Лекции по фармацевтической химии - часть 12

Макролиды 

 

 

89

Полусинтетические макролиды. Эритромицин А служит исход-

ным веществом для получения различных полусинтетических макроли-
дов.  Получение  полусинтетических  производных  заключается  в  пре-
вращении  гидроксильных  групп,  присутствующих  в  молекуле  эритро-
мицина,  в  алкоксильные,  модификации 10-го  или 3-го  положений  в 
структуре эритронолида и др. 

Примером  простого  эфира  эритромицина  может  служить  кларит-

ромицин.  При  образовании  данного  полусинтетического  макролида 
происходит  метилирование  гидроксильной  группы,  находящейся  в 7-м 
положении  макроциклической  системы  (название  кларитритромицина 
при традиционной нумерации – 6-O-метилэритромицин А). 

O

O

O

CH

3

CH

3

OH

CH

3

CH

3

H

3

C

HO

H

3

C

H

3

CO

O

CH

3

O

кларитромицин

H

3

C

OH

N

O

H

3

C

H

3

C

O

H

3

C

H

3

C

HO

OCH

3

7

 

Кларитромицин был разработан фармацевтической компанией Abbott Labora-

tories и стал использоваться в качестве лекарственного средства с 1991 года. 

При  модификации  оксогруппы,  находящейся  в 10-м  положении 

эритронолида, вначале получают оксим, при превращениях которого за-
тем образуются различные полусинтетические макролиды: 

O

CH

3

H

3

C

N

CH

3

H

3

C

RO

N

CH

3

H

3

C

R'O

CH

3

H

3

C

N

CH

3

RNHOH

алкилирование

перегруппировка Бекмана

эритромицин А

10-оксим

рокситромицин

азитромицин

 

 А.К. Лекции по фармацевтической химии 

 

 

90

Рокситромицин представляет собой замещённый оксим эритроми-

цина (эритромицин-9-(O-[2-метоксиэтокси]метил)оксим*). 

O

O

N

CH

3

CH

3

OH

CH

3

CH

3

H

3

C

HO

H

3

C

HO

O

CH

3

O

рокситромицин

H

3

C

OH

N

O

H

3

C

H

3

C

O

H

3

C

H

3

C

HO

OCH

3

10

H

3

C

O

O

O

 

Рокситромицин был выпущен на рынок немецкой фармацевтической компа-

нией Hoehst Uclaf в 1987 году.  

У азитромицина в цикле присутствует дополнительный атом азо-

та, связанный с метильной группой. Таким образом, азитромицин, имеет 
в  своём  составе 15-членный  лактонный  цикл  и  относится  к  азалидам. 
Данный антибиотик можно рассматривать как гомолог эритромицина А, 
у  которого  карбонильная  группа  замещена  метиламиногруппой (9-
дезокси-9a-аза-9a-метил-9a-гомоэритромицин А*). 

O

O

CH

3

CH

3

OH

CH

3

CH

3

H

3

C

HO

H

3

C

HO

O

CH

3

O

азитромицин

H

3

C

OH

N

O

H

3

C

H

3

C

O

H

3

C

H

3

C

HO

OCH

3

N

CH

3

 

Азитромицин  был  разработан  группой  исследователей  в  то  время  югослав-

ской компании Pliva под руководством Slobodan Dokic в 1980 году и запатентован в 
1981 году. В 1986 году Pliva заключила лицензионное соглашение с американской 
фармацевтической  компанией Pfizer о  передаче  последней  эксклюзивных  прав  на 
продажу  азитромицина  в  США  и  Западной  Европе.  В 1988 году Pliva выпустила 
азитромицин на рынок Центральной и Восточной Европы под названием Сумамед. 

Макролиды 

 

 

91

Pfizer  начала  продавать  данное  лекарственное  средство  с 1991 года  под  названием 
Зитромакс. 

Остаток дезозамина является абсолютно необходимым элементом 

для  проявления  молекулой  макролида  антимикробной  активности.  Ос-
таток кладинозы может быть удалён. При окислении образующегося 4-
гидроксипроизводного  до  кетона  получают  антибиотики,  называются 
кетолидами. 

O

O

CH

3

O

O

H

3

C

H

3

C

HO

OCH

3

H

2

O, H

+

O

O

CH

3

HO

[O]

O

O

CH

3

O

кетолиды

 

Известны  природные  кетолиды  (пикромицин,  нарбомицин),  но 

практического значения они не имеют. Первым полусинтетическим ке-
толидом,  который  стал  использоваться  в  медицинской  практике  (в  Ев-
ропе с 2001 года, в США – с 2004 года), является телитромицин (Кетек), 
разработанный  фармацевтической  компанией Hoehst Marion Roussel. 
Между 12-м и 13-м атомами макроцикла в молекуле данного вещества 
находится  карбаматная  группа,  при  атоме  азота  которой  находится  за-
меститель,  состоящий  из  четырёхчленной  углеродной  цепочки,  соеди-
нённой с имидазольным и пиридиновым остатками.  

O

O

O

CH

3

CH

3

H

3

C

H

3

C

HO

O

H

3

C

OH

N

O

H

3

C

H

3

C

O

телитромицин

CH

3

CH

3

N

H

3

C

O

O

N

N

N

12

13

 

Кроме  полусинтетических  макролидов  известны  макролиды-

пролекарства. К ним относят соли, сложные эфиры и соли эфиров мак-
ролидов. Например, одной из солей эритромицина, используемой в ка-
честве  лекарственного  средства,  является  эритромицина  стеарат.  При-
мером эфира может служить эритромицина этилсукцинат, а солью эфи-
ра – эритромицина эстолат. Химическим превращениям при получении 

 А.К. Лекции по фармацевтической химии 

 

 

92

подобных  соединений  подвергается  остаток  дезозамина – образование 
солей происходит за счёт диметиламиногруппы, сложных эфиров - гид-
роксильной группы, находящейся во 2-м положении. 

C

12

H

25

OSO

3

эритромицина эстолат

эритромицина этилсукцинат

O

H

3

C

O

N

O

H

3

C

H

3

C

O

O

O

CH

3

O

H

3

C

O

NH

O

H

3

C

H

3

C

O

CH

3

 

Макролиды-пролекарства более устойчивы в кислой среде желуд-

ка и обладают большей биодоступностью, чем эритромицин.  

Антибиотики-макролиды обладают бактериостатическим действи-

ем. Механизм их действия связан с блокадой 50S субъединицы рибосом. 
Макролиды  связываются  с  каталитическим  пептидилтрансферазным 
центром (P-site) и вызывают отщепление от него растущей полипептид-
ной цепи. В результате нарушается последовательное её присоединение 
к P-site и  акцепторному  аминоацил-тРНК-центру (A-site) - процесс 
синтеза полипептидной цепи останавливается. 

В  зависимости  от  фармакологических  свойств  различают  три  по-

коления макролидов (табл. 2). 

Таблица 2 

Фармакологическая классификация макролидов 

Поколение 

Представители 

Особенности  

первое 

эритромицин 

действуют на пенициллинустойчивые штаммы S. 
aureus 

второе 

кларитромицин 
рокситромицин 
азитромицин 

активны  в  отношении  атипичных  микроорганиз-
мы,  обладают  улучшенными  фармакокинетиче-
скими свойствами 

третье 

кетолиды 

действуют  на  микроорганизмы,  устойчивые  к 
эритромицину, обладают более высокой активно-
стью  по  отношению  к  грамотрицательным  мик-
роорганизмам, высокоустойчивы в кислой среде 

 
Эритромицин  и  другие  макролиды  хорошо  всасываются  в  ЖКТ, 

поэтому  применяются,  главным  образом,  перорально.  В  желудке  эрит-
ромицин частично разрушается. Полусинтетические макролиды, эфиры 

Макролиды 

 

 

93

и  некоторые  соли  эритромицина  более  стабильны  в  кислой  среде  же-
лудка. Для предотвращения разрушения в желудке эритромицин приме-
няют  в  виде  таблеток  с  кишечнорастворимым  покрытием,  капсул,  со-
держащих  кишечнорастворимые  пеллеты  и  т.д  (табл. 3). Наибольшей 
устойчивостью в кислой среде обладают кетолиды. Так, если при рН 1 и 
температуре 37 

°С  кларитромицин  и  азитромицин  практически  полно-

стью разрушаются за 1 час, то телитромицин остаётся неизменным в те-
чение 6 часов и более. 

В крови макролиды в значительной степени связываются с белка-

ми. Антибиотики данной группы хорошо проникают в различные орга-
ны и ткани (например, для азитромицина величина кажущегося объёма 
распределения  равна 31 л/кг).  Из-за  хорошего  проникновения  внутрь 
клеток макролиды используются для лечения заболеваний, вызываемых 
внутриклеточными  паразитами  (микоплазмы,  хламидии  и  т.д.).  Макро-
лиды  способны  создавать  очень  высокие  и  длительно  сохраняющиеся 
тканевые концентрации, превышающие концентрации в сыворотке кро-
ви (эритромицин – в 5-10 раз, азитромицин – в 10-100 раз). 

Антибиотики  группы  макролидов  подвергаются  метаболизму  в 

печени, у кларитримина при этом образуется активный метаболит. Ме-
таболиты  других  макролидов  неактивны.  Неизмененные  антибиотики-
макролиды и их метаболиты выводятся из организма, главным образом, 
с  желчью  и  в  меньших  количествах  с  мочой.  Период  полувыведения 
эритромицина составляет 1-2 часа, у полусинтетических макролидов он 
значительно больше (например, у азитромицина – 68 часов).  

 

 А.К. Лекции по фармацевтической химии 

 

 

94

Таблица 3 

Важнейшие представители макролидов 

МНН, структурная формула и  

химическое название 

Синонимы и  

формы выпуска 

1 2 

Эритромицин 
(Erythromycin)  

O

O

O

CH

3

CH

3

OH

CH

3

CH

3

H

3

C

HO

H

3

C

HO

O

CH

3

O

H

3

C

OH

N

O

H

3

C

H

3

C

O

H

3

C

H

3

C

HO

OCH

3

 

(3R, 4S, 5S, 6R, 7R, 9R, 11R, 12R, 13S,14R)- 4-[(2,6-дидезокси-3-

C-метил-3-O-метил-α-L-рибо-гексопиранозил)окси]-7,12,13-

тригидрокси-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6-[(3,4,6-тридезокси-3-

диметиламино-β-D-ксило-гексопиранозил)-окси]-14-этил-

оксациклотетрадекан-2,10-дион 

Грюнамицин 
Эрик 
Таблетки по 0,1; 
0,125; 0,25; 0,33 и 
0,25 г; таблетки по 0,1 
и 0,25 г с кишечно-
растворимым покры-
тием; гранулы для 
приготовления сус-
пензии – 0,125; 0,25 и 
0,5 г; капсулы, со-
держащие кишечно-
растворимые пелле-
ты, по 0,25 г; суппо-
зитории ректальные 
детские по 0,05 и 0,1 
г; мазь 1%; 2%-ный и 
4%-ный растворы для 
наружного примене-
ния 

Кларитромицин 
(Clarithromycin) 

O

O

O

CH

3

CH

3

OH

CH

3

CH

3

H

3

C

HO

H

3

C

H

3

CO

O

CH

3

O

H

3

C

OH

N

O

H

3

C

H

3

C

O

H

3

C

H

3

C

HO

OCH

3

 

(3R, 4S, 5S, 6R, 7R, 9R, 11R, 12R, 13S,14R)- 4-[(2,6-дидезокси-3-

C-метил-3-O-метил-α-L-рибо-гексопиранозил)окси]-12,13-

дигидрокси-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-[(3,4,6-

тридезокси-3-диметиламино-β-D-ксило-гексопиранозил)-окси]-

14-этил-оксациклотетрадекан-2,10-дион 

 

Биноклар 
Клабакс 
Клацид 
Фромилид 
Таблетки, покрытые 
оболочкой, по 0,25 и 
0,5 г; таблетки замед-
ленного высвобожде-
ния (ретард) по 0,5 г; 
порошок для инъек-
ций по 0,5 г; порошок 
для приготовления 
суспензии для внут-
реннего применения  
- 1,5 и 2,5 г  

Макролиды 

 

 

95

Окончание табл. 3 

 

1 2 

Рокситромицин 
(Roxithromycin) 

O

O

N

CH

3

CH

3

OH

CH

3

CH

3

H

3

C

HO

H

3

C

HO

O

CH

3

O

H

3

C

OH

N

O

H

3

C

H

3

C

O

H

3

C

H

3

C

HO

OCH

3

H

3

C

O

O

O

 

 (3R, 4S, 5S, 6R, 7R, 9R, 11R, 12R, 13S,14R)- 4-[(2,6-дидезокси-3-

C-метил-3-O-метил-α-L-рибо-гексопиранозил)окси]-7,12,13-

тригидрокси-3,5,7,9,11,13-гексаметил-10-[(E)-[(2-

метоксиэтокси)метокси]имино]-6-[(3,4,6-тридезокси-3-

диметиламино-β-D-ксило-гексопиранозил)-окси]-14-этил-

оксациклотетрадекан-2-он

 

Роксибид 
Роксид 
Роксимизан 
Рокситерм 
Рулид 
Рулицид 
Таблетки, покрытые 
оболочкой, по 0,05; 
0,1; 0,15 или 0,3 г; 
таблетки, покрытые 
оболочкой, по 0,05 г 
для приготовления 
пероральной суспен-
зии 

Азитромицин 
(Azithromycin) 

O

O

CH

3

CH

3

OH

CH

3

CH

3

H

3

C

HO

H

3

C

HO

O

CH

3

O

H

3

C

OH

N

O

H

3

C

H

3

C

O

H

3

C

H

3

C

HO

OCH

3

N

CH

3

 

 (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)- 13-[(2,6-дидезокси-3-C-

метил-3-O-метил-α-L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,4,10-

тригидрокси-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-11-[(3,4,6-тридезокси-

3-диметиламино-β-D-ксило-гексопиранозил)-окси]-2-этил-1-6-

азаоксациклопентадекан-15-он

 

Азивок 
Азитрокс 
Азитроцин 
Зимакс 
Зитролид 
Зитромакс 
Сумазид 
Сумамед 
Таблетки по 0,125 и 
0,5 г; капсулы по 0,25 
г; гранулированный 
порошок для приго-
товления суспензии – 
0,1 и 0,2 г; сироп – 
2% и 4%; порошок 
для инъекций 0,5 г; 
плёнки (стерильные 
салфетки) 
 

 А.К. Лекции по фармацевтической химии 

 

 

96

3. Физико-химические и химико-аналитические  

свойства 

 
3.1. Внешний вид и растворимость 
 
Макролиды  представляют  собой  твёрдые  вещества  белого  или 

почти белого цвета (эритромицин может быть бледно-жёлтым) (табл. 4). 
Они обладают незначительной растворимостью в воде, но легко раство-
римы в этаноле, ацетоне и некоторых других органических растворите-
лях. Растворимость макролидов в воде повышается в кислой среде. 

Таблица 4 

Физические свойства макролидов 

Растворимость 

Вещество 

Внешний  

вид  

вода 

этанол 

другие 

эритромицин 

белый  или  бледно-
жёлтый 

порошок 

либо 

бесцветные 

или  бледно-жёлтые 
кристаллы 

1:1000 

(уменьшает-

ся при на-

гревании) 

1:5 

хлороформ – 1:6, 
эфир – 1:5, рас-
творим  в  мета-
ноле  

кларитромицин  белый  или  почти 

белый  кристалличе-
ский порошок 

практически 

нерастворим 

 

растворим  в  аце-
тоне  и  метилен-
хлориде, 

мало 

растворим  в  ме-
таноле 

рокситромицин  белый  кристалличе-

ский  порошок,  об-
ладает 

полимор-

физмом 

очень  

мало 

легко 

легко в ацетоне и 
метиленхлориде, 
мало растворим в 
разбавленной 
хлороводород-
ной кислоте 

азитромицин 

белый  или  почти 
белый порошок 

практически 

нерастворим 

легко 

легко  в  метилен-
хлориде 

 
3.2. Спектральные характеристики 
 
Поглощение  УФ-излучения.  Макролиды  незначительно  погло-

щают электромагнитное излучение ближнего УФ-диапазона, поэтому не 
могут  быть  с  достаточной  чувствительностью  определены  методом 
прямой  УФ-спектрофотометрии.  Фотометрическое  детектирование  в 
ВЭЖХ для данных веществ проводится при длинах волн, близких к 200 
нм (обычно 205 – 215 нм).