Патогенез персистентной инфекции вирусом простого герпеса

В большинстве случаев у лиц, перенесших острую стадию первичной ВПГ-инфекции, наступает клиническое выздоровление, однако, организм никогда не освобождается от ВПГ: к 10–14-му дню после первичного заражения вирус герпеса в латентной форме обнаруживается в эпителиоцитах в области входных ворот, в клетках крови и лимфы, а также в нейронах и клетках-сателлитах региональных ганглиев, где сохраняется пожизненно.

Таким образом, после острого периода герпетической инфекции наступает период персистентной пожизненной инфекции, которая чаще всего протекает как латентная либо как истинно латентная (неинфекционная), либо с периодическими, более или менее частыми рецидивами.

Факторы, обуславливающие установление латентной герпетической инфекции

Механизмы латенции не вполне ясны. Известно, что латенцию вируса простого герпеса обеспечивают следующие принципиальные обстоятельства:

· вирус способен ускользать от иммунитета и поэтому пожизненно сохраняется в организме (противогерпетический иммунитет не является стерильным);

· клетка-хозяин и иммунитет в известных пределах сдерживают активность вируса, т. е. ограничивают частоту и тяжесть клинических рецидивов
инфекции;

· ВПГ оснащен специальными механизмами для латенции и реактивации, отличными от механизмов обычной репликации, не контролируемыми ни иммунитетом, ни современной химиотерапией.

Механизмы ускользания вируса от иммунного разрушения

1. Противодействие вируса простого герпеса защитным силам клетки-хозяина:

· вирус блокирует клеточные механизмы элиминации белков (нормальная клетка обеспечивает «санитарную» деградацию собственных белков; продукты деградации, а также вирусные белки переносятся на эндоплазматический ретикулум при помощи транспортных белков для дальнейшего выведения за пределы клетки; ВПГ же производит специальный белок ICP 47, который связывается с транспортными клеточными белками и блокирует их активность);

· вирус предотвращает «аварийную» полную блокаду клеточного аппарата синтеза белков (клеточный фактор инициации трансляции белков eiF-2α при инфицировании клеточного ядра должен блокировать синтез всех белков для того, чтобы остановить репродукцию вируса; ВПГ производит два специальных фактора — вирусную комплементарную РНК и белок γ₁ 34·5, способные опосредованно, через торможение или активирование клеточных ферментов, препятствовать включению (фосфорилированию) «аварийного» фактора);

· вирус блокирует программируемую смерть зараженной клетки (апоптоз) (по крайней мере три вирусных белка — U_S 3, gJ и gD — препятствуют клеточной смерти, запрограммированной на случай повреждения клеточных механизмов вирусами и/или иммунными силами).

2. Ускользание от распознавания ВПГ-антигенов иммунными факторами:

· ВПГ персистирует в виде нуклеиновых кислот, не имеющих антигенных свойств. Уровень ДНК вируса контролируется только ДНК-азой крови;

· геном ВПГ встраивается в геном клетки-хозяина;

· при лизисе «материнской» клетки ВПГ переходит в соседнюю клетку по межклеточным мостикам, ускользая от нейтрализации антителами во внеклеточном пространстве;

· антигены ВПГ сходны с антигеном цитокератина, с рецепторами ацетилхолина и т. д., что обеспечивает заметную естественную толерантность иммунных сил к ВПГ;

· в условиях дефицита комплемента вирус, атакованный антителами и образовавший с ними комплекс, сохраняет свою активность при том, что блокированные антителами антигенные рецепторы ВПГ больше не распознаются иммунными факторами.

3. Использование иммунных сил организма в интересах ВПГ:

· ВПГ внедряется в иммунные клетки молодых организмов — макрофаги, Т- и В-лимфоциты, которые становятся не только резервуарами инфекции, но и ее разносчиками;

· антитела, связываясь с антигенами вируса, в некоторых обстоятельствах не только защищают вирусы от распознавания иммунными силами (см. выше), но даже могут провоцировать феномен усиления репродукции вируса;

· вокруг эпителиоцитов, инфицированных комплексом «ВПГ + АТ + комплемент», под действием анафилактоксина нарастает инфильтрация тканей лейкоцитами — создается «муфта» из лейкоцитов, ограничивающая инфицированную зону от иммунных атак.

4. Искажение иммунного ответа (аутоиммунные и аллергические
процессы):

· сходство антигенов ВПГ с антигенами ряда белков организма рецепторами провоцирует перекрестные иммунные реакции;

· появление иммунных комплексов из АГ+АТ провоцирует иммунокомплексные поражения, сопровождающиеся массовым распадом собственных клеток, т. е. аутоиммунные болезни.

5. Подавление иммунного ответа:

· ВПГ, инфицируя иммунные клетки, снижает их прямую функциональную активность;

· ВПГ снижает активность системы Т-хелперов;

· ВПГ подавляет продукцию и активность интерферонов;

· ВПГ ингибирует активацию системы комплемента, что снижает эффективность антител (см. выше).

6. Истощение иммунных сил вследствие постоянного нахождения ВПГ в организме (табл. 2).

Таблица 2

Тенденции изменений иммунного статуса при хронической герпетической инфекции

Иммунные и клеточные факторы, обуславливающие латенцию

Минимальную активность вируса во время латентной инфекции объясняют следующими фактами:

· количество вирионов, достигающих мест латенции, ограничено и не является достаточным для инфекционного процесса;

· по пути к клеткам нервного ганглия частично утрачивается внутренняя оболочка вируса, несущая белки Vmw65, необходимые для инициации синтеза α-генов ВПГ;

· в нейронах, не способных к размножению, отсутствуют клеточные ферменты (в частности, транскриптаза), необходимые для репликации ВПГ;

· клетки-хозяева латентной инфекции продуцируют факторы, ограничивающие репликацию ВПГ на самых ранних стадиях.

Вирусный геном в латенции.

ВПГ в латентном состоянии проявляет очень умеренную и совершенно особую активность: вне рецидива наблюдается экспрессия специальных участков его генома (latency - associated transcript или LAT), которые практически не используются в обычном режиме репликации. Эти гены не относятся ни к α-, ни к β-, ни к γ-классам, поэтому их предложено называть δ-генами. Известно, что для установления латенции необязательно наличие тимидинкиназы, наличие ранних генов — весь геном ВПГ, кроме LAT, который в период латенции не активен.

Поскольку цикл репликации ВПГ во время латенции не совершается, поэтому ни метаболизм, ни функции клеток-хозяев латентной инфекции не повреждаются. Латентная фаза ВПГ-инфекции как таковая не вызывает никакой распознаваемой патологии.

Установление и существование латенции ВПГ в настоящее время не может быть изменено, т. е. полное удаление вируса из организма невозможно.

Факторы, обуславливающие рецидивы латентной инфекции

По разным данным, от 10 до 75 % лиц, перенесших первичную герпетическую инфекцию, имеют рецидивы заболевания. Рецидивы, как и острая инфекция, могут иметь характер либо инаппарантной, либо клинической инфекции.

Механизмы установления латенции и реактивации вируса изучены недостаточно хорошо. Существует две гипотезы патогенеза рецидива: статическая и динамическая.

Статическая гипотеза: пусковой фактор активирует вирус, находящийся в латентном состоянии в ганглии; на фоне нарушений биохимического и иммунологического равновесия вирус продвигается к периферическим чувствительным клеткам и активно репродуцируется в зоне обслуживания инфицированным ганглием.

Динамическая гипотеза : вирус в ганглиях находится в состоянии не абсолютной латенции, но воспроизводится каждые несколько дней, небольшими порциями выделяется из ганглия и проходит к эпителию, организуя там фокусы микроинфекции; микрофокусы вирусной инфекции более или менее успешно блокируются иммунными силами, поэтому носитель переживает либо инаппарантные, либо абортивные, либо клинические рецидивы.

Обе гипотезы обращают внимание на две группы факторов, обусловливающих развитие рецидивов: повышение активности ВПГ и снижение эффективности иммунитета.

Факторы, связанные с уровнем активности вируса. Течение персистентной инфекции зависит от характера первичной инфекции: так, при инаппарантной первичной инфекции частота рецидивов относительно невысока.

Частота рецидивов зависит от магнитуды латентной инфекции: чем выше концентрация ДНК ВПГ в ганглии, тем чаще рецидивы. Магнитуда ВПГ в нейронах со временем снижается, что обуславливает постепенное уменьшение частоты рецидивов.

Известно, что ряд веществ и факторов могут повышать активностьлатентного вируса в клеточной культуре. Никотин, фенацетин (жаропонижающее лекарство), диметилсульфоксид — эти и, предположительно, многие другие вещества, вероятно, замещают собой недостающие инициальные вирусные белки и включают транскрипцию ранних белков ВПГ. Известно, что простагландины (медиаторы воспаления, организующие эритему и повышающие активность деления клеток) повышают активность вируса простого герпеса. Именно влиянием простагландинов объясняют рецидивирование ВПГ-инфекции на фоне механической травмы СОПР, солнечных ожогов кожи лица и красной каймы губ, невритов.

По другой версии, реактивация ВПГ может быть вызвана изменениями внутренней среды в инфицированных ганглиях: изменения могут быть связаны, например, с воспалением или анестезией участка слизистой оболочки полости рта, иннервируемого узлом, или патологией (травма, воспаление) самого узла.

Факторы, снижающие противовирусный иммунитет. Среди причин иммунодефицита, провоцирующего рецидив ВПГ, называют следующие:

– иммуносупрессивные эффекты персистентной ВПГ-инфекции;

– стресс (эмоциональные расстройства, усталость);

– гормональный дисбаланс (пубертатный период, менструация);

– неблагоприятные экологические факторы;

– качество питания (дефицит белков, витаминов, микроэлементов);

– иммуносупрессивные эффекты заболеваний, связанных с патологией иммунитета (инфекционные, эндокринные и аутоиммунные заболевания, патология крови);

– иммуносупрессивная терапия при аутоиммунных, онкологических заболеваниях и при пересадке органов и тканей.

Все перечисленные факторы патогенеза рецидивов ВПГ являются объектами терапии персистирующей инфекции, имеющей целью снижение частоты рецидивов и их клинической тяжести.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Вирус простого герпеса и его роль в патологии человека / А. Г. Коломиец [и др.]. Мн.: Наука и техника, 1986. 262 с.

2. Вирусология . В 3-х т. Т. 1: пер. с англ.; под ред. Б. Филдса, Д. Найпа при участии Р. Ченока, Б. Ройзмана. М.: Мир, 1089. 452 с.

3. Вирусология . В 3-х т. Т. 3: пер. с англ.; под ред. Б. Филдса, Д. Найпа при участии Р. Ченока. Б. Ройзмана. М.: Мир, 1089. 452 с.

4. Генерализованная герпетическая инфекция: факты и концепция / А. Г. Коломиец [и др.]; под общ. ред. В. И. Вотякова, А. Г. Коломийца. Мн.: Навука i тэхнiка, 1992. 351 с.

5. Германенко, И. Г.

содержание   ..  397  398  399   ..