Главная      Учебники - Медицина     Лекции по медицине - часть 5

 

поиск по сайту           правообладателям

 

 

 

 

 

 

 

 

 

содержание   ..  269  270  271   ..

 

 

Переваривание и всасывание липидов

Содержание.

1. Строение и химический состав………………………………7

3. Роль липопротеинов…………………………………………12

4. Наследственная недостаточность липопротеидов…………12

1. Желчь…………………………………………………………12

· Значение……………………………………………..12

· Химический состав…………………………………15

· Гуморальная регуляция секреции…………………16

2.ПАВ желудочно-кишечного тракта и механизм

3. Расщепление липидов……………………………………….19

· ТГ…………………………………………………….19

· ФЛ……………………………………………………22

· ХС…………………………………………………….23

4. Химический состав и строение мицелл, механизмы

5. Механизм ресинтеза липидов в энтероцитах, значение…..26

6. Образование и обмен ХМ, значение ……………………….30

VII. Нарушения переваривания и всасывания липидов……………….34

1. Стеаторея……………………………………………………..34

2. Хиломикронемия…………………………………………….35

VIII. Заключение………………………………………………………….36

Введение.

Уже при кратком знакомстве с молекулярными основами жизни мы сталкиваемся с липидами. Назовем их основные биологические свойства:

В учебнике по общей химии под редакцией Ю. И. Полянского сказано: “Липиды представляют собой органические вещества, нерастворимые в воде, но растворимые в бензоле, эфире, ацетоне.” Сходные определения липидов чаще всего встречаются и в одном из лучших руководств по биохимии. Они имеют два существенных недостатка: во – первых, вместо четкой химической характеристики класса говорят о физических свойствах липидов, во – вторых, содержат фактические ошибки. Так, далеко не все липиды растворимы в перечисляемых органических растворителях. Н. Грин с соавторами, с одной стороны критикуют подобные определения, но с другой – не доводят дело до конца: “ Можно все же сказать, что настоящие липиды – это сложные эфиры жирных кислот и какого – либо спирта”. Как мы увидим, помимо сложных эфиров спиртов есть много других липидов. Неправильные определения влекут за собой запутанные, неверные классификации . В число липидов часто включают стерины, жирорастворимые витамины и другие соединения. Мы будем относить к липидам вещества с четко выраженной химической структурой, тесно связанные биохимически: липиды – это жирные кислоты и их производные.

Что такое жирные кислоты? Из органической химии известно, что это алифатические монокарбоновые кислоты R – СООН. Как и для других классов природных соединений, определение наполнится глубоким содержанием после знакомства с главными представителями липидов [1, 1997].

Липиды разделяются на две группы по принципу гидролитического расщепления. Первая – липиды, не подвергающиеся гидролизу. К ним можно отнести некоторые углеводороды , например, сквален и картиноиды, высшие спирты, включая стерины, и высшие аминоспирты, высшие альдегиды, кетоны и хиноны ( витамины группы К, убихинон и т.д. ) , жирные кислоты (ЖК) и простогландины (ПГ). Во вторую группу включены липиды, гидролиз которых приводит к “освобождению” двух и более индивидуальных соединений. В эту группу входят в основном вещества, содержащие сложноэфирную и / или амидную связи, а также связь типа простого эфира, ацеталя или полуацеталя. Это – воски, эфиры стеринов, в том числе холестерина (ХС) и многоатомных спиртов (например, глицериды, фосфолипиды (ФЛ), включая сфиегомиелины ), гликолипиды, серусодержащие липиды и липиды, имеющие в своем составе аминокислоты.

0–2мес 3–5мес 6–11мес. 1–3г. 3–7л. 7–10л. 11 – 13л. 14-17л.
Жиры, всего, г ¾ ¾ ¾ 53 68 79 93(м)¤85(д) 100 ¤ 90

В том числе

¾ ¾ ¾ 5 - 10 11 16 19(м)¤17(д) 20 ¤ 18
Жиры, г¤кг 6,5 6,0 5,5 ¾ ¾ ¾ ¾ ¾
Показатели ХМ ЛПОНП ЛПНП1 ЛПНП2

Средняя гидратированная

0,93 0,97 1,012 1,035

Границы солевой плотности

1,006 1,006

1,006 –

1,019 –

Диаметр частицы , нм >100 25 - 75 22 - 24 19 – 23
ММ * 10-6 , Да 500 5 - 13 3,9 – 4,8 2,7 – 4,0
Скорость флотации, Sf > 400 20 - 400 12 - 20 0 - 12

Средний поверхностный

0 -7 -7 -7

Подвижность в электрическом

остаются

пре - b b b

Химический состав ЛП, %

80 – 95

50 – 70

24 – 34

5 – 10

Основные апопротеины В-48,С,Е,А В-100,С,Е В-100,С В-100

Содержание в плазме крови

след 50 - 200 10 - 50 200 – 300
Что переносят ТГ пищи

Эндоген-

ЭХС,

ХС, ЭХС

Расщепление липидов.

СН–О–СО–R2 ¾¾¾¾¾¾¾®СН–ОН¾¾¾¾¾¾¾®

½фосфолипаза А2 ½ ФОСФОЛИПАЗА А1

СН2 –О–Р–О–СН2 СН2 N(CН3 )3 СН2 –О–Р–СН2 СН2 N(СН3 )3

фосфотидилхолин лизофосфотидилхолин

СН2 – ОН

½

¾¾¾¾® СН – ОН

½

СН2 – О – Р – СН2 СН2 N(СН3 )3

глицерилфосфохолин

Из других представителей ФЛ сфингомиелин всасывается в тонкой кишке в виде интактных молекул.

Холестерин.

В зависимости от рода пищи в организм взрослого человека вводится ежедневно 300 – 500 мг ХС ,содержащегося в пищевых продуктах частично в свободном (неэстерефицированном) виде, частично в виде эфиров с ЖК. Последние расщепляются на ХС и ЖК особым ферментом панкреатического сока – гидролазой ЭХС , или холестеринэстеразой. Активность фермента проявляется в присутствии желчных кислот [5,1999].

Химический состав и строение мицелл, механизм всасывания липидов.

В стенку кишечника легко всасываются вещества, хорошо растворимые в воде. Из продуктов расщепления липидов к ним относятся, например, глицерол, аминоспирты и жирные кислоты с короткими углеводородными радикалами (С8 - С10 ), натриевые или калиевые соли фосфорной кислоты. Эти соединения из клеток кишечника обычно поступают непосредственно в кровь и вместе с током крови транспортируются в печень.

В то же время большинство продуктов переваривания липидов:высшие жирные кислоты, моно- и диацилглицерины,холестерол, лизофосфолипиды и др. плохо растворимые в воде и для их всасывания в стенку кишечника требуется специальный механизм. Перечисленные соединения, наряду с желчными кислотами и ФЛ, образуют мицеллы. Каждая мицелла состоит из гидрофобного ядра и внешнего мономолекулярного слоя амфифильных соединений, расположенных таким образом, что гидрофильные части их молекул контактирует с водой, а гидрофобные участки ориентированны внутрь мицеллы, где они контактируют с гидрофобным ядром. В состав мономолекулярной амфифильной оболочки мицеллы входят преимущественно ФЛ и желчные кислоты, сюда же могут быть включены молекулы холестерола. Гидрофобное ядро мицеллы состоит преимущественно из высших жирных кислот, продуктов неполного расщепления жиров, эфиров холестерола, жирорастворимых витаминов и др [6, 1999].

Основная часть ТГ всасывается после расщепления их липазой на ЖК и b-МГ. Всасывание этих соединений происходит при участии желчи, которая содержит соли желчных кислот, ФЛ и НЭХС. Образовавшиеся при действии липазы ЖК и b-МГ формируют с этими компонентами желчи смешанные мицеллы.

Относительно механизма всасывания жировых мицелл или их ингредиентов нет единой точки зрения. Прежде всего признается возможность непосредственного проникновения мицелл в эпителиальные клетки ворсинок слизистой оболочки тонкой кишки. Согласно этой точки зрения, мицеллы проникают внутрь эпителиальных клеток целой частицей путем так называемой мицеллярной диффузии без затраты энергии. В клетках происходит распад мицеллярного комплекса, при этом желчные кислоты сразу же поступают в кровь и с током крови через воротную вену доставляются в печень, где снова переходят в состав желчи. Согласно другой точке зрения , проникновение жировых мицелл внутрь эпителиальных клеток частично или полностью осуществляется путем пиноцитоза. Наконец , допускается возможность перехода только липидных ингредиентов(молекулярная диффузия липидов) из жировых мицелл внутрь эпителиальных клеток при соприкосновении мицелл с поверхностью слизистой оболочки ворсинок кишечника. При этом соли желчных кислот не проникают внутрь клеток, а остаются в просвете кишечника и подвергаются обратному всасыванию , главным образом, в подвздошной кишке.

Каков бы ни был механизм всасывания липидов, исключительно важное значение при этом имеет гепатоэнтеральная циркуляция желчных кислот из печени в кишечник и обратно, обеспечивающая всасывание больших количеств ЖК и МГ (50 – 70, а иногда и более 100 г/сут) при относительно невысоком общем пуле желчных кислот (2,8 – 3,5 г). Последние в процессе гепатоэнтеральной циркуляции совершают 6 – 8 циклов, поступая, таким образом, в проксимальный отдел тонкой кишки в суммарном количестве около 18 г /сут при потере примерно 0,5 г . Эта потеря компенсируется образованием в печени такого же количества желчных кислот из ХС.

Продукты расщепления ТГ (ЖК и b-МГ) в процессе всасывания сначала поступают в мембрану эпителиальных клеток ворсинок тонкой кишки. Из внутренней поверхности мембраны они переносятся в цитоплазму к месту ресинтеза ТГ – в гладкий эндоплазматический ретикулум, причем ЖК транспортируются с помощью связывающего их белка.

ЖК со средней длиной углеводородной цепи (С6 – С12 ), поступившие в эпителиальные клетки слизистой оболочки тонкой кишки, не участвуют в ресинтезе ТГ. Они непосредственно поступают в воротную вену, связываются альбуминами и транспортируются в печень. Такие ЖК оказались полезными в качестве пищевой добавки (взамен обычных пищевых жиров) больным с недостаточностью панкреатической липазы и липопротеидлипазы (ЛПЛ).

Как уже упоминалось, при переваривании жиров освобождаются некоторые количества глицерина (примерно 1/5 от его содержания в пищевых ТГ). Будучи хорошо растворимым в воде, глицерин легко всасывается в тонкой кишке и поступает в воротную вену.

ФЛ и лизо-ФЛ, которые участвуют в образовании смешанных жировых мицелл, всасываются в составе этих мицелл, не подвергаясь расщеплению. Основная часть их, как уже отмечалось, подвергается в полости тонкой кишки ферментативному гидролизу. При этом всасывание ЖК, образовавшихся при гидролизе ФЛ, лизо-ФЛ и ЭХС, происходит точно так же, как и всасывание ЖК, образовавшихся при расщеплении ТГ.

Отдельно следует остановится на вопросе о всасывании ХС, источником которого в тонкой кишке являются:

· ХС пищи(0,3-0,5 г/сут; у вегетарианцев значительно меньше);

· ХС желчи (ежедневно с желчью в тонкую кишку выделяется1-2 г эндогенного НЭХС);

· ХС, содержащийся в слущенном эпителии желудочно-кишечного тракта и в кишечных соках (до 0,5 г/сут).

В общей сложности в кишечник поступает 1,8-2,5 г эндогенного и экзогенного ХС. Из этого количества около 0,5 г ХС выделяется с фекалиями в виде востановленного продукта – капростерина и очень не большая часть в виде окисленных продуктов – холестеноно и др. И восстановление , и окисление ХС происходят в толстой кишке под воздействием ферментов микробной флоры. Основная часть ХС в неэстерефицированной форме подвергается всасыванию в тонкой кишке в составе смешанных жировых мицелл, состоящих, как уже отмечалось выше, из желчных кислот, ЖК, МГ, ФЛ и лизо-ФЛ.

Одной из причин уменьшенного всасывания жиров в тонкой кишке может быть не достаточно полное их расщепление вследствие либо пониженной секреции панкреатического сока (недостаток панкреатической липазы), либо недостаточного выделения желчи. Второй , наиболее частой причиной пониженного всасывания жира является нарушения функции кишечного эпителия, наблюдаемое при энтеритах, гиповитаминозах, недостаточности коры надпочечников и некоторых других патологических состояниях. В этом случае b-МГ и ЖК , образовавшиеся в полости кишечника, не могут нормально всасываться из-за повреждения эпителиального покрова кишечника.

Уменьшение всасывания ХС будет происходить, если с пищей употреблять большое количество растительных стеринов (главным образом, b-фитостерина), которые по конкурентному механизму препятствуют вхождению ХС в состав смешанных жировых мицелл, хотя сами по неизвестной причине не всасываются. На приеме фитостеринов видно, что малейшие изменения в структуре ХС ведут к существенному изменению физико-химических и физиологических свойств. В целом, при обычном смешанном питании и с учетом того, что принятый с пищей ХС образует в тонкой кишке общий пул с ХС, секретируемым желчью, всасыванию подвергается не более 60% пищевого ХС [5,1999].

Механизм ресинтеза липидов в энтероцитах, значение.

Более ста лет тому назад А. Перевозников в статье “К вопросу о синтезе жиров” сообщил, что он вводил через зонд в двенадцатиперстную кишку голодной собаки смесь мыла (соль ЖК) и глицерина и спустя 1,5ч на секционном материале наблюдал следующую картину: эпителий ворсинок тонкой кишки животного оказался наполненным “жировыми шариками” разной величины, а лимфа грудного протока выглядела как молоко. Автор сделал фундаментальный вывод, что в кишечной стенке собаки происходит синтез ТГ из ЖК и глицерина.

По современным представлениям ресинтез ТГ происходит в эпителиальных клетках (энтероцитах) слизистой оболочки ворсинок тонкой кишки двумя путями. Первый путь - b-моноглицеридный. Долгое время он считался единственным. Суть его состоит в том ,что b-МГ и ЖК, проникшие в процессе всасывания в эмителиальные клетки кишечной стенки, задерживаются в гладком эндоплазматическом ретикулуме клеток. Здесь из ЖК образуется их активная форма – ацил-КоА – и происходит ацилирование b-МГ с образованием сначала ДГ, а затем ТГ. Все реакции катализируются энзимнм комплексом – триглицерид-синтетазой, включающим в себя ацил-КоА-синтетазу, моноглицерид-ацилтрансферазу и диглицерид-ацилтрансферазу [5, 1999].

CH2 –OHH2 C–O–C Н2 С–О–С

½ + R–CO-SKoA ½ + R–CO–SKoA ½

CH–O–C¾¾¾¾¾¾¾®HC–O–C¾¾¾¾¾¾® НС–О–С

½ - HC–KoA ½ - HC–KoA ½

CH2 –OHH2 C–OH Н2 С–О-С

b-МГ ДГ ТГ [6,1999]

Второй путь ресинтеза ТГ - a-глицерофосфатный. Он протекает в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме эпителиальных клеток и включает следующие реакции:

· Образование активной формы жирной кислоты – ацил-КоА – при участии ацил-КоА-синтетазы (тиокиназы);

· Образование a-глицерофосфата при участии глицеролкиназы;

· Превращение a-глицерофофсфата в фосфатидную кислоту при участии глицерофосфат-ацилтрансферазы;

· Превращение фосфатидной кислоты в ДГ при участии фосфатидат-фосфогидролазы;

· Ацилирование ДГ с образованием ТГ при участии ДГ-ацилтрансферазы [5, 1999].

Высшие жирные кислоты перед их включением в состав более сложных липидов , должны быть активированы. Процесс активации высших жирных кислот состоит из двухэтапов:

а) на первом этапе идет взаимодействие высших жирных кислот с АТФ с образованием ациладенилата:

R – COOH + АТФ¾¾®R – CO ~АМФ + Ф~Ф

Образующийся в ходе реакции пирофосфат расщепляется на два остатка фосфорной кислоты и реакция образования ациладенилата становится необратимой – термодинамический контроль направления процесса.

б) на втором этапе ациладенилат взаимодействует с HS-КоА с образованием ацил-КоА ( R – CO~SKоА):

R – CO ~АМФ + HS – КоА¾¾® R – CO ~ SkoA + АМФ

В ходе активации высшей жирной кислоты АТФ распадается до АМФ и двух остатков фосфорной кислоты, таким образом, активация жирной кислоты обходится клетке в два макроэргических эквивалента. Во всех своих превращениях в клетках жирные кислоты участвуют в активированной форме.

Далее идет активация глицерола при участии глицеролкиназы:

H2 C – OH H2 C – OH

½½

HC – OH + АТФ¾¾® HC – OH + АДФ

½½

H2 C – OH H2 C – O – PO3 H2

Затем при последовательном переносе двух ацильных остатков образуется фосфатидная кислота:

Н2 С–ОН Н2 С–О–СО–RH2 C-О-CO–R

½ + R-CO–SКоА½ + R–СО–SKoA ½

НС–ОН ¾¾¾¾¾® НС–ОН ¾¾¾¾¾¾®HC-О-CO–R

½ - HS–KoA ½-HS-KoA ½

Н2 С–О–РО3 Н2 Н2 С–О–РО3 Н2 H2 C-О-PO3 H2

Далее от фосфатидной кислоты гидролетическим путем отщепляется остаток фосфорной кислоты с образованием ДГ:

H2 C–O–CO–R H2 C – O – CO – R

½+ H2 O ½

HC–O–CO–R ¾¾¾® HC – O – CO – R

½ - H3 PO4 ½

H2 C–O–PO3 H2 H2 C – OH

К образовавшемуся ДГ присоединяется остаток высшей жирной кислоты:

H2 C – O – CO – R H2 C – O – CO – R

½ + R–CO–SKoA ½

HC – O – CO – R ¾¾¾¾¾¾® HC – O – CO – R

½ - HS – KoA ½

H2 C – OH H2 C – O – CO – R

В результате образуется ТГ [6, 1999].

Как видно , первая и последняя реакции a-глицерофосфатного пути ресинтеза ТГ повторяют аналогичные реакции b-глицерофосфатного пути. Протекание того или иного пути ресинтеза ТГ зависит от состава продуктов расщепления пищевых липидов, поступивших в кишечную стенку. a-Глицерофосфатный путь преобретает значение , когда в стенку поступили преимущественно одни ЖК. Если в стенку поступили ЖК вместе с b-МГ, тогда запускается b-моноглицеридный путь. Более того, наличие в эпителиальных клетках избытка b-МГ тормозит протекание a-глицерофосфатного пути.

Какая-то часть ТГ может образоваться в кишечной стенке целиком из эндогенных предшественников. C.Mansbach и S.Parthasarathy считают, что если ТГ кишечной стенки образуются из метаболитов пищевых жиров, то они идут на образование хиломикронов и быстро поступают в лимфу. Если же ТГ образуются из эндогенных метаболитов , то они в лимфу непоступают, а секретируются в просвет тонкой кишки. Этим авторы объясняют развитие стеатореи при некоторых болезненных состояниях у пациентов, находящихся на без жировой диете.

В энтероцитах , наряду с ресинтезом ТГ, происходит также и ресинтез ФЛ. В образовании фосфатидилхолинов и фосфатидилэтаноламинов участвует ресинтезированный a-,b-ДГ, а в образовании фосфатидилинозитов – ресинтезированная фосфатидная кислота. Участие этих субстратов в образовании ФЛ в стенке кишечника происходит по тем же закономерностям, что и в других тканях. В процессе всасывания в кишечную стенку поступает какое-то количество лизо-ФЛ, главным образом, лизофосфотидилхолина. Судьба последнего может быть двоякой: или он подвергается расщеплению с образованием сначала глицерилфосфохолина, а затем a-глицерофосфата, или же подвергается ацилированию с образованием фосфатидилхолина (лецитина) (схема 1) [5, 1999].

Фосфотидилхолин

Н2 О½

½фосфолипаза А2

R2 СООН¯

Лизофосфотидилхолин

Н2 О½

½лизофосфолипаза

R1 СООН¯(фосфолипаза В?)

Глицеринфосфохолин

Н2 О½

½глицерилфосфохолингидролаза

¯

a-глицерофосфат + холин

схема 1. Превращение фосфотидилхолина в

a-глицерофосфат.[Климов,1999]

Клетки кишечника способны ресинтезировать ФЛ и из поступающих в них при пищеварении свободных ЖК, глицерола и аминоспиртов. Этот процесс можно разбить на три этапа:

а) образование диацилглицерида, ранее рассмотреное;

б) активация аминоспирта: аминоспирт, например, этаноламин подвергается при участии этаноламинкиназы энергозависимому фосфолирированию :

NH2 –CH2 –CH2 –OH + АТФ¾¾® NH2 –CH2 –CH2 –O–PO3 H2 + АДФ

Затем при взаимодействии фосфорилированного аминоэтанола с ЦТФ идет образование активированной формы аминоспирта – ЦДФ-этаноламина:

NH–CH–СH–O–Ф + ЦТФ ¾® ЦДФ-этаноламин + пирофосфат

Реакция катализируется фосфоэтаноламинцитидилтрансферазой. Образовавшийся в ходе реакции пирофосфат расщепляется пирофосфатазой – термодинамический контроль направления процесса, с которым мы уже знакомились.

в) образование глицерофосфолипида:

ЦДФ-этаноламин + диглицерид ¾¾® фосфотидилэтаноламин + ЦМФ

Реакция катализируется фосфоэтаноламин-диацилглицеролтрансферазой.

С помощью подобного механизма может синтезироваться и фосфотидилхолин [6, 1999].

В кишечной стенке происходит также реэстерификация ХС. До недавнего времени считали, что эта реакция осуществляется при участии панкреатической холестерин-эстеразы (гидролазы) и что этот фермент в зависимости от условий может не только гидролизовать ЭХС, но и синтезировать их. В последние годы установлено, что образование ЭХС происходит в микросомах энтероцитов и что этот процесс катализируется другим ферментом – ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазой:

АХАТ

ХС + Ацил-КоА ¾¾¾® ЭХС + КоА

Эффективность эстерификации ХС в энтероцитах имеет большое значение для его всасывания. Предложены препараты, угнетающие активность указанного фермента и , следовательно, уменьшающие всасывание ХС.

Таким образом, продукты расщепления пищевых жиров, образовавшиеся в полости кишечника и поступившие в его стенку, снова используются для ресинтеза жиров. Биологический смысл этого процесса сводится к тому, что в стенке кишечника синтезируются жиры, более специфичные для данного вида животного и отличающиеся от пищевого жира. В известной степени это обеспечивается тем, что в синтезе ТГ и ФЛ и в эстерификации ХС в кишечной стенке принимают участие, наряду с экзогенными (пищевыми), и эндогенные ЖК, доставляемые в клетки следующими путями : а) синтезированные заново в самих клетках или “модифицированные”, например, путем удлинения цепи; б) доставленные в клетки из кровеносного русла; в) синтезированные в печени и попавшие сначала в кишечник в составе ФЛ желчи, а затем проникшие в эпителиальные клетки кишечника в составе жировых мицелл. Кроме того , в клетках кишечника происходит своеобразное перераспределение общего пула ЖК, например, ЖК эндогенного происхождения может быть использована для эстерификации ХС как экзогенного , так и эндогенного происхождения; ЖК, ранее входившая в состав ФЛ, может быть использована для ресинтеза ТГ , и наоборот.

В заключении следует подчеркнуть, что ресинтезированные и вновь синтезированные в стенке кишечника липиды не поступают в чистом виде в кровь, а используются для образования особых, богатых триглицеридами , липид-белковых комплексов – ХМ и в таком виде всасываются сначала в лимфу, а затем в кровь [5, 1999].

Образование и обмен хиломикронов, значение.

Хиломикроны (ХМ) известны с 1774 г., когда английский врач У. Хьюсон обнаружил белесоватый вид крови при кровопускании и установил, что причиной этого является абсорбционная липемия. В 1920 г. С. Кейдж локализовал ХМ под микроскопом после приема жирной пищи, как “танцующие в сыворотки частицы, диаметром в несколько раз меньше эритроцитов” и дал им современное название [3, 2000].

Основной функцией ХМ является транспорт экзогенных, поступающих с пищей ТГ, которые составляют до 90% липидных компонентов этих липопротеиновых частиц. Образование ХМ происходит в энтероцитах поверхностного слизистого слоя кишечника и зависит во многом от количества потребляемых жиров и характера содержащихся в них ЖК. Способность стенки кишечника синтезировать ХМ проявляется только при наличии высших ЖК с числом атомов углерода не менее 12. В таком случае главные продукты гидролиза плазмы – ЖК , 2-моноглицериды и диглецериды поступают путем диффузии (энергозависимый процесс) в энтероциты, где происходит ресинтез ТГ на гладком эндоплазматическом ретикулуме в апикальной части клеток. При наличии в пище ТГ с ацилами короткой длины ХМ не образуются , а ЖК после всасывания в кишечнике поступают в кровь воротной вены печени, не попадая в лимфатическую систему. Электронномикроскопические исследования позволяют выявить осмиофильные включения – предшественники ХМ – в цитоплазме энтероцитов и проследить их перемещение от гладкого эндоплазматического ретикула к аппарату Гольджи в супроядерную часть клетки. Возможно, аппарат Гольджи ответственен за присоединение углеводных компонентов к апапротеинам липопротеиновых частиц. Из аппарата Гольджи сформированные частицы ХМ перемещаются в составе везикул к плазмолемме , где посредством экзоцитоза покидают клетку и переходят в межклеточное пространство , а далее – в лимфу.

Секретируемые в лимфу ЛП-частицы претерпевают ряд превращений до их окончательного формирования в ХМ, наблюдаемые в токе крови. указанные изменения заключаются во взаимообмене отдельных апопротеинов, в первую очередь с ЛПВП. Показано , что при взаимодействии ХМ с ЛПВП2 с последних переходят на ХМ апо-ЛП С и Е , в то время как апо-ЛП А-IV покидают Хми участвуют в формировании в сосудистом русле ЛПВП. Природа таких перемещений заключается в большем сродстве апо-ЛП С к поверхностным слоям триглицерид-обогащенных липопротеиновых комплексов и в его более высокой поверхностной активности (рис. 4) [12,1990].

Ключевую роль в сборке частиц играет апопротеин В48. В них также широко представлены апопротеины С I – III и имеют апопротеины А I – II кишечного и печеночного происхождения. Однако, свежесекретированные частицы ХМ, практически, лишены апопротеинов С и А и приобретают их в результате контакта с челночными ЛПВП уже в плазме крови.

ХМ – это первый транспортер экзогенных пищевых липидов, прежде всего, ТГ, на пути через лимфу крови. Их метаболические превращения известны как экзогенный путь кругооборота ЛП.

С кровью ХМ переносятся, в первую очередь, в правое сердце и легкие, а затем в большой круг кровообращения. При этом они все время теряют значительные количества ТГ за счет липопротеид-липолиза и их гидрофобное ядро заметно “худеет”. ХМ превращаются в остаточные частицы , в которых ФЛ, ХС и апопротеины находятся в относительном избытке. На поверхности похудевшей частицы ХМ возникают складки избыточной оболочки, которые могут отрываться от частицы , замыкаться в особые малые богатые фосфолипидами и апопротеинами С, Е и А “насцентные диски” и служат затем основой для наполнения гидрофобными липидами и образования ЛПВП. Механизм эффекта , обеспечивающего просветление липемической плазмы, которое интенсивно идет уже в первые 15 минут и за 12 – 14 ч после приема жирной пищи полностью убирает из плазмы ХМ, обеспечивается ферментом липопротеиновой липазой (ЛПЛ). Этот энзим капиллярной стенки и освобождается в плазму в ответ на жировую нагрузку и гепарин. Наибольшую липолитическую активность проявляют капилляры жировой ткани , легких и сердца, кроме того ЛПЛ выделяется в печени , селезенке, почках, лактирующей молочной железе и диафрагме. Очевидно , что это связано с интенсивным отложением ТГ в адипоцитах, с секрецией липидной эмульсии в молоко и с энергетикой миокарда и диафрагмы, использующих в топливных целях много ЖК. Любопытно , что в легких процесс частичного метаболизма ХМ играет ключевую роль для обеспечения высокой активности альвеолярных макрофагов и существенно необходим для синтеза ФЛ сурфактанта. В связи с этим , при легочных инфекциях благотворно действует жировая диета. Еще народные знахари применяли барсучий и медвежий жир и собачье сало при чахотке. Такая процедура, как искусственный лечебный пневмоторакс , опосредует свой эффект не только через возникающую в спавшемся легком венозную гиперемию и усиление фибропластических процессов. Известное значение имеет и усиление недыхательных функций легких при снижении вентиляции. Традиционное питание северных народов , находящихся под воздействием климатических факторов повышенного риска бронхита и пневмонии , не случайно богато жирами. Эта особенность экологии повышает резистентность чукчей , эскимосов и других представителей малых реликтовых этносов к бронхолегочной патологии. К сожалению, чтобы осознать это, понадобился печальный опыт “окультуривания” советского и американо-канадского Севера , когда форсированный переход на европеизированную диету и образ жизни , не смотря на формально “улучшенные условия существования” , привел к значительному возрастанию патологической пораженности болезнями дыхательной системы у аборигенов. Конечно, здесь сыграло роль и учащение контактов с носителями новых для северян изолятов штаммов инфекционных возбудителей. Но, по крайней мере, во многих случаях для индивидов оказывается биологичеки выгодно оставаться в рамках привычной экологии.

Активность ЛПЛ стимулируется инсулином и СТГ. У человека более 80% липогенеза в адипоцитах идет на основе готовых ЖК, поставляемых ЛПЛ-реакцией и только 20% синтезируется из углеводных предшественников в самих жировых клетках.

Гепарин не является кофактором ЛПЛ, но запускает ее секрецию. Коэнзимную роль для ЛПЛ выполняет компонент ХМ, апопротеин С – II. Вместе с тем, апопротеин С – III , наоборот , ингибирует ЛПЛ. Таким образом, от соотношения С – II и С – III может зависеть скорость просветления постгепариновой плазмы. Альбумин ,подхватывая и удаляя из сферы действия реакции НЭЖК, также значительно ускоряет просветление липемической плазмы. В связи с этими фактами , липемия очень часто сопровождается тромбофилитическим состоянием. Более того, гипоальбуминемия , свойственная голоданию и нефротическому синдрому , протекает с задержкой катаболизма ХМ и других ЛП в плазме и гиперлипопротеинемиями. Кроме ХМ, ЛПЛ аналогичнодействует и на ЛПОНП. Остаточные частицы ХМ теряют апопротеины С и А, переходящие на частицы ЛПВП. Через обмен апопротеинов ЛПВП могут регулировать скорость катаболизма ХМ и ЛПОНП, так как служат челноком , снабжающим богатые триглицеридами ЛП активаторами ЛПЛ апопротеинами С. В конце концов, остатки ХМ приобретают из состава ЛПВП апопротеин Е, который способствует их захвату печенью через особый апо-Е-чувствительный и комбинированный , апо-В/Е-чувствительный рецепторы , и подвергаются рецепторному эндоцитозу в гепатоциты , где расщепляются. При этом ХС и другие липиды поставляются в печень, которая использует их для продукции желчных кислот и прямой экскреции липидов в желчь, для собственных пластических и энергетических нужд и для продукции ЛПОНП [3,2000].

В результате ферментативного воздействия ЛПЛ на частицу ХМ, направленного главным образом на ТГ ядра, происходит их гидролитическое расщепление до МГ и свободных ЖК. Последние диффундируют в клетки подлежащих тканей путем латеральной диффузии через мембраны и используются либо сразу же для энергообеспечения (функционирующие мышечные ткани, паренхиматозные органы) , либо запасаются в форме жировых включений (адипоциты жировой ткани). Учитывая , что при гликолизе ХМ расщепляется свыше 70% ТГ их сердцевины, содержащей в норме 90 – 95 % данного класса липидов, становятся очевидными наблюдаемые при этом резкие конформационные нарушения всей липидно-белковой гетеромолекулы в целом. Отмечается интенсивное высвобождение ФЛ, белков , НЭХС из поверхностных слоев ХМ.

ЛП-частицы , образовавшиеся из ХМ после их взаимодействия с ЛПЛ, получили специальное название – “ремнантные”.

Метаболическая судьба “ремнантных” частиц состоит в их утилизации печенью. Исследования последних лет показывают , что скорость поглощения “ремнантных” частиц печенью зависит от ихапопротенового состава. Апо-ЛП Е (в частности , Е-III И Е-IV изоформы) ускоряют данный процесс , в то время как апо-ЛП С ингибирубт, даже в присутствии адекватных количеств апо-ЛП Е [12, 1990].

Нарушение переваривания и всасывания липидов.

Стеаторея .

Во всех случаях нарушения переваривания и всасывания липидов появляется стеаторея. Это случается:

· Из-за отсутствия желчи в кишечнике (синдром ахолии);

· Из-за нарушения поступления в кишечник панкреатического сока. Отметим, что ухудшению эмульгирования и переваривания жиров способствует и низкая кислотность желудочного сока;

· Из-за первичной мальабсорбции (целиакия, тропическая спру, болезнь Уиппла, другие хронические энтериты, гиповитаминоз по фолиевой кислоте);

· При приеме значительных количеств тугоплавких липидов животного происхождения (например, бараньего жира), особенно у детей;

· При ускоренной перистальтике кишечника;

· При ингибирующем действии антибиотиков (неомицин, хлортетрациклин) и блокаторов фосфорилирования (монойодацетат, флоридзин) на функции энтероцитов;

· При избытке двухвалентных щелочноземельных катионов в пище и воде, что способствует образованию труднорастворимых кальций-магниевых солей ЖК. Задержка липидов, в частности, ХС в просвет кишечника достигается и с помощью ионообменных смол, связывающих желчные кислоты (холестирамин, квестрол, холестипол).

При стеаторее стул становится частым и липким, из-за ахолии – часто глинистым на вид, содержит липидные капли и беловатые комочки мыл (кальциевых и магниевых солей ЖК). При хронической стеаторее вторично развивается гиповитаминоз по жирорастворимым витаминам [3, 2000] и нехватка незаменимых ЖК [5, 1999]. Довольно закономерны коагулопатия и остеопороз.

Если стеаторея вызвана ахолией , то она сопровождается обесцвечиванием кала. Стул содержит не всосавшиеся , но полупереваренные (за счет действия мыл) липиды. При панкреатической стеаторее нет ахолии , кроме того, нарушено переваривание и всасывание и других , не липидных компонентов пищи. При нарушении переваривания и всасывания липидов возможно понижение содержания ХМ и других ЛП, а значит – ТГ и ХС – в лимфе и плазме крови.

Компенсаторным механизмом при нарушении абсорбции липидов в верхних отделах тонкой кишки является активизация их всасывания в нижних отделах [3, 2000].

Хиломикронемия.

Установлено, что при задержке катаболизма ХМ, из-за низкой активности ЛПЛ ,развивается продленная или стабильная хиломикронемия (гиперлипопротеинемия (ГЛП) ( I и V типа) .

Первичная гиперлипопротеинемия I типа или болезнь М. Бюргера – О. Грютца описана в 1932 г. и связана с наследственным аутосомно-рецесивным дефектом ЛПЛ. В крови накапливается значительное количество ХМ из-за блока их катаболизма. ХМ провоцируют тромбоз и ишемические микронекрозы, которые особенно характерны для поджелудочной железы. Характерны наблюдаемые с раннего детства абдоминальные колики. Формируется хронический рецидивирующий панкреатит. Бывают случаи молниеносных смертельных обострений. Большое значение имеет частичный гидролиз ХМ панкреатической липазой, который проходит в микроциркуляторном русле органа. Лизолицетин и ЖК в избытке оказывают на панкреатические клетки местное токсическое действие, связанное с детергентным эффектом и разрушением клеточных мембран.

На коже видны характерные стигмы заболевания – желтовато-розовые папулы на плечах, спине, ягодицах. Этот результат фагоцитоза ХМ гистоцитами дермы и образования эруптивных ксантом. Макрофаги тоже перегружаются ХМ ,что ведет к гепатоспленомегалии и появлению пенистых клеток в костном мозге. На бледном глазном дне видны белые сосуды, что известно как lipemiaretinalis. В плазме, которая натощак остается мутной и дает сливкообразный слой при стоянии , повышен уровень ТГ , но ХС в норме. ГЛП I не реагирует на гепарин. Уровень апопротеина С II остается в норме. Так как ХМ не проникают через эндотелий, атеросклероз не ускоряется.

Приобретенная фенокопия ГЛП I формируется у больных с аутоимунными заболеваниями соеденительной ткани, особенно часто – при системной красной волчанке. Антитела против гликозаминогликанов при этих болезнях нарушают процесс гепариновой активации ЛПЛ.

Первичная гиперлипопротеинемия V типа развивается при аутосомно-рецессивном отсутствии апопротеина С II, важного кофактора ЛПЛ. В отличие от ГЛП I , в крови накапливаются оба главных субстрата ЛПЛ – ХМ и ЛПОНП. Основные симптомы болезни сходны с ГЛП I . Однако, панкреатит бывает менее тяжелым и клиника болезни развивается гораздо позже , во взрослом состоянии. Больные не имеют апо-С II. Гепарин не эффективен. При введении свежей донорской сыворотки здоровых лиц, изобилующей этим апопротеином, наступает быстрое , но временное облегчение. Эруптивные ксантомы менее выражены , чем при ГЛП I. Вторичная приобретенная ГЛП, соответствующая паттерну ГЛП V , бывает при гликогенозе Гирке, алкоголизме и использовании пероральных противозачаточных средств, если печень пациентов вырабатывает очень много ЛПОНП. Возможно , имеет место вторичное торможение активности ЛПЛ избытком ХМ [3, 2000].

Заключение.

Одно из основных заболеваний современности – атеросклероз – заболевание, вызванное нарушением обмена липидов, в частности липопротеидов. Значительная часть населения страдает ожирением, которое, в свою очередь, провоцирует развитие болезней сердечно-сосудистой системы.

Для лечения этих заболеваний необходимо понимание механизма их развития, что невозможно без знания нормальных процессов обмена липидов. Все это показывает актуальность моей темы и ее пользу для меня в моей будущей врачебной практике.

ПРИЛОЖЕНИЕ.

Работа №1. Исследование эмульгирующих свойств ПАВ желудочно-кишечного тракта.

Принцип метода: ПАВ снижают поверхностное натяжение липидных частиц в водной среде и они распадаются на более мелкие, образуя эмульсию с размером частиц до 0,5 мк, в результате площадь соприкосновения с липолитическими ферментами увеличивается и скорость липолиза возрастает.

Ход работы : В чистой пробирке приготовить смесь ПАВ, состоящую из: 0,5 мл 1% р-ра мыла; 0,5 мл 1% р-ра кислого углекислого натрия; 0,5 мл 1% р-ра белка; 3,0 мл желчи. Эту смесь , близкую к той которая эмульгирует липиды в кишечнике, использовать в качестве одного из эмульгирующих средств. Для исследования взять 6 чистых пробирок и заполнить их реагентами как указано в таблице.

Показатели

Общая фрак-

ЛПВП2 ЛПВП3 ЛПОВП

Средняя гидратированная

1,130 1,090 1,150 1,230

Границы солевой плотности

1,063 – 1,25 1,08-1,125 1,125-1,21 1,21-1,25
Диаметр частицы, нм 6 - 12 7 - 12 6 - 7 7
ММ * 10-5 , Да 1,5 – 4,0 3,60 – 3,86 1,48 – 1,86 1,5
Скорость флотации (Sf) 0 - 9 3,5 – 9,0 0 – 3,5 ¾

Химический состав ЛП, %

45– 55

33 – 41

45 – 59

62

Основные апопротеины А-I, А-II А-I, А-II А-I, А-II ?

Содержание в плазме крови

170 –350

50 – 120

120 –230

~ 20

Что переносят

ХС,ЭХС

ЭХС,

Реагенты (мл) 1 2 3 4 5 6
Желчь 2,0
Смесь ПАВ 2,0
Р-р NaНСО3 2,0
Р-р мыла 2,0
Р-р белка 2,0
Н2 О 2,0
Масло 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5

Все пробирки встряхнуть до образования эмульсии, отметить время расслоения, сделать вывод об эффективности эмульгаторов, расположив их в ряд в порядке убывания.

Вывод: в результате проделанного опыта я установила, что наилучшей эмульгирующей способностью обладает р-р NаНСО3 , затем идет смесь ПАВов, потом – желчь, далее р-р мыла и замыкает этот ряд р-р белка и Н2 О.

Т.к. у нас в организме очень мало оснований, то отсюда следует , что наилучшей эмульгирующей способностью в ЖКТ обладает смесь ПАВов, куда также входят и основания.

Работа №2. Влияние желчи на активность панкреатической липазы.

Принцип метода: При воздействии липазы на эмульгированные жиры молока происходит их гидролиз, который можно наблюдать по обеспечиванию розовой окраски предварительно добавленного фенолфталеина, вследствие подкисления реакционной среды освобождающимися высшими жирными кислотами.

Сравнить скорость липолиза в присутствии и отсутствии желчи в реакционной среде. Сделать соответствующий вывод.

Ход работы: В две чистые пробирки поместить реагенты как указано в таблице.

Реагенты 1 2
Молоко (мл) 2,0 2,0
20%водный р-р желчи – (мл) ¾ 2,0
Н2 О 0,2 ¾
1% р-р фенолфталеина (кап) 4 4
Р-р панкреатина – 6 мг ¤ мл (мл) 0,2 0,2

1 н и 0,5 н р-ры NаОН, до слабо-розового цвета (по 2 кап).

Вывод: в ходе работы я еще раз подтвердила тот факт, что желчь активирует панкреатическую липазу.

Клинико – диагностическое значение : При нарушении поступления желчи в 12-ти перстную кишку нарушается переваривание и всасывание липидов, в том числе незаменимых. Это сопровождается стеатореей, развитием гиповитаминозов жирорастворимых витаминов , поступлением желчных пигментов в кровь и мочу с последующим развитием желтухи.

Список литературы.

1. Васьковский В. Е. Липиды. ¤¤ Соросовский образовательный журнал. – 1997. №3. С. 32 – 33.

2. Горшкова С. М., Курицин И. Т. Механизмы желчевыделения. – Л. “Наука”. – 1980 . – 287 с.

3. Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П. Основы общей патологии. Часть 2. Основы патохимии (учебное пособие для студентов медицинских ВУЗов) – СПб. – 2000. – С. 132 – 155.

4. Иванченкова Р. А. Нейрогуморальная регуляция процессов желчеобразования и желчевыделения. ¤¤ Клин. Медицина. – 1986, т. 64 № 4. С. 27 – 29.

5. Климов А. Н., Никуличева Н. Г. Липиды, липопротеиды, атеросклероз. – СПб. “Питер”. – 1999. – С. 36 – 48.

6. Кононов Е. И., д. м. н. Лекция “Обмен липидов” . Архангельский медицинский институт, 1999 – информация из I-net (www. lipid.ru).

7. Мазурин А. В., Воронцов. И. М. Пропедевтика детских болезней – СПб: ИКФ “Фолиант”. – 1999. – С. 836.

8. Маршал В. Дж. “Клиническая биохимия” ¤ Пер. с англ. – М. – СПб.: “Издательство бином” – “Невский Диалект”, 2000. С. 260.

9. Сорока Н. Ф. Питание и здоровье. – Минск . “Беларусь”. – 1994. – С. 44.

10. Трубачев С. Д. Лекция “Обмен липидов”. УГМА. 2001.

11. Уайт А.., Хэндлер Ф., Смит Э. Основы биохимии. – М: Мир. – 1981. т.№3, С.1359 – 1361.

12. Холодова Ю. Д. , Чаяло П. П. Липопротеины крови. – Киев “Наука думка”. – 1990. – С. 82 – 84 .