, пурина.

o влияние на токсичность физико-химических свойств токсиканта:

Производные фенотиазина хорошо растворяются в жирах и поражают в основном ЦНС и печень. Они блокируют окислительные процессы в нервных клетках, вытесняют из них калий. Действие нейролептиков распространяется на ретикулярную формацию, экстрапирамидную систему и, отчасти, на кору большого мозга. Они оказывают холино- и адреноблокирующее действие. Потенцируют действие других психофармакологических веществ.

o зависимости доза – ответ (рис.2):

Рис. 2. – Кривая "доза-эффект"

Кривая "доза-эффект" для оценки обездвиживающего действия нейролептика аминазина при внутрибрюшинном введении крысам. Каждая точка на графике получена путем регистрации эффектов, полученных у 10 - 20 животных.

o комбинированная токсичность:

Аминазин усиливает действие снотворных, наркотиков, анальгетиков, местноанестезирующих средств. Действие противосудорожных средств под влиянием аминазина усиливаются, но в отдельных случаях аминазин может вызвать судорожные явления.

При одновременном применении Аминазина с другими препаратами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС (средства для наркоза, наркотические анальгетики, алкоголь и содержащие его препараты, барбитураты, транквилизаторы и др.) возможно усиление депрессии ЦНС, а также угнетение дыхания; с трициклическими антидепрессантами, мапротилином или ингибиторами МАО - увеличение риска развития нейролептического злокачественного синдрома; с противосудорожными препаратами – возможно понижение судорожного порога; с препаратами для лечения гипертиреоза - повышается риск развития агранулоцитоза; с другими препаратами вызывающими экстрапирамидные реакции - возможно увеличение частоты и тяжести экстрапирамидных нарушений; с гипотензивными препаратами - возможна выраженная ортостатическая гипотензия; с эфедрином – возможно ослабление сосудосуживающего эффекта эфедрина. При лечении Аминазином следует избегать введения адреналина, так как возможно извращение эффекта адреналина, что может привести к падению артериального давления. Антипаркинсоническое действие леводопы снижается из-за блокирования допаминовых рецепторов. Аминазин может подавлять действие амфетаминов, клонидина, гуанетидина. Аминазин усиливают антихолинергические эффекты других препаратов, при этом антипсихотический эффект нейролептика может уменьшаться. При одновременном применении Аминазина с родственным по химической структуре прохлорперазином может наступить длительная потеря сознания.

Аминазин нельзя назначать во время работы водителям транспорта и другим лицам, профессия которых связана со скоростью и высокой точностью движения.

o сочетанные воздействия с физическими факторами среды.

Аминазин и фенотиазины вызывают фототоксические реакции: усиленный загар, макулопапулез-ные и крапивничные высыпания, серо-синяя гиперпигментация. Фототоксические реакции усиливаются при воздействии УФЛ, признаки участия в них иммунной системы отсутствуют. Они обычно появляются почти всегда после воздействия световых лучей достаточной мощности и с соответствующей длиной волны, с достаточной концентрацией примененного местно или внутрь препарата. Подобное сочетание приводит к выраженной реакции типа солнечного ожога с развитием болезненного отека или без него. Реакция появляется в течение 5—18 ч после воздействия солнечных лучей и достигает апогея обычно в течение 32—72 ч. Возможны также гиперпигментация и десквамация эпителия. Реакция обычно ограничивается областью воздействия При высокой концентрации препарата могут появляться пузыри или небольшие везикулы.

Большинство фототоксических феноменов требует для своего развития воздействия УФЛ-А (320—400 нм), однако некоторые из них могут инициироваться УФЛ-В (290—320 нм) и лучами видимой части спектра (400—700 нм). В целом их следует рассматривать как нежелательные последствия усиления исходных фотохимических реакций, составляющих основу воспалительного процесса в коже в ответ на действие УФЛ. Вероятно, несущая опасность часть лучистой энергии поглощается кожей и фотосенсибилизирующими агентами. Эта поглощенная энергия может повреждать непосредственно клетки за счет формирования ковалентной связи сенсибилизирующей молекулы с пиримидинами (например, тимин) в клеточный ДНК. Эта связь (образование циклобутановых фотоаддукторов сенсибилизатора и пиримидинов) может оказаться для клетки губительной.

Фотосенсибилизаторы типа псораленов избирательно вторгаются между двумя парами оснований (двумя основными парами) и образуют одноцепочечные фотоаддукторы с пиримидиновыми основаниями в ДНК или внутрицепочечные перекрестные связи с ДНК эпидермиса. Кроме того, фотосенсибилизирующая молекула может перенести поглощенную энергию и стимулировать образование свободных радикалов (высокореактивные молекулы с непарными электронами), вызывая повреждение клеточных мембран и лизосом. Эти фотосенсибилизирующие молекулы в присутствии некоторых порфиринов (гематопорфирин, протопорфирин) могут создавать реактивную атомарную форму кислорода. Вызываемые лекарственными препаратами фототоксические реакции могут, таким образом, повреждать ДНК, РНК, клеточные мембраны, лизосомы и другие органеллы. Аминазин может участвовать как в фотодинамических, так и в фотоаллергических механизмах реакций.

3. Токсикокинетические характеристики:

Метаболизм аминазина довольно сложный. При метаболизме происходит гидроксилирование, сульфоокисление, N-деметилирование, разрыв боковой цепи и другие изменения в молекулах аминазина. По данным литературы, до настоящего времени выделено около 20 метаболитов аминазина. Главными метаболитами аминазина у человека являются: 7-оксипроизводное этого препарата, десмонометиламиназин и соответствующие сульфоксиды указанных метаболитов. Перечисленные выше метаболиты выделяются с мочой. Некоторое количество этих метаболитов выделяется с мочой в виде конъюгатов с сульфатами и глюкуроновой кислотой. С мочой выделяется и часть неизмененного аминазина. В моче был найден еще ряд метаболитов, которые до сих пор не идентифицированы.

Аминазин хорошо растворим в воде и быстро всасывается из кишечника. При приеме терапевтических доз он почти полностью мета-болизируется в печени. Метаболиты аминазина выводятся с мочой. При приеме чрезмерных доз избыток частично выводится с калом, частично с мочой. Метаболизм и выделение происходят относительно медленно. В крови аминазин обнаруживается в течение 6—24 часов, в зависимости от введенной дозы, состояния печени и почек. При приеме очень больших доз выделение аминазина может растягиваться до 6 дней.

Производные фенотиазина обладают кумулятивными свойствами и длительно выводятся из организма. Например, терапевтическая доза аминазина (50 мг) выводится из организма в течение 14-20 дней. Смертельные случаи могут наблюдаться при приемах обычных терапевтических доз.

Клиника течения отравлений производными фенотиазина во многом зависит от возраста, пола, дозы принятого лекарства и не является характерной и специфичной. Нехарактерна также и патологоанатомическая картина. Химическое исследование крови и мочи больных, а также внутренних органов и биологических жидкостей погибших могут оказать существенную помощь в диагностике отравления.

Объектами исследования на производные фенотиазинового ряда являются желудок и кишечник с содержимым, печень, легкие, почки, кровь и моча.

o токсикокинетические модели при оценке токсичности, кривые концентрация-время, AUC для ксенобиотика, константы скорости абсорбции, распределения, биотрансформации, экскреции аминазина:

Назначают аминазин внутрь (в виде драже), внутримышечно или внутривенно. Исходя из этого, имеем:

1) Моделирование поведения препарата при однократном внутривенном введении -

В этой модели делается допущение, что вещество, быстро введенное внутривенно, мгновенно и равномерно распределяется в жидкостях и тканях организма. Под "организмом" понимают некий компартмент с определенным объемом. При этом в единице объема крови содержится количество ксенобиотика, которое отражает его содержание во всем "организме" (объеме). Метаболизм вещества не учитывается, а выведение рассматривается, как процесс, подчиняющийся закону кинетики 1-го порядка (скорость выведения определяется концентрацией вещества в крови: v = f(С)). Это позволяет предположить:

-b* = KЕb и bt = b0 e-Kеt , где

b* - изменение содержания вещества в крови;

b0 - содержание вещества в крови в момент времени t = 0 (т.е. величина, равная дозе вещества Д, введенной внутривенно);

bt - содержание вещества в крови в любое другое время после введения.

Если в качестве органа элиминации выступает только какой-то один орган, например почки, то количество вещества, ушедшего из крови, должно быть равно количеству, выделившегося с мочой: ut = b0 - bt , или иначе: ut = b0 (1 - e-Ke t).

Течение этих процессов (выделения и снижения содержания в крови) графически представлено на рисунке 3:

Рисунок 3 – График течения процессов

Однокомпартментная модель: кривая элиминации из крови (bt) и поступления в мочу (Ut) препарата с периодом полувыведения 3 часа (КЕ = 0,23 ч-1)

Для характеристики концентрации вещества в крови справедливо выражения:

Сt = bt/Vd

При переводе данных в систему полулогарифмических координат можно легко определить значение КЕ и С0 (см. выше).

Исходя из дозы, введенного в организм аминазина, и его концентрации С0 рассчитывают объем распределения Vd. В связи с тем, что процесс подчиняется кинетике 1-го порядка можно записать:

t1/2 = 0,693/KE

По прошествии времени, равного 5t1/2 в "организме" остается около 3% введенного количества вещества.

Почечный клиренс рассчитывается как:

ClR = KE Vd

Поскольку - b* = u = KEb, а b = C Vd, имеем: u = ClR C, т.е. клиаренс есть константа пропорциональности между величинами скорости выведения вещества через почки и концентрацией его в плазме крови. Иными словами клиаренс можно представить, как угол наклона прямой зависимости между количеством вещества, выделившегося в мочу за единицу времени t (u*) и концентрацией вещества в плазме.

Моделирование поведения аминазина параллельными путями выведения:

Помимо выведения препарата через почки (u) возможно выведение и другими органами, например печенью (G), что приводит к более быстрому снижению его содержания в крови. Полагают, что оба процесса выведения подчиняются закону кинетики 1-го порядка. При этом КЕ = К1 + К2, где:

b* = - (К1 + К2)b; u* = К1 b; G* = К2 b.

При этом для характеристики количества препарата, выделяющегося с мочой или желчью, имеем:

u0/D = K1/K2 ; G0/D = K2/K1 , где

u0/D - часть введенной дозы вещества, выведенная за исследуемое время через почки;

G0/D - часть введенной дозы вещества, выведенная за исследуемое время через печень.

Т.е. соотношение количества вещества, выделяющегося различными путями пропорционально константам скоростей элиминации через эти органы:

Cltot = ClH + ClR

Моделирование поведения препарата, полностью резорбирующегося из места введения:

Аминазин может поступать в организм не только путем внутривенного введения (см. выше), но и в результате резорбции через легкие, кожу, желудочно-кишечный тракт, из подкожного или внутримышечного депо. При моделировании поведения препарата полагают, что резорбция также есть кинетический процесс первого порядка.

Предположим в момент времени t = 0 вещество в дозе Д быстро попало в депо М и начался процесс его резорбции в кровь с одновременной элиминацией через почки (u).

Все процессы, приводящие к повышению содержания вещества в крови, вследствие выхода его из места депонирования (поступления в организм) можно обозначить как инвазивные и условно объединить их в единый процесс с константой скорости инвазии КА. Напротив, все процессы, приводящие к уменьшению содержания вещества в организме, обозначаются как элиминационные (см. выше) с константой КЕ. Как правило, при воздействии вещества наблюдаются оба процесса.

Динамика концентрации аминазина в плазме крови при этом может быть описана функцией Батемана (Bateman):

Сt = D/Vd KA(KA - KE) (e-Ke t- e-Ka t).

Типичная кривая Батемана представлена на рисунке 4 (для вещества с соотношением КА/КЕ равным 2)

Рисунок 4 - Динамика концентрации вещества в крови (кривая В) при одновременном течении процессов резорбции и элиминации. Соотношение КА/КЕ равно 2. Кривая А - концентрация вещества в месте аппликации.

На следующем рисунке представлены кривые Батемана для веществ с различными значениями констант скорости инвазивного процесса и одинаковым значением константы скорости элиминации. Все максимумы функций лежат выше кривой, отражающей динамику содержания веществ в крови при их внутривенном введении (рисунок 5):

Рисунок 5 - Функции Батемана для веществ В, С, Д с различными значениями константы скорости процесса инвазии (В = 2,0; С = 0,5; Д = 0,125 ч-1) при одинаковом значении константы скорости элиминации (0,125 ч-1). Кривая А отражает динамику содержания веществ В, С, Д при их внутривенном введении.

На рисунке также видно, что при одинаковом значении t1/2 элиминации рассматриваемых веществ (кривая А, t1/2 = 5 ч), кажущееся время полувыведения, наблюдаемое при постепенной резорбции токсикантов, существенно отличается от истинного значения и зависит от скорости процесса резорбции. Чем меньше скорость резорбции, тем более выражены различия истинного и кажущегося значений периода полувыведения (для вещества Д t1/2 = 10 часам).

Таким образом, при анализе кривой динамики концентрации вещества в "организме", достаточно корректные данные о скорости элиминации можно получить лишь в тех случаях, когда скорость инвазии вещества значительно превышает скорость элиминации, и лишь в том временном интервале, когда процесс резорбции токсиканта полностью

o Клиренс

Печеночный клиренс аминазина низкий, индекс печеночной экстракции - 0,22.

Детоксикация происходит в печени. Выделяются в основном через кишечник, с мочой - до 10 % принятой дозы в течение 3 сут. Токсические дозы варьируют в зависимости от индивидуальной чувствительности. Для аминазина она превышает 500 мг, летальная доза - 5 - 10 г.

o Биотрансформация

4. Вопросы аналитической токсикологии

1) Методология проведения клинико-токсикологического анализа:

Изолирование аминазина рекомендуется производить спиртом, подкисленным до рН 2,0-3,0 10% раствором щавелевой кислоты, с последующей экстракцией основания эфиром при рН 13,0 и реэкстракцией вещества в 0,5 н раствор серной кислоты (изолирование по Е.М. Саломатину).

Также изолирование можно проводить путем экстракции из биологического материала подкисленной водой, с последующей экстракцией органическим растворителем (диэтиловый эфир, хлороформ) из этого раствора, подщелоченного с помощью 25% раствора аммиака.

o Отбор проб биоматериала у живых лиц или извлечение органов и тканей из трупа:

Выделение аминазина из крови. В колбу вместимостью 100 мл, снабженную обратным холодильником, вносят 5—10 мл крови и прибавляют 30—50 мл этилового спирта, подкисленного 10 %-м спиртовым раствором щавелевой кислоты до рН = 2...3. Колбу нагревают на кипящей водяной бане в течение 10 мин, а затем охлаждают. Спиртовую вытяжку сливают и выпаривают на водяной бане досуха. К сухому остатку прибавляют 50 мл воды, нагретой до 40—60 °С, и взбалтывают. После охлаждения раствора до комнатной температуры его фильтруют, собирая фильтрат в делительную воронку, в которую дважды прибавляют по 20 мл диэтилового эфира, и взбалтывают по 5—10 мин, а затем отделяют эфирный слой. Оставшуюся в делительной воронке кислую водную фазу подщелачивают 50 %-м раствором гидроксида натрия до рН= 13 и взбалтывают с 3—4 порциями диэтилового эфира (по 10 мл). Эфирные вытяжки соединяют и исследуют на наличие аминазина.

Выделение аминазина из мочи. В колбу вносят 50—200 мл мочи, подкисляют 25 %-м раствором серной кислоты до рН = 2...3, нагревают на кипящей водяной бане в течение 5 мин, а затем охлаждают до комнатной температуры. Эту жидкость переносят в делительную воронку и взбалтывают в течение 5—10 мин с двумя новыми порциями диэтилового эфира по 50 мл. Оставшуюся в делительной воронке кислую водную фазу исследуют на наличие аминазина, как указано при описании способа выделения этого препарата из биологического материала.

o изолирование ксенобиотика:

Выделение аминазина из биологического материала (по Ε. Μ. Саломатину). 100 г измельченного биологического материала трижды настаивают по 2 ч с этиловым спиртом, подкисленным 10 %-м спиртовым раствором щавелевой кислоты до рН = 2...3. Соединенные кислые спиртовые вытяжки на водяной бане (при 40 °С) упаривают до густоты сиропа. Примеси, содержащиеся в сиропообразных остатках, осаждают 96 ° этиловым спиртом и фильтруют. Затем, спиртовые вытяжки выпаривают досуха. Сухой остаток растворяют в 100 мл воды, нагретой до 40—60 °С. Жидкость охлаждают и фильтруют. Фильтрат переносят в делительную воронку, доводят 5 %-м раствором щавелевой кислоты до рН = 2...3 и дважды взбалтывают с диэтиловым эфиром (по 50 мл). Водную фазу подщелачивают 50 %-м раствором гидроксида натрия до рН= 13 и взбалтывают с 3—4 новыми порциями диэтилового эфира по 5 мин (объем прибавляемого диэтилового эфира для каждой экстракции должен составлять третью часть объема водной фазы). Объединенные эфирные вытяжки взбалтывают с 0,5 н. раствором серной кислоты (по 10, 10, 10, 5 и 5 мл) в течение 5 мин.

Кислые водные вытяжки соединяют и нагревают 3 мин на водяной бане, нагретой до 50—60 °С, для удаления диэтилового эфира. Освобожденные от диэтилового эфира кислые водные вытяжки используют для обнаружения аминазина.

2) Методы идентификации:

Предварительные пробы на наличие аминазина в моче.

1. К 1 мл мочи прибавляют 1 мл реактива, состоящего из 80 мл 10 %-го раствора серной кислоты и 20 мл 5 %-го раствора хлорида железа (III). При наличии аминазина и других производных фенотиазина в моче раствор приобретает розовато-лиловую окраску.

2. К 1 мл мочи прибавляют 1 мл реактива ФПН. Появление розовой окраски указывает на наличие аминазина или других производных фенотиазина в моче.

Приготовление реактива ФНП:

Реактив ФПН. К 5 мл 5 %-го раствора хлорида железа (III) прибавляют 45 мл 20 %-го раствора хлорной кислоты и 50 мл 50 %-го раствора азотной кислоты.

Обнаружение аминазина:

Реакция с концентрированной серной кислотой. Аминазин с концентрированной серной кислотой дает пурпурно-красную окраску.

Реакция с концентрированной азотной кислотой. При взаимодействии аминазина с концентрированной азотной кислотой возникает пурпурно-фиолетовая окраска.

Реакция с концентрированной соляной кислотой. Аминазин с концентрированной соляной кислотой дает розовато-фиолетовую, переходящую в красно-фиолетовую окраску.

Реакция с реактивом Марки. Аминазин под влиянием реактива Марки приобретает пурпурную окраску.

Реакция с реактивом Манделина. Аминазин с этим реактивом дает зеленую окраску, переходящую в пурпурную.

Обнаружение аминазина методом хроматографии. На хроматографическую пластинку наносят исследуемый раствор и раствор «свидетель» (спиртовой раствор аминазина). Пластинку подсушивают на воздухе, а затем вносят в камеру для хроматографирования, насыщенную парами системы растворителей (смесь бензола, диоксана и аммиака 75 : 20:5). После того как жидкость поднимется на 13 см выше линии старта, пластинку вынимают из камеры высушивают на воздухе и опрыскивают реактивом Марки или свежеприготовленной смесью концентрированной азотной кислоты и этилового спирта (1:9). При наличии аминазина пятна на пластинке приобретают розово-фиолетовую окраску.

3) Методы количественного определения:

Обнаружение аминазина по УФ- и ИК-спектрам. Например, раствор тизерцина в этиловом спирте имеет максимумы поглощения при длине волны 255 и 310 нм, а аминазин при 254-255 нм. Основной метаболит — сульфоксидное производное фенотиазина имеет максимумы поглощения при длине волны 238-240, 273, 298 и 340 нм. Тизерцин в растворе 0,1 н. соляной кислоты имеет максимум в области 251 и 302 нм. Дипразин, растворенный в 0,01 н. растворе соляной кислоты, имеет максимумы поглощения при 249 и 300 нм; растворенный в смеси воды и этилового спирта (1:1) — 252 и 301 нм. В ИК-области спектра основание тизерцина (диск с бромидом калия) имеет основные пики при 1587, 1460, 1269 и 1446 см-1; дипразин имеет пики при 1459, 1222 и 757 см-1.

Приготовление хроматографических пластинок:

На пластинку (6,5 x 18 см) наносят суспензию, состоящую из 3,05 г силикагеля, 0,18 г медицинского гипса и 8 мл воды. Суспензию равномерно распределяют на пластинке, которую высушивают на воздухе.

Спектрофотометрический метод основан на количественной оценке поглощения растворов препаратов в ультрафиолетовой области. Ультрафиолетовый спектр снимается в диапазоне длин волн 220-400 нм на СФ-4, СФ-4а и др. при концентрации 10 мкг/мл в пересчете на основание.

По этим методикам обнаруживается 53-60% препарата, добавленного к органам. Граница обнаружения 0,2 мг, граница определения 0,5 мг препарата в 100 г органов.

Фотоколориметрический метод определения основан на реакции с концентрированной серной кислотой. Фотометрирование проводят при ?=508 нм в кювете 5,105; эталон сравнения — контроль реактивов. Расчет содержания препаратов производится по калибровочному графику.

Список литературы

1. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. // Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. – Санкт-Петербург.: Невский диалект. – 2000. – 295 с.

2. Головко А.И., Коноплин Д.А., Некрасов А.Н. и др. // Нейрохимия. – 2000. – Т.17. – №1. – С.3–12.

3. Долматова Л.С., Иванец Т.А. . // Вопр.наркол. – 1993. – №3. – С.38–41.

4. Егоров В.Ф., Кошкина Е.А., Гречаная Т.Б. . // Вопр.наркол. – 1996. – №2. – С.67–73.

5. Еремин С.К., Изотов Б.Н., Веселовская Н.В. // Анализ наркотических средств. – М.: Мысль. – 1993. – 259 с.

6. Катюхин В.Н., Кондакова Е.В. // Клин.мед. – 1999. – Т.77. – №7. – С.36–39.

7. Козловский А.В., Лелевич В.В., Виницкая А.Г. и др. // Вопр.наркол. – 1999. – №1. – С.79–84.

8. Крылов Б.В., Дербенёв А.В., Подзорова С.А. и др. // Росс.физиолог.ж. – 1999. – Т.85. – №2. – С.225–236.

9. Кудрин А.Н. // Фармакология. – М.: Медицина. – 1991. – 495 с.

10. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. // Клиническая фармакология. – М.: Меди-цина. – 1993. – Т.2. – 669 с.

11. Оленко Е.С., Скворцов Ю.И., Панченко Л.Ф. // Вопр.наркол. – 2001. – №2. – С.65–75.

12. Панченко Л.Ф., Пирожков С.В., Немоловский Т.Н. и др. // Вопр.наркол. – 1998. – №1. – С.50–53.

13. Соловьева А.Г. Изменение обмена липидов и перекисное окисление липидов при острой и хронической интоксикации морфином и промедолом: Автореф. дисс….канд.биол.наук. – М. – 1995. – 20 с.

14. Akil H., Owens G., Gutstein H. et al. // Drug Alcohol Depend. – 1998. – V.51. – P.127–140.

15. Brodsky M.,Elliott K., Hyansky A., Inturrisi C.E. // Brain Res. Bull. – 1995. ––V.38. – P.135–141.

16. Donaldson L.F., Hanley M.R., Villiablanca A.C. // Trends Pharmacol. Sci. – 1997. – V.18. – P.171–181.

17. Henfelder A.E., Bahn R.S. // Clin.exp.Immunol. – 1993. – V.92. – P.296–299.

18. Lee A.Y.-S. // Int.J.Cardiology. – 1990. – V.27. – P.145–151.

19. Martin S., Manzanares J., Corchero J. et al. // Brain Res. – 1999. – V. 821. – P.350–355.

20. Marshall F.H., Barnes J., Hughes G.N. et al. // J.Neurochem. – 1991. – V.56. – P.917–926.

21. Nahas G., Frick H.C. // Neurotoxicology. – 1986. – V.7. – P.381–396.

22. Nie X., Zongyao W., Lixin H. et al. // Biorheology. – 1999. – V.36. – P.37–40.

23. Oster A.G. // Med.J.Aust. – 1977. – V.1. – P.497–499.

24. Ramkumar V., El-Fakahang E.E. // Eur.J.Pharmacol. – 1988. – V.146. – P.73–83.

25. Recommended methods for testing opium \ crude morphine. – New York, United Nations. – 1987. – 23 p.

26. Self D.W., Terwilliger R.L., Nestler E.J., Stein L. // J.Neurosci. – 1994. – V.14. – P.6239–6247.

27. Singh V.K., Bajpai K., Biswas S. et al. // Neuroimmunomodulation. – 1997. – V.4. – P.285–297.

28. Terwilliger R.L., Beitner – Johnson D., Sevarino K.A. et al. // Brain Res. – 1991. – V.548. – P.100–110.

29. Zetterman R.K., Sorvell M.F. // Gastroenterology. – 1981. – V.81. – P.616–624.

содержание   ..  448  449  450   ..