ПРАВИЛА НАДЛЕЖАЩЕГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ И ДЛЯ ВЕТЕРИНАРНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ТАМОЖЕННОГО СОЮЗА (2013 год) - часть 9

 

  Главная      Учебники - Разные     ПРАВИЛА НАДЛЕЖАЩЕГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ И ДЛЯ ВЕТЕРИНАРНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ТАМОЖЕННОГО СОЮЗА (2013 год)

 

поиск по сайту            правообладателям  

 

 

 

 

 

 

 

 

содержание      ..     7      8      9      10     ..

 

 

ПРАВИЛА НАДЛЕЖАЩЕГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ И ДЛЯ ВЕТЕРИНАРНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ТАМОЖЕННОГО СОЮЗА (2013 год) - часть 9

 

 

67

11.53. 

Как

 

правило

, 

в

 

программу

 

продолжающихся

 

испытаний

 

стабильности

 

для

 

подтверж

-

дения

 

дат

 

проведения

 

повторных

 

испытаний

 

или

 

истечения

 

срока

 

годности

 

должны

 

быть

 

вклю

-

чены

 

первые

 

три

 

реализуемые

 

производственные

 

серии

. 

Однако

 

если

 

данные

 

предварительного

 

изучения

 

свидетельствуют

, 

что

 

АФС

 

может

 

сохранять

 

стабильность

, 

по

 

крайней

 

мере

, 

в

 

течение

 

двух

 

лет

, 

допускается

 

использовать

 

менее

 

трех

 

серий

.

11.54. 

После

 

этого

 

в

 

программу

 

продолжающихся

 

испытаний

 

стабильности

 

необходимо

 

включать

, 

как

 

минимум

, 

одну

 

произведенную

 

серию

 

АФС

 

в

 

год

 (

за

 

исключением

 

тех

 

случаев

, 

когда

 

производственные

 

серии

 

в

 

данном

 

году

 

не

 

выпускались

) 

и

 

ежегодно

 

проводить

 

ее

 

испыта

-

ния

 

для

 

подтверждения

 

стабильности

.

11.55. 

Для

 

АФС

 

с

 

короткими

 

сроками

 

хранения

 

испытания

 

необходимо

 

проводить

 

чаще

. 

Например

, 

для

 

тех

 

биотехнологических

, 

биологических

 

и

 

других

 

АФС

, 

сроки

 

хранения

 

кото

-

рых

 

составляют

 

один

 

год

 

или

 

меньше

, 

следует

 

отбирать

 

образцы

 

для

 

испытаний

 

на

 

стабиль

-

ность

 

и

 

проводить

 

испытания

 

ежемесячно

 

в

 

течение

 

первых

 

трех

 

месяцев

, 

а

 

затем

 

каждые

 

три

 

месяца

. 

Если

 

имеются

 

данные

, 

подтверждающие

, 

что

 

стабильность

 

АФС

 

сохраняется

, 

то

 

можно

 

рассмотреть

 

вопрос

 

об

 

удлинении

 

периодов

 

между

 

испытаниями

 (

например

, 

девять

 

месяцев

).

11.56. 

Целесообразно

, 

чтобы

 

условия

 

хранения

 

при

 

испытаниях

 

на

 

стабильность

 

соответствовали

 

нормативным

 

документам

 

государств

 – 

членов

 

Таможенного

 

союза

 

в

 

отношении

 

стабильности

.

11.6. 

Даты

 

истечения

 

срока

 

годности

 

и

 

проведения

 

повторных

 

испытаний

11.60. 

Если

 

промежуточная

 

продукция

 

предназначена

 

для

 

передачи

 

за

 

пределы

 

сферы

 

кон

-

троля

 

системы

 

управления

 

исходным

 

сырьем

 

и

 

материалами

 

производителя

 

и

 

для

 

нее

 

опреде

-

лена

 

дата

 

истечения

 

срока

 

годности

 

или

 

проведения

 

повторных

 

испытаний

, 

то

 

должна

 

быть

 

в

 

наличии

 

информация

, 

подтверждающая

 

стабильность

  (

например

, 

опубликованные

 

данные

, 

результаты

 

испытаний

).

11.61. 

Даты

 

истечения

 

срока

 

годности

 

или

 

проведения

 

повторных

 

испытаний

 

АФС

 

должны

 

основываться

 

на

 

результатах

 

оценки

 

данных

, 

полученных

 

при

 

изучении

 

стабильности

. 

Обще

-

принятой

 

практикой

 

является

 

использование

 

даты

 

проведения

 

повторных

 

испытаний

, 

а

 

не

 

даты

 

истечения

 

срока

 

годности

.

11.62. 

Предварительные

 

даты

 

истечения

 

срока

 

годности

 

или

 

проведения

 

повторных

 

испы

-

таний

 

АФС

 

могут

 

основываться

 

на

 

результатах

, 

полученных

 

для

 

опытных

 

серий

, 

если

 1) 

для

 

опытных

 

серий

 

используются

 

способ

 

производства

 

и

 

процедуры

, 

моделирующие

 

окончатель

-

ный

 

процесс

 

промышленного

 

производства

, 

и

 2) 

качество

 

АФС

 

соответствует

 

качеству

 

веще

-

ства

, 

которое

 

будет

 

выпускаться

 

в

 

промышленном

 

масштабе

.

11.63. 

Для

 

проведения

 

повторных

 

испытаний

 

следует

 

отбирать

 

представительные

 

образцы

.

11.7. 

Контрольные

/

архивные

 

образцы

11.70. 

Контрольные

 

образцы

 

упаковывают

 

и

 

хранят

 

с

 

целью

 

возможной

 

оценки

 

качества

 

се

-

рий

 

АФС

 

в

 

будущем

, 

но

 

не

 

для

 

проведения

 

испытаний

 

на

 

стабильность

.

11.71. 

Контрольные

 

образцы

 

каждой

 

серии

 

АФС

, 

надлежащим

 

образом

 

маркированные

, 

сле

-

дует

 

хранить

 

в

 

течение

 

одного

 

года

 

после

 

даты

 

истечения

 

срока

 

годности

 

серии

, 

которая

 

опреде

-

ляется

 

производителем

, 

или

 

в

 

течение

 

трех

 

лет

 

после

 

реализации

 

серии

 

в

 

зависимости

 

от

 

того

, 

какой

 

срок

 

является

 

более

 

длительным

. 

Контрольные

 

образцы

 

АФС

 

с

 

установленной

 

датой

 

по

-

вторных

 

испытаний

 

следует

 

хранить

 

в

 

течение

 

трех

 

лет

 

после

 

того

, 

как

 

серия

 

была

 

полностью

 

реализована

 

производителем

.

11.72. 

При

 

хранении

 

контрольного

 

образца

 

следует

 

использовать

 

такую

 

же

 

систему

 

упаковки

, 

в

 

которой

 

хранится

 

АФС

, 

или

 

такую

, 

которая

 

эквивалентна

 

системе

 

упаковки

, 

предназначенной

 

для

 

продажи

, 

или

 

обеспечивает

 

лучшую

 

защиту

. 

Следует

 

хранить

 

количества

, 

достаточные

 

для

 

68

проведения

, 

как

 

минимум

, 

двух

 

полных

 

анализов

 

в

 

соответствии

 

с

 

фармакопеей

 

или

 

при

 

отсут

-

ствии

 

фармакопейной

 

статьи

 – 

двух

 

полных

 

анализов

 

в

 

соответствии

 

со

 

спецификацией

.

12. 

ВАЛИДАЦИЯ

12.1. 

Политика

 

валидации

12.10. 

Должна

 

быть

 

документально

 

оформлена

 

общая

 

политика

 

производителя

 

в

 

отношении

 

намерений

 

и

 

подхода

 

к

 

валидации

, 

включая

 

валидацию

 

технологических

 

процессов

, 

процедур

 

очистки

, 

аналитических

 

методик

, 

процедур

 

контроля

 

в

 

процессе

 

производства

, 

компьютеризи

-

рованных

 

систем

, 

и

 

в

 

отношении

 

лиц

, 

ответственных

 

за

 

разработку

, 

проверку

, 

утверждение

 

и

 

до

-

кументальное

 

оформление

 

каждого

 

этапа

 

валидации

.

12.11. 

Критические

 

параметры

/

характеристики

, 

как

 

правило

, 

следует

 

определять

 

на

 

стадии

 

разработки

 

или

 

на

 

основании

 

данных

 

предварительного

 

опыта

 

работы

; 

следует

 

также

 

опреде

-

лить

 

диапазоны

 

значений

 

этих

 

критических

 

параметров

/

характеристик

, 

необходимые

 

для

 

обе

-

спечения

 

воспроизводимость

 

процесса

. 

При

 

этом

 

необходимо

:

−

   

определить

 

критические

 

характеристики

 

АФС

 

как

 

продукции

;

−

   

указать

 

параметры

 

процесса

, 

которые

 

могут

 

влиять

 

на

 

критические

 

показатели

 

качества

 

АФС

;

−

   

установить

 

диапазон

 

значений

 

каждого

 

критического

 

параметра

 

процесса

, 

который

 

предполагается

 

использовать

 

при

 

серийном

 

производстве

 

и

 

контроле

 

процесса

.

12.12. 

Операции

, 

которые

 

считаются

 

критическими

 

для

 

качества

 

и

 

чистоты

 

АФС

, 

подлежат

 

валидации

.

12.2. 

Документация

 

по

 

валидации

12.20. 

Для

 

каждого

 

процесса

, 

подлежащего

 

валидации

, 

следует

 

разработать

 

протокол

 

валида

-

ции

. 

Этот

 

протокол

 

должен

 

быть

 

проверен

 

и

 

утвержден

 

отделом

 (

отделами

) 

качества

 

и

 

другими

 

соответствующими

 

службами

.

12.21. 

В

 

протоколе

 

валидации

 

должны

 

быть

 

определены

 

критические

 

стадии

 

процесса

 

и

 

кри

-

терии

 

приемлемости

, 

а

 

также

 

вид

 

проводимой

 

валидации

 (

например

, 

ретроспективная

, 

перспек

-

тивная

, 

сопутствующая

) 

и

 

количество

 

производственных

 

циклов

.

12.22. 

Отчет

 

о

 

валидации

 

должен

 

содержать

 

перекрестные

 

ссылки

 

на

 

протокол

 

валидации

 

и

 

обобщать

 

полученные

 

результаты

, 

объяснять

 

любые

 

обнаруженные

 

отклонения

 

с

 

соответству

-

ющими

 

выводами

, 

включающими

 

рекомендуемые

 

изменения

 

для

 

исправления

 

недостатков

.

12.23. 

Любые

 

отклонения

 

от

 

протокола

 

валидации

 

должны

 

быть

 

оформлены

 

документально

 

с

 

соответствующим

 

обоснованием

.

12.3. 

Квалификация

12.30. 

До

 

начала

 

работ

 

по

 

валидации

 

процесса

 

следует

 

завершить

 

надлежащую

 

квалифика

-

цию

 

оборудования

 

и

 

вспомогательных

 

систем

. 

Квалификацию

 

обычно

 

проводят

 

по

 

следующим

 

этапам

 (

по

 

отдельности

 

или

 

в

 

совокупности

):

−

   

Квалификация

 

проекта

 (design qualifi cation,  DQ): 

документально

 

оформленное

 

под

-

тверждение

 

того

, 

что

 

предложенный

 

проект

 

производственных

 

помещений

, 

оборудова

-

ния

 

или

 

систем

 

является

 

пригодным

 

для

 

применения

 

по

 

назначению

.

−

   

Квалификация

 

монтажа

 (installation qualifi cation, IQ): 

документально

 

оформленное

 

под

-

тверждение

 

того

, 

что

 

монтаж

 

помещений

, 

систем

 

и

 

оборудования

 (

установленных

 

или

 

модифицированных

) 

выполнен

 

в

 

соответствии

 

с

 

утвержденным

 

проектом

, 

рекоменда

-

циями

 

производителя

 

и

/

или

 

требованиями

 

пользователя

.

−

   

Квалификация

 

функционирования

 (operational qualifi cation, 

О

Q): 

документально

 

оформ

-

69

ленное

 

подтверждение

 

того

, 

что

 

помещения

, 

системы

 

и

 

оборудование

 (

установленные

 

или

 

модифицированные

) 

функционируют

 

в

 

соответствии

 

с

 

предъявляемыми

 

требова

-

ниями

 

во

 

всех

 

предусмотренных

 

режимах

 

работы

.

−

   

Квалификация

 

эксплуатационных

 

качеств

 (performance qualifi cation, PQ): 

документаль

-

но

 

оформленное

 

подтверждение

 

того

, 

что

 

помещения

, 

системы

 

и

 

оборудование

 

при

 

со

-

вместном

 

использовании

 

работают

 

эффективно

 

и

 

с

 

воспроизводимыми

 

показателями

 

в

 

соответствии

 

с

 

технологическими

 

инструкциями

 

и

 

спецификацией

 

на

 

продукцию

.

12.4. 

Подходы

 

к

 

валидации

 

процесса

12.40. 

Валидация

 

процесса

 – 

это

 

документально

 

оформленное

 

доказательство

 

того

, 

что

 

про

-

цесс

, 

функционирующий

 

в

 

пределах

 

установленных

 

параметров

, 

обеспечивает

 

эффективное

 

и

 

с

 

воспроизводимыми

 

результатами

 

производство

 

промежуточной

 

продукции

 

или

 

АФС

, 

соот

-

ветствующих

 

предварительно

 

заданным

 

спецификациям

 

и

 

показателям

 

качества

.

12.41. 

Существует

 

три

 

подхода

 

к

 

валидации

. 

Перспективная

 

валидация

 

является

 

предпочти

-

тельным

 

подходом

, 

но

 

имеются

 

исключения

, 

позволяющие

 

использовать

 

другие

 

подходы

. 

Эти

 

подходы

 

и

 

их

 

применимость

 

описаны

 

ниже

.

12.42. 

Перспективную

 

валидацию

 

обычно

 

следует

 

выполнять

 

для

 

всех

 

процессов

, 

связанных

 

с

 

производством

 

АФС

, 

как

 

указано

 

в

 

пункте

 12.12 

части

 II 

настоящего

 

Руководства

. 

Перспектив

-

ная

 

валидация

, 

проводимая

 

для

 

процесса

, 

связанного

 

с

 

производством

 

АФС

, 

должна

 

быть

 

завер

-

шена

 

до

 

начала

 

реализации

 

готового

 

лекарственного

 

препарата

, 

произведенного

 

из

 

этой

 

АФС

.

12.43. 

Сопутствующая

 

валидация

 

может

 

быть

 

проведена

 

при

 

отсутствии

 

данных

 

для

 

повто

-

ряющихся

 

технологических

 

циклов

, 

если

 

выпущено

 

ограниченное

 

число

 

серий

 

АФС

, 

если

 

серии

 

АФС

 

выпускались

 

редко

 

или

 

были

 

произведены

 

посредством

 

валидированного

 

процесса

, 

кото

-

рый

 

был

 

модифицирован

. 

До

 

завершения

 

сопутствующей

 

валидации

 

серии

 

АФС

 

могут

 

быть

 

выпущены

 

и

 

использованы

 

для

 

производства

 

лекарственного

 

препарата

, 

предназначенного

 

для

 

реализации

, 

при

 

условии

 

полного

 

контроля

 

серий

 

АФС

.

12.44. 

Как

 

исключение

 

может

 

быть

 

проведена

 

ретроспективная

 

валидация

 

для

 

хорошо

 

ор

-

ганизованных

 

процессов

, 

в

 

которые

 

не

 

было

 

внесено

 

значительных

 

изменений

 

для

 

получения

 

АФС

 

требуемого

 

качества

 

вследствие

 

изменений

 

исходного

 

сырья

, 

оборудования

, 

систем

, 

тех

-

нических

 

средств

 

или

 

технологического

 

процесса

. 

Такой

 

подход

 

к

 

валидации

 

может

 

быть

 

ис

-

пользован

, 

если

:

1)  

определены

 

критические

 

показатели

 

качества

 

и

 

критические

 

параметры

 

процесса

;

2)  

установлены

 

надлежащие

 

критерии

 

приемлемости

 

и

 

контроля

 

в

 

процессе

 

производства

;

3)  

не

 

было

 

существенных

 

сбоев

 

процесса

/

брака

 

продукции

; 

исключение

 

могут

 

составлять

 

сбои

, 

обусловленные

 

ошибкой

 

оператора

 

или

 

сбоями

 

в

 

работе

 

оборудования

, 

которые

 

не

 

связаны

 

с

 

его

 

непригодностью

;

4)  

были

 

установлены

 

профили

 

примесей

 

для

 

данного

 

АФС

.

12.45. 

Серии

, 

отобранные

 

для

 

ретроспективной

 

валидации

, 

должны

 

представлять

 

собой

 

представительную

 

выборку

 

из

 

всех

 

серий

, 

произведенных

 

за

 

проверяемый

 

период

, 

в

 

том

 

числе

 

любых

 

серий

, 

не

 

соответствующих

 

спецификациям

; 

при

 

этом

 

количество

 

таких

 

серий

 

должно

 

быть

 

достаточным

 

для

 

доказательства

 

постоянства

 

процесса

. 

В

 

целях

 

получения

 

данных

 

для

 

ретроспективной

 

валидации

 

процесса

 

может

 

быть

 

проведено

 

испытание

 

архивных

 

образцов

.

12.5. 

Программа

 

валидации

 

процесса

12.50. 

Количество

 

производственных

 

циклов

, 

необходимых

 

для

 

валидации

, 

должно

 

зави

-

сеть

 

от

 

сложности

 

процесса

 

или

 

от

 

значимости

 

изменений

 

процесса

, 

подлежащих

 

рассмотре

-

нию

. 

Для

 

перспективной

 

и

 

сопутствующей

 

валидации

 

должны

 

быть

 

использованы

 

данные

, 

70

полученные

 

для

 

трех

 

последовательных

 

производственных

 

серий

 

продукции

 

надлежащего

 

качества

. 

Однако

 

могут

 

быть

 

ситуации

, 

когда

 

для

 

доказательства

 

постоянства

 

процесса

 

не

-

обходимы

 

дополнительные

 

производственные

 

циклы

  (

например

, 

процессы

 

производства

 

сложных

 

АФС

 

или

 

длительные

 

процессы

 

производства

 

АФС

). 

Для

 

оценки

 

постоянства

 

про

-

цесса

 

при

 

ретроспективной

 

валидации

, 

как

 

правило

, 

необходимо

 

исследовать

 

данные

 

для

 

10–30 

последовательных

 

серий

, 

но

 

при

 

соответствующем

 

обосновании

 

это

 

число

 

может

 

быть

 

уменьшено

.

12.51. 

Во

 

время

 

проведения

 

исследований

 

по

 

валидации

 

процесса

 

следует

 

контролировать

 

и

 

проверять

 

его

 

критические

 

параметры

. 

Параметры

 

процесса

, 

не

 

связанные

 

с

 

качеством

, 

напри

-

мер

, 

переменные

, 

контролируемые

 

в

 

целях

 

сокращения

 

потребления

 

энергии

 

или

 

использования

 

оборудования

, 

можно

 

не

 

включать

 

в

 

валидацию

 

процесса

.

12.52. 

Валидация

 

процесса

 

должна

 

подтверждать

, 

что

 

профиль

 

примесей

 

для

 

каждого

 

АФС

, 

находится

 

в

 

заданных

 

пределах

. 

Профиль

 

примесей

 

должен

 

быть

 

сходен

 (

либо

 

быть

 

лучше

) 

с

 

ра

-

нее

 

полученным

 

профилем

, 

а

 

также

 (

в

 

соответствующих

 

случаях

) 

с

 

профилем

 

примесей

, 

уста

-

новленным

 

при

 

разработке

 

процесса

, 

или

 

серий

, 

использованных

 

для

 

основных

 

клинических

 

и

 

токсикологических

 

исследований

.

12.6. 

Периодическая

 

проверка

 

валидированных

 

систем

12.60. 

Системы

 

и

 

процессы

 

следует

 

подвергать

 

периодической

 

оценке

 

для

 

подтверждения

 

того

, 

что

 

они

 

по

-

прежнему

 

функционируют

 

правильным

 

образом

. 

Если

 

в

 

процесс

 

или

 

систему

 

не

 

было

 

внесено

 

существенных

 

изменений

 

и

 

проверка

 

качества

 

подтвердила

, 

что

 

система

 

или

 

процесс

 

постоянно

 

обеспечивают

 

производство

 

материала

, 

соответствующего

 

спецификациям

, 

как

 

правило

, 

нет

 

необходимости

 

в

 

проведении

 

повторной

 

валидации

.

12.7. 

Валидация

 

очистки

12.70. 

Процедуры

 

очистки

, 

как

 

правило

, 

должны

 

пройти

 

валидацию

. 

Обычно

 

валидация

 

очистки

 

должна

 

быть

 

направлена

 

на

 

ситуации

 

или

 

стадии

 

процесса

, 

при

 

которых

 

контамина

-

ция

 

или

 

перенос

 

веществ

 

представляют

 

наибольшую

 

опасность

 

для

 

качества

 

АФС

. 

Например

, 

на

 

начальных

 

стадиях

 

технологического

 

процесса

 

может

 

не

 

требоваться

 

проведение

 

валидации

 

процедур

 

очистки

 

оборудования

, 

если

 

остаточные

 

вещества

 

удаляют

 

на

 

последующих

 

стадиях

 

очистки

.

12.71. 

Валидация

 

процедур

 

очистки

 

должна

 

отражать

 

фактический

 

характер

 

использо

-

вания

 

оборудования

. 

Если

 

разные

 

АФС

 

или

 

различную

 

промежуточную

 

продукцию

 

произво

-

дят

 

на

 

одном

 

и

 

том

 

же

 

оборудовании

 

и

 

это

 

оборудование

 

очищают

 

одним

 

и

 

тем

 

же

 

способом

, 

то

 

для

 

валидации

 

очистки

 

можно

 

выбрать

 

представительную

 

промежуточную

 

продукцию

 

или

 

АФС

. 

Такой

 

выбор

 

должен

 

основываться

 

на

 

данных

 

о

 

растворимости

 

и

 

трудностях

 

очистки

, 

а

 

также

 

на

 

расчете

 

предельного

 

содержания

 

остатков

, 

принимая

 

во

 

внимание

 

их

 

активность

, 

токсичность

 

и

 

стабильность

.

12.72. 

В

 

протоколе

 

валидации

 

очистки

 

должно

 

быть

 

описано

 

оборудование

, 

подлежащее

 

очистке

, 

процедуры

, 

материалы

, 

приемлемые

 

уровни

 

очистки

, 

контролируемые

 

и

 

регулируемые

 

параметры

 

и

 

аналитические

 

методики

. 

В

 

протоколе

 

следует

 

также

 

указать

 

виды

 

отбираемых

 

проб

, 

способы

 

их

 

отбора

 

и

 

маркировки

.

12.73. 

Для

 

обнаружения

 

как

 

нерастворимых

, 

так

 

и

 

растворимых

 

остатков

 

методы

 

отбора

 

проб

 

должны

 

включать

, 

исходя

 

из

 

ситуации

, 

взятие

 

мазков

, 

смывов

 

или

 

другие

 

методы

 (

напри

-

мер

, 

прямую

 

экстракцию

). 

Используемые

 

методы

 

отбора

 

проб

 

должны

 

позволять

 

количественно

 

определять

 

уровни

 

остатков

 

на

 

поверхностях

 

оборудования

 

после

 

очистки

. 

Метод

 

отбора

 

проб

 

посредством

 

взятия

 

мазков

 

может

 

оказаться

 

практически

 

неосуществимым

, 

если

 

контактирую

-

щие

 

с

 

продуктом

 

поверхности

 

являются

 

труднодоступными

 

вследствие

 

конструктивных

 

особен

-

71

ностей

 

оборудования

 (

например

, 

внутренние

 

поверхности

 

шлангов

, 

транспортных

 

трубопрово

-

дов

, 

емкости

 

реакторов

 

с

 

узкими

 

люками

, 

а

 

также

 

небольшое

 

по

 

размеру

 

сложное

 

оборудование

, 

например

, 

микронизаторы

 

и

 

микрораспылители

) 

и

/

или

 

если

 

существуют

 

ограничения

 

процесса

 

(

например

, 

обработка

 

токсичных

 

веществ

).

12.74. 

Следует

 

использовать

 

валидированные

 

аналитические

 

методики

, 

обладающие

 

доста

-

точной

 

чувствительностью

 

для

 

обнаружения

 

остатков

 

или

 

контаминантов

. 

Предел

 

обнаружения

 

каждой

 

аналитической

 

методики

 

должен

 

быть

 

достаточным

 

для

 

обнаружения

 

определенного

 

приемлемого

 

уровня

 

остатка

 

или

 

контаминанта

. 

Для

 

методики

 

следует

 

установить

 

достигаемый

 

уровень

 

извлечения

 

вещества

. 

Пределы

 

содержания

 

остатков

 

должны

 

быть

 

практичными

, 

до

-

стижимыми

, 

проверяемыми

 

и

 

основываться

 

на

 

содержании

 

наиболее

 

вредного

 

остатка

. 

Пределы

 

можно

 

устанавливать

, 

основываясь

 

на

 

минимальном

 

обладающем

 

известной

 

фармакологиче

-

ской

, 

токсикологической

 

или

 

физиологической

 

активностью

 

количестве

 

АФС

 

или

 

ее

 

наиболее

 

вредного

 

компонента

.

12.75. 

Для

 

процессов

, 

в

 

которых

 

существует

 

необходимость

 

снижения

 

общего

 

количества

 

микроорганизмов

 

или

 

эндотоксинов

 

в

 

АФС

, 

или

 

для

 

других

 

процессов

, 

где

 

может

 

иметь

 

значе

-

ние

 

такая

 

контаминация

 (

например

, 

изготовление

 

нестерильных

 

АФС

, 

используемых

 

для

 

про

-

изводства

 

стерильных

 

препаратов

), 

исследование

 

очистки

/

дезинфекции

 

оборудования

 

следует

 

проводить

 

в

 

отношении

 

контаминации

 

микроорганизмами

 

и

 

эндотоксинами

.

12.76. 

Процедуры

 

очистки

 

следует

 

контролировать

 

с

 

определенной

 

периодичностью

 

после

 

валидации

, 

чтобы

 

убедиться

, 

что

 

эти

 

процедуры

 

являются

 

эффективными

 

при

 

их

 

использовании

 

во

 

время

 

текущего

 

технологического

 

процесса

. 

Чистоту

 

оборудования

, 

когда

 

это

 

осуществимо

, 

можно

 

контролировать

 

посредством

 

проведения

 

аналитических

 

испытаний

 

и

 

визуального

 

осмо

-

тра

. 

Визуальный

 

осмотр

 

позволяет

 

обнаружить

 

значительные

 

скопления

 

контаминантов

 

на

 

не

-

больших

 

участках

, 

которые

 

могут

 

оказаться

 

не

 

обнаруженными

 

иным

 

способом

 

при

 

отборе

 

проб

 

и

/

или

 

анализе

.

12.8. 

Валидация

 

аналитических

 

методик

12.80. 

Если

 

используемые

 

аналитические

 

методики

 

не

 

включены

 

в

 

соответствующую

 

фар

-

макопею

 

или

 

в

 

другие

 

признанные

 

стандарты

, 

то

 

они

 

должны

 

пройти

 

валидацию

. 

Пригодность

 

всех

 

используемых

 

методик

 

испытаний

 

следует

, 

тем

 

не

 

менее

, 

проверять

 

в

 

реальных

 

условиях

 

применения

 

и

 

оформлять

 

документально

.

12.81. 

Валидацию

 

методик

 

следует

 

проводить

 

с

 

учетом

 

характеристик

, 

приведенных

 

в

 

руко

-

водствах

 

по

 

валидации

 

аналитических

 

методик

, 

принятых

 

в

 

государствах

-

членах

 

Таможенного

 

союза

. 

Объем

 

проводимой

 

аналитической

 

валидации

 

должен

 

зависеть

 

от

 

цели

 

анализа

 

и

 

стадии

 

технологического

 

процесса

 

производства

 

АФС

.

12.82. 

До

 

начала

 

валидации

 

аналитических

 

методик

 

следует

 

провести

 

соответствующую

 

ква

-

лификацию

 

аналитического

 

оборудования

.

12.83. 

Следует

 

вести

 

полные

 

протоколы

 

любых

 

изменений

 

валидированной

 

аналитической

 

методики

. 

Такие

 

протоколы

 

должны

 

отражать

 

причину

 

изменения

 

и

 

соответствующие

 

данные

 

для

 

подтверждения

 

того

, 

что

 

изменение

 

приводит

 

к

 

результатам

, 

которые

 

столь

 

же

 

точны

 

и

 

на

-

дежны

, 

как

 

и

 

результаты

, 

полученные

 

с

 

помощью

 

принятой

 

методики

.

13. 

КОНТРОЛЬ

 

ИЗМЕНЕНИЙ

13.10. 

Следует

 

разработать

 

строгую

 

систему

 

контроля

 

изменений

 

для

 

оценки

 

всех

 

измене

-

ний

, 

которые

 

могут

 

повлиять

 

на

 

производство

 

и

 

контроль

 

промежуточной

 

продукции

 

и

 

АФС

.

13.11. 

Следует

 

предусмотреть

 

письменные

 

процедуры

 

для

 

идентификации

, 

документально

-

го

 

оформления

, 

соответствующей

 

проверки

 

и

 

утверждения

 

изменений

 

в

 

отношении

 

исходного

 

сырья

, 

спецификаций

, 

аналитических

 

методик

, 

помещений

, 

вспомогательных

 

систем

, 

обору

-

72

дования

 (

включая

 

компьютерное

 

оборудование

), 

стадий

 

процесса

, 

материалов

 

для

 

маркировки

 

и

 

упаковки

, 

а

 

также

 

компьютерного

 

программного

 

обеспечения

.

13.12. 

Любые

 

предложения

 

по

 

изменениям

, 

касающимся

 

требований

 GMP, 

должны

 

быть

 

со

-

ставлены

, 

проверены

 

и

 

утверждены

 

соответствующими

 

организационными

 

подразделениями

, 

а

 

затем

 

проверены

 

и

 

утверждены

 

отделом

 (

отделами

) 

качества

.

13.13. 

Следует

 

оценить

 

возможное

 

влияние

 

предложенного

 

изменения

 

на

 

качество

 

промежу

-

точной

 

продукции

 

или

 

АФС

. 

Процедура

 

классификации

 

изменений

 

может

 

помочь

 

в

 

определении

 

объема

 

испытаний

, 

валидации

 

и

 

документации

, 

требуемых

 

для

 

обоснования

 

изменений

, 

вносимых

 

в

 

валидированный

 

процесс

. 

Изменения

 

могут

 

быть

 

классифицированы

 (

например

, 

как

 

существен

-

ные

 

или

 

несущественные

) 

в

 

зависимости

 

от

 

их

 

характера

 

и

 

объема

, 

а

 

также

 

влияния

, 

которое

 

они

 

могут

 

оказать

 

на

 

процесс

. 

На

 

основании

 

научного

 

заключения

 

следует

 

определить

, 

какие

 

дополни

-

тельные

 

испытания

 

и

 

исследования

 

по

 

валидации

 

необходимы

 

для

 

обоснования

 

таких

 

изменений

.

13.14. 

При

 

внедрении

 

утвержденных

 

изменений

 

следует

 

принять

 

меры

 

по

 

пересмотру

 

всех

 

документов

, 

на

 

содержание

 

которых

 

влияют

 

эти

 

изменения

.

13.15. 

После

 

внедрения

 

изменения

 

следует

 

провести

 

оценку

 

первых

 

серий

, 

произведенных

 

или

 

испытанных

 

после

 

внесения

 

этого

 

изменения

.

13.16. 

Следует

 

оценить

 

возможность

 

воздействия

 

критических

 

изменений

 

на

 

стабильность

 

и

, 

следовательно

, 

на

 

установленные

 

даты

 

повторных

 

испытаний

 

или

 

даты

 

истечения

 

срока

 

год

-

ности

. 

При

 

необходимости

 

образцы

 

промежуточной

 

продукции

 

или

 

АФС

, 

которые

 

были

 

про

-

изведены

 

посредством

 

измененного

 

процесса

, 

могут

 

быть

 

введены

 

в

 

программу

 

ускоренного

 

изучения

 

стабильности

 

и

/

или

 

включены

 

в

 

программу

 

непрерывного

 

контроля

 

стабильности

.

13.17. 

Следует

 

проинформировать

 

соответствующих

 

производителей

 

лекарственных

 

форм

 

об

 

изменениях

 

в

 

установленных

 

технологических

 

процессах

 

и

 

процедурах

 

контроля

 

процесса

, 

которые

 

могут

 

повлиять

 

на

 

качество

 

АФС

.

14. 

ОТБРАКОВКА

 

И

 

ПОВТОРНОЕ

 

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ

 

ИСХОДНОГО

 

СЫРЬЯ

 

И

 

МАТЕРИАЛОВ

14.1. 

Отбраковка

14.10. 

Промежуточную

 

продукцию

 

и

 

АФС

, 

которые

 

не

 

соответствуют

 

установленным

 

специ

-

фикациям

, 

следует

 

четко

 

промаркировать

 

как

 

таковые

 

и

 

содержать

 

в

 

условиях

 

карантина

. 

Такую

 

промежуточную

 

продукцию

 

или

 

АФС

 

можно

 

подвергнуть

 

повторной

 

обработке

 

или

 

переработ

-

ке

, 

описанной

 

ниже

. 

Окончательное

 

решение

 

в

 

отношении

 

отбракованных

 

исходного

 

сырья

 

и

 

ма

-

териалов

 

должно

 

быть

 

оформлено

 

документально

.

14.2. 

Повторная

 

обработка

14.20. 

Повторное

 

введение

 

в

 

процесс

 

промежуточной

 

продукции

 

или

 

АФС

, 

включая

 

продук

-

цию

, 

не

 

соответствующую

 

стандартам

 

или

 

спецификациям

, 

и

 

их

 

повторная

 

обработка

 

путем

 

повторения

 

стадии

 

кристаллизации

 

или

 

других

 

соответствующих

 

стадий

 

обработки

 

химически

-

ми

 

или

 

физическими

 

способами

  (

например

, 

дистилляция

, 

фильтрация

, 

хроматографирование

, 

измельчение

), 

являющихся

 

частью

 

установленного

 

производственного

 

процесса

, 

обычно

 

счита

-

ется

 

приемлемым

. 

Однако

 

если

 

повторная

 

обработка

 

используется

 

для

 

большинства

 

серий

, 

то

 

ее

 

следует

 

включить

 

в

 

качестве

 

части

 

стандартного

 

технологического

 

процесса

.

14.21 

Продолжение

 

осуществления

 

стадии

 

технологического

 

процесса

 

после

 

того

, 

как

 

конт

-

роль

 

в

 

процессе

 

производства

 

показал

, 

что

 

стадия

 

не

 

завершена

, 

считается

 

частью

 

обычного

 

процесса

, 

а

 

не

 

повторной

 

обработкой

.

14.22. 

Введение

 

непрореагировавшего

 

вещества

 

вновь

 

в

 

процесс

 

и

 

повторное

 

проведение

 

химической

 

реакции

 

считают

 

повторной

 

обработкой

, 

если

 

это

 

не

 

является

 

частью

 

установлен

-

73

ного

 

процесса

. 

Такой

 

повторной

 

обработке

 

должна

 

предшествовать

 

тщательная

 

оценка

, 

гаран

-

тирующая

, 

что

 

это

 

не

 

повлияет

 

отрицательно

 

на

 

качество

 

промежуточной

 

продукции

 

или

 

АФС

 

вследствие

 

возможного

 

образования

 

побочных

 

продуктов

 

и

 

веществ

, 

прореагировавших

 

сверх

 

установленной

 

нормы

.

14.3. 

Переработка

14.30. 

Перед

 

принятием

 

решения

 

о

 

переработке

 

серий

, 

не

 

соответствующих

 

установ

-

ленным

 

нормам

 

или

 

спецификациям

, 

следует

 

провести

 

расследование

 

причин

 

такого

 

несоответствия

.

14.31. 

Серии

, 

подвергнутые

 

переработке

, 

должны

 

быть

 

объектом

 

соответствующей

 

оцен

-

ки

, 

испытаний

, 

исследования

 

стабильности

, 

если

 

для

 

этого

 

есть

 

основания

, 

и

 

документального

 

оформления

, 

чтобы

 

показать

, 

что

 

переработанная

 

продукция

 

по

 

качеству

 

эквивалентна

 

продук

-

ции

, 

произведенной

 

посредством

 

первоначально

 

установленного

 

производственного

 

процесса

. 

Наиболее

 

целесообразным

 

подходом

 

к

 

валидации

 

процедур

 

переработки

 

является

 

сопутствую

-

щая

 

валидация

. 

Это

 

позволяет

 

составить

 

протокол

 

процедуры

 

переработки

, 

установить

 

порядок

 

ее

 

проведения

 

и

 

определить

 

ожидаемые

 

результаты

. 

Если

 

переработке

 

подлежит

 

только

 

одна

 

серия

, 

то

 

может

 

быть

 

составлен

 

письменный

 

отчет

, 

а

 

серия

 

разрешена

 

к

 

выпуску

 

сразу

 

после

 

подтверждения

 

ее

 

приемлемости

.

14.32. 

Должны

 

быть

 

в

 

наличии

 

процедуры

 

для

 

сравнения

 

профиля

 

примесей

 

каждой

 

перера

-

ботанной

 

серии

 

с

 

профилями

 

примесей

 

серий

, 

произведенных

 

посредством

 

установленного

 

про

-

цесса

. 

Если

 

применяемые

 

аналитические

 

методики

 

не

 

позволяют

 

адекватно

 

охарактеризовать

 

переработанную

 

серию

, 

то

 

следует

 

воспользоваться

 

дополнительными

 

методиками

.

14.4. 

Регенерация

 

исходного

 

сырья

 

и

 

растворителей

14.40. 

Регенерация

 (

например

, 

из

 

маточной

 

жидкости

 

или

 

фильтратов

) 

реактивов

, 

промежу

-

точной

 

продукции

 

или

 

АФС

 

считается

 

допустимой

 

при

 

условии

 

наличия

 

утвержденных

 

про

-

цедур

 

регенерации

 

и

 

соответствия

 

регенерированных

 

материалов

 

спецификациям

, 

подходящим

 

для

 

их

 

предполагаемого

 

использования

.

14.41. 

Допускается

 

регенерация

 

и

 

повторное

 

использование

 

растворителей

 

в

 

тех

 

же

 

или

 

дру

-

гих

 

процессах

 

при

 

условии

, 

что

 

процедуры

 

регенерации

 

контролируют

 

и

 

проверяют

 

для

 

обеспе

-

чения

 

соответствия

 

растворителей

 

необходимым

 

стандартам

 

перед

 

их

 

повторным

 

использовани

-

ем

 

или

 

смешиванием

 

с

 

другим

 

одобренным

 

исходным

 

сырьем

.

14.42. 

Новые

 

и

 

регенерированные

 

растворители

 

и

 

реактивы

 

можно

 

смешивать

, 

если

 

в

 

ходе

 

соответствующих

 

испытаний

 

показана

 

их

 

пригодность

 

для

 

всех

 

технологических

 

процессов

, 

в

 

которых

 

они

 

могут

 

использоваться

.

14.43. 

Использование

 

регенерированных

 

растворителей

, 

маточных

 

жидкостей

 

и

 

других

 

реге

-

нерированных

 

веществ

 

должно

 

быть

 

оформлено

 

документально

.

14.5. 

Возврат

14.50. 

Возвращенную

 

промежуточную

 

продукцию

 

или

 

возвращенные

 

АФС

 

следует

 

маркиро

-

вать

 

как

 

таковые

 

и

 

содержать

 

в

 

условиях

 

карантина

.

14.51. 

Если

 

условия

, 

в

 

которых

 

хранились

 

или

 

транспортировались

 

возвращенная

 

промежу

-

точная

 

продукция

 

или

 

возвращенные

 

АФС

 

до

 

или

 

в

 

процессе

 

их

 

возврата

, 

или

 

состояние

 

их

 

контейнеров

 

(

упаковки

)

 

вызывают

 

сомнения

 

относительно

 

их

 

качества

, 

то

 

возвращенная

 

проме

-

жуточная

 

продукция

 

или

 

возвращенные

 

АФС

 

подлежат

 

повторной

 

обработке

, 

переработке

 

или

 

уничтожению

 

в

 

зависимости

 

от

 

конкретной

 

ситуации

.

14.52. 

Следует

 

вести

 

протоколы

 

возврата

 

промежуточной

 

продукции

 

или

 

АФС

. 

Для

 

каждого

 

возврата

 

в

 

документации

 

следует

 

указать

:

74

−

   

название

 

и

 

адрес

 

грузополучателя

;

−

   

наименование

 

промежуточной

 

продукции

 

или

 

АФС

, 

номер

 

серии

 

и

 

возвращенное

 

количество

;

−

   

причину

 

возврата

;

−

   

указание

 

на

 

использование

 

или

 

уничтожение

 

возвращенной

 

промежуточной

 

продукции

 

или

 

АФС

.

15. 

ПРЕТЕНЗИИ

 

И

 

ОТЗЫВЫ

15.10. 

Все

 

претензии

, 

касающиеся

 

качества

, 

полученные

 

в

 

устной

 

или

 

письменной

 

форме

, 

должны

 

быть

 

оформлены

 

документально

 

и

 

расследованы

 

согласно

 

письменной

 

инструкции

.

15.11. 

Протоколы

 

рассмотрения

 

претензий

 

должны

 

содержать

:

−

   

наименование

 

и

 

адрес

 

предъявившего

 

претензию

;

−

   

имя

 (

при

 

необходимости

 – 

должность

) 

лица

, 

предъявившего

 

претензию

, 

и

 

номер

 

его

 

телефона

;

−

   

суть

 

претензии

 (

включая

 

название

 

и

 

номер

 

серии

 

АФС

);

−

   

дату

 

поступления

 

претензии

;

−

   

первоначально

 

принятые

 

меры

 (

включая

 

дату

 

и

 

имя

 

лица

, 

принявшего

 

меры

);

−

   

любые

 

последующие

 

меры

;

−

   

ответ

, 

отправленный

 

лицу

, 

написавшему

 

претензию

, (

включая

 

дату

 

отправки

 

ответа

);

−

   

окончательное

 

решение

 

относительно

 

серии

 

или

 

партии

 

промежуточной

 

продукции

 

или

 

АФС

.

15.12. 

Протоколы

 

рассмотрения

 

претензий

 

следует

 

сохранять

 

для

 

оценки

 

тенденций

, 

частоты

 

поступления

 

претензий

 

и

 

их

 

серьезности

 

для

 

принятия

 

дополнительного

 

и

, 

при

 

необходимости

, 

немедленного

 

корректирующего

 

действия

.

15.13. 

Необходимо

 

иметь

 

письменную

 

процедуру

 

для

 

определения

 

обстоятельств

, 

при

 

кото

-

рых

 

следует

 

рассматривать

 

вопрос

 

об

 

отзыве

 

промежуточной

 

продукции

 

или

 

АФС

.

15.14. 

Процедура

 

отзыва

 

должна

 

определять

, 

кто

 

должен

 

принимать

 

участие

 

в

 

оценке

 

инфор

-

мации

, 

как

 

следует

 

начинать

 

процедуру

 

отзыва

, 

кого

 

следует

 

проинформировать

 

об

 

отзыве

 

и

 

как

 

следует

 

поступать

 

с

 

отозванным

 

материалом

.

15.15. 

В

 

случае

 

серьезной

 

или

 

потенциально

 

угрожающей

 

жизни

 

ситуации

 

следует

 

проин

-

формировать

 

об

 

этом

 

местные

, 

национальные

 

и

/

или

 

международные

 

уполномоченные

 

органы

 

и

 

обратиться

 

к

 

ним

 

за

 

консультацией

.

16. 

ПРОИЗВОДИТЕЛИ

 

ПО

 

КОНТРАКТУ

(

ВКЛЮЧАЯ

 

ЛАБОРАТОРИИ

)

16.10. 

Все

 

производители

 

по

 

контрактам

 (

включая

 

лаборатории

) 

должны

 

соблюдать

 

требова

-

ния

 GMP, 

изложенные

 

в

 

настоящем

 

Руководстве

. 

Следует

 

уделить

 

особое

 

внимание

 

предотвра

-

щению

 

перекрестной

 

контаминации

 

и

 

обеспечению

 

прослеживаемости

.

16.11. 

Заказчик

 

должен

 

оценивать

 

производителей

 

по

 

контракту

 (

включая

 

лаборатории

) 

с

 

це

-

лью

 

оценки

 

соответствия

 

требованиям

 GMP 

конкретных

 

операций

, 

выполняемых

 

на

 

участках

 

производителя

 

по

 

контракту

.

16.12. 

Должен

 

быть

 

утвержденный

 

письменный

 

контракт

 

или

 

официальное

 

соглашение

 

меж

-

ду

 

заказчиком

 

и

 

исполнителем

, 

в

 

котором

 

подробно

 

определены

 

обязанности

 

в

 

отношении

 GMP, 

включая

 

мероприятия

 

каждой

 

из

 

сторон

 

в

 

отношении

 

качества

.

16.13. 

Контракт

 

должен

 

позволять

 

заказчику

 

проводить

 

аудит

 

производства

 

исполнителя

 

на

 

соответствие

 

требованиям

 GMP.

16.14. 

Если

 

разрешено

 

выполнение

 

работ

 

по

 

субподрядам

, 

то

 

исполнитель

 

не

 

должен

 

переда

-

вать

 

третьей

 

стороне

 

какую

-

либо

 

часть

 

доверенных

 

ему

 

по

 

контракту

 

работ

 

без

 

предварительной

 

оценки

 

и

 

утверждения

 

соглашений

 

заказчиком

.

 

 

 

 

 

 

 

содержание      ..     7      8      9      10     ..

 

 

 

 

источники информации - http://16.rospotrebnadzor.ru/, https://www.gks.ru/, https://rosreestr.ru/