Введение

Глава 2. Материал и методы исследования

№	Химическая формула вещества	Название вещества
1		N-(1-адамантил)-3-аминопиридина гидрохлорид
2		2-[N-(1-адамантоил)амино]-1-метилпиридиний иодид
3		4-[N-(1-адамантоил)амино]-1-метилпиридиний иодид
4		N-(1-метилпиридиний-3-ил)-адамантил-1-карбоксамид иодид
5		2-[N-(1-адамантоил)амино]-4-бром-1-метилпиридиний иодид
6		3‑(адамантил-1-карбонилокси)-2‑этил‑6-метилпиридин
7		2‑(адамантил‑1‑карбонилокси)-пиридин

№	Химическая формула вещества	Название вещества
8		N-(1-адамантилацетил)-2-аминопиридин
9		N-(1-адамантилацетил)-4-аминопиридин
10		N-(1-адамантилацетил)-3-аминопиридин
11		N-(1-адамантоил)-D,L-триптофан
12		3-(1-адамантанкарбоксамидо-этил)индол
13		N-(1-адамантоил)-D,L-гистидин
14		4-адамантанкарбоксамидо-этилбензоат
15		4-адамантанкарбоксамидо-N- [2-(диэтиламино)этил]-бензоат
16		4-адамантанкарбоксамидо-N-[2-(диэтиламино)этил]-бензамид

№	Химическая формула вещества	Название вещества
17		4-адамантанкарбоксамидо-5-хлор-N-[2-(диэтиламино)этил]-2-метоксибензамид
18		N-(1-адамантоил)этилендиамина гидрохлорид
19		N,N'-ди-(1-адамантоил)этилендиамин

№	Структура соединения	Интенсивность серотонин-индуцируемой агрегации тромбоцитов, у. е.		Характер действия
		Опыт, n=15	Контроль, n=7
1		26,0±3,2	31,0±3,4	Не выявлен

№	Структура соединения	Интенсивность серотонин-индуцируемой агрегации тромбоцитов, у. е.		Характер действия
		Опыт, n=10	Контроль, n=6
2		57,8±2,0***	41,2±2,7	Синергист

№	Структура соединения	Интенсивность серотонин-индуцируемой агрегации тромбоцитов, у. е.		Характер действия
		Опыт, n=10	Контроль, n=6
3		30,8±2,6	33,6±2,8	Не выявлен

№	Структура соединения	Интенсивность серотонин-индуцируемой агрегации тромбоцитов, у. е.		Характер действия
		Опыт, n=10	Контроль, n=6
4		27,6±0,9***	18,6±1,0	Синергист

№	Структура соединения	Интенсивность серотонин-индуцируемой агрегации тромбоцитов, у. е.		Характер действия
		Опыт, n=10	Контроль, n=6
5		22,2±1,1	20,6±1,3	Не выявлен

№	Структура соединения	Интенсивность серотонин-индуцируемой агрегации тромбоцитов, у. е.		Характер действия
		Опыт, n=10	Контроль, n=3
6		38,0±3,0	35,0±0,4	Не выявлен

№	Структура соединения	Интенсивность серотонин-индуцируемой агрегации тромбоцитов, у. е.		Характер действия
		Опыт, n=10	Контроль, n=5
7		31,0±1,3	37,0±1,8	Не выявлен

№	Структура соединения	Интенсивность серотонин-индуцируемой агрегации тромбоцитов, у. е.		Характер действия
		Опыт, n=10	Контроль, n=5
8		48,0±1,6	50,0±2,5	Не выявлен

№	Структура соединения	Интенсивность серотонин-индуцируемой агрегации тромбоцитов, у. е.		Характер действия
		Опыт, n=11	Контроль, n=9
9		44,2±2,1*	36,6±2,9	Синергист

№	Структура соединения	Интенсивность серотонин-индуцируемой агрегации тромбоцитов, у. е.		Характер действия
		Опыт, n=10	Контроль, n=5
10		41,4±0,9	39,0±2,9	Не выявлен

№	Структура соединения	Интенсивность серотонин-индуцируемой агрегации тромбоцитов,		Характер действия
		Опыт, n=10	Контроль, n=5
11		24,3±1,0	27,8±1,9	Не выявлен

№	Структура соединения	Интенсивность серотонин-индуцируемой агрегации тромбоцитов, у. е.		Характер действия
		Опыт, n=11	Контроль, n=6
12		46,0±0,9***	33,0±3,4	Синергист

№	Структура соединения	Интенсивность серотонин-индуцируемой агрегации тромбоцитов, у. е.		Характер действия
		Опыт, n=10	Контроль, n=5
13		20,8±0,7***	34,2±3,8	Антагонист

№	Структура соединения	Интенсивность серотонин-индуцируемой агрегации тромбоцитов, у. е.		Характер действия
		Опыт, n=10	Контроль, n=6
14		51,3±3,3	58,3±3,8	Не выявлен

№	Структура соединения	Интенсивность серотонин-индуцируемой агрегации тромбоцитов, у. е.		Характер действия
		Опыт, n=15	Контроль, n=5
15		48,0±1,2***	20,0±2,1	Синергист

№	Структура соединения	Интенсивность серотонин-индуцируемой агрегации тромбоцитов, у. е.		Характер действия
		Опыт, n=15	Контроль, n=5
16		24,0±1,1	27,0±1,7	Не выявлен

№	Структура соединения	Интенсивность серотонин-индуцируемой агрегации тромбоцитов, у. е.		Характер действия
		Опыт, n=15	Контроль, n=5
17		50,0±2,5*	39,0±1,1	Синергист

№	Структура соединения	Интенсивность серотонин-индуцируемой агрегации тромбоцитов, у. е.		Характер действия
		Опыт, n=13	Контроль, n=6
18		20,0±0,4	22,0±1,5	Не выявлен

№	Структура соединения	Интенсивность серотонин-индуцируемой агрегации тромбоцитов, у. е.		Характер действия
		Опыт, n=10	Контроль, n=5
19		16,0±1,5	20,0±0,9	Не выявлен

№	Интенсивность агрегации тромбоцитов, у. е.
	Опыт, n=10	Контроль, n=6
2	22,7±1,1	19,8±1,0
9	45,5±3,5	43,3±4,1
12	30,6±4,5	28,7±6,2
13	20,1±1,2	16,2±4,3
14	41,7±3,5	47,8±2,6

№	Интенсивность агрегации тромбоцитов, у. е.
	Опыт	Контроль
2, nоп	47,2±0,8*	43,5±1,7
9, nоп	62,5±2,9**	47,9±3,2
12, nоп	62,6±2,8*	45,7±6,3
13, nоп =7	43,4±4,1	39,7±3,4
14, nоп =8	22,8±1,2**	32,2±3,3

Выводы

1.Влияние производных адамантана на серотонин-индуцируемую агрегацию тромбоцитов человека определяется их структурой и взаимным расположением атомов в молекуле.

2.Производные адамантана оказывают различное действие на индуцируемую агрегацию тромбоцитов человека, что является следствием их способности влиять на функционирование разных тромбоцитарных рецепторов, но ни одно из исследуемых соединений не способно самостоятельно индуцировать агрегацию тромбоцитов (не имеют свойств агонистов).

3.Усиливающее влияние 2-[N-(1-адамантоил)амино]-1-метилпиридиний иодида наиболее выражено при серотонин-индуцируемой агрегации тромбоцитов, что обусловлено его способностью усиливать сродство серотонина к своим рецепторам со свойствами ионных каналов, почти не влияя на сродство к гликопротеиновым рецепторам (синергист серотонина).

4.N-(1-адамантилацетил)-4-аминопиридин и 3-(1-адамантанкарбоксамидо-этил)индол усиливают агрегацию тромбоцитов, индуцируемую и серотонином, и адреналином, и АДФ, увеличивая эффективность одного из этапов функционирования гликопротеиновых рецепторов, общего для всех типов этих рецепторов.

5.N-(1-адамантоил)-D,L-гистидин, напротив, эффективно замедляет серотонин-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, блокируя проведение сигнала активации серотонином (антагонист серотонина).

6.4-адамантанкарбоксамидо-этилбензоат способствует замедлению агрегации тромбоцитов, индуцируемой и АДФ, и серотонином, не влияя при этом на адреналин-индуцируемую агрегацию.

Литература

1.Андронова В. Л. Противовирусная активность препаратов ряда адамантана. //Антибиотики и химиотерапия. - 1996. - 41, № 718. - С. 26-30.

2.Антоников И. М. Форма тромбоцитов крысы на различных этапах процесса их агрегации. // Вестн. Акад. мед. наук. -1981. - 55, № 6. С. 78-79.

3.Багрий Е. И. Адамантаны: получение, свойства, применение. - М.: Наука, 1989. - 264 с.

4.Балуда В. П., Баркаган З. С., Гольдберг Е. Д. и др. Лабораторные методы исследования системы гемостаза. - Томск, 1980. - 84 с.

5.Балуда В. П., Лукоянова Т. И. Простациклин-генерирующая система стенки сосудов и тромбогенез. // 1 Всесоюзная конференция, Поражение сосудистой стенки и гемостаз. (Полтава, 1981). - С. 20.

6.Белушкина Н. Н., Северина И. С. Торможение АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов гуанидинотиолами – новым классом активаторов гуанилатциклазы и субстратов NO-синтазы. // Биохимия. - 1996. - 61, № 12. - С. 2140-2146.

7.Вотяков В. И., Бореко Е. И., Владыко Г. В., Карако Н. И., Коробченко Л. В. Поиск соединений, активных в отношении вирусов гриппа и возбудителей других ОРВИ. // Химиотерапия и химиопрофилактика гриппа и ОРЗ. (Сб. науч. трудов). - Л., 1990. - С.150.

8.Воробьёв В. Б. Физиология гемостаза. - Ростов-на-Дону: Изд. дом Профф. Пресс, 2004. - 192 с.

9.Врынчану Н. А. Острая токсичность новых производных адамантана и норборнана. // Токсикология лекарств. – Киев: Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины, 2001. – С. 20-25.

10. Голубева М. Г. Роль адренорецепторов в регуляции системы свёртывания крови. // Физиология человека. - 1989. - 15, № 6. С. 127-137.

11. Даниленко Г. И., Мохорт М. А., Триус Ф. П. Синтез и биологическая активность производных адамантана. N-(адамантоил-1)антраниловые кислоты. // Хим.-фарм. Журн. - 1973. - 17, №10. С. 15-17.

12. Даниленко Г. I., Рибалко С. Л., Максимов Ю. М. та інш. Пошук інгібіторів ВІЛ та герпесу серед похідних каркасних сполук та піридинкарбонових кислот // Биополимеры и клетка. - 1999. - 15, № 3 – С. 207-212.

13. Ермохин В. А. Синтез и биологическая активность адаманитлпроизводных гетерофункциональных ароматических аминов и азотсодержащих гетероциклов: Автореф. дис. ... канд. химич. наук. – Самара, 2007. - 22 с.

14. Ермохин В. А., Зарубин Ю. П., Пурыгин П. П., Золотарёв П. Н. Синтез и антибактериальная активность N-(нитрофенил)-адамантил-1-карбоксамидов и адамантансодержаших иодидов N-метилпиридиния. // Вестник СамГУ. Естественнонаучная серия. – 2007. – 56, № 6. – С. 378-384.

15. Ермохин В. А., Пурыгин П. П., Зарубин Ю. П. Адамантановые производные эфиров и амидов 4-аминобензойной кислоты. // Вестник СамГУ. Естественнонаучная серия. – 2006. – 49, № 9. – С. 92-96.

16. Ермохин В. А., Пурыгин П. П., Клёнова Н. А. Синтез и гемолитическая активность N-адамантоилзамещённых гетероциклических аминов и анилинов. // Вестник СамГУ. Естественнонаучная серия. – 2004. – 34, № 4. – С. 138-144.

17. Зинченко В. П., Долгачева Л. П. Внутриклеточная сигнализация. – Пущино: Электронное издательство «Аналитическая микроскопия», 2003. – 84 с.

18. Индулен М. К., Колнина В. А., Рязанцева Г. М., Бубович В. И. Механизмы антивирусного действия производных адамантана. Под ред. М. К. Индулен. - Рига: Знание, 1981. – 168 с.

19. Исаев С. Д., Новикова М. И., Коробенко Л. В. Синтез и биологическая активность адамантилсодержащих оксазолов и имидозолов. // Физиологически активные вещества: Республиканский межведомственный сборник. – 1991. – 125, № 23. – С. 26-31.

20. Касьян Л. И., Касьян А. О., Голодаева Е. А. // Журнал органической химии. – 2000. – 36, № 12. - С. 1776-1779.

21. Ковалёв И. Е., Щипулина Н. В. // Доклады Российской академии наук. - 2001. - 378, № 6. - С. 819-822.

22. Козинец Г. И., Сарычева Т. Г. и др. Атлас клеток крови и костного мозга. Под ред. Г. И. Козинца. – М.: «Триада-Х», 1998. - 160 с.

23. Колосова Е. А., Курбатова С. В., Соловова Н. В., Финкельштейн Е. Е., Яшкин С. Н. Топология полиэдрических молекул на примере производных адамантана. // Вестник СамГУ. Естественнонаучная серия. – 2001. – 20, № 2. – С. 178-188.

24. Красуцкий П. А., Семёнов И. П., Новикова М. Н., Весёлова Т. В. Аминокислоты ряда адамантана. Синтез и противовирусная активность α-аминокислот ряда адамантана и их производных. // Хим-фарм. Журнал. - 1985. - 57, № 7. - С. 17-25.

25. Кубарь О. И. Анализ побочных реакций, вызываемых противовирусными препаратами // Безопасность лекарств. – 1997. – 78, № 1. - С. 5-7.

26. Кульберг А. Я. Рецепторы клеточных мембран. Биохимия мембран. Под ред. А. А. Болдырева. Кн. 4. – М.: Высш. шк., 1987. – 103 с.

27. Курбатова С. В., Шумская Н. Ю. Исследование взаимосвязи между структурой и хроматографическим поведением карбонильных производных адамантана в условиях обращённо-фазовой ВЭЖХ. // Вестник СамГУ. Естественнонаучная серия. - 2004. –34, № 6. – С. 158-168.

28. Литвинов В. П. Биологическая активность производных адамантана. // Химия гетероциклических соединений. - 2002. - 50, № 1. - С. 12-39.

29. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека: в 2-х томах. Т. 2. Пер. с англ.: - М.: Мир, 1993. – 415 с.

30. Морозов И. С., Петров В. И., Сергеева С. А. Фармакология адамантанов. - Волгоград: Волгоградская мед. академия, 2001. - 320 с.

31. Ноздрачев А. Д., Баженов Ю. И., Баранникова И. А., Батуев А. С. и др. Начала физиологии: Учебник для ВУЗов. Под ред. Акад. А. Д. Ноздрачева. - СПб.: «Лань», 2001. – 1088 с.

32. Панченко Е. П., Добровольский А. Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. – М.: Спорт и культура, 1999. – 464 с.

33. Пархоменко А. Н. Патофизиология острого тромбоза в венечных артериях сердца: представления о патогенезе острого коронарного синдрома. – Киев: Инст. кардиологии им. Н. Д. Стражеско АМН Украины, 2004. – 25 с.

34. Покровский В. М., Коротько Г. Ф., Наточин Ю. В. и др. Физиология человека. Учебник в 2-х томах. Под ред. В. М. Покровского, Г. Ф. Коротько. – М.: Медицина, 1997. – 368 с.

35. Русяев В. А., Вотяков В. И., Федоров А. Н. Сравнительная оценка фармакотерапевтического эффекта соединения Д-84 и ремантадина при экспериментальной гриппозной инфекции белых мышей // Антивирусная активность и механизм действия различных химических соединений (под ред. Р. А. Кукайн). - Рига: Зинатне, 1979. - С. 49-53.

36. Самаль А. Б., Черенкевич С. И., Хмара Н. Ф. Агрегация тромбоцитов: методы изучения и механизмы. – М.: Университетское, 1990. - 104 с.

37. Севастьянова В. В., Краюшкин М. М., Юрченко А. Г. Успехи химии адамантана. // Успехи химии. – 1970. – 39, № 10. – С. 1721-1754.

38. Сергеев П. В., Сейфулла Р. Д, Майский А. И Физико-химические механизмы и гормональная регуляция свёртывания крови. – М: Высш. шк., 1974. - 145 с.

39. Столяров З. Е., Лященко К. П. Аминопроизводные адамантана и иммунный ответ // Хим-фарм. журнал. – 1995. – 8, № 3. – С. 9-10.

40. Трифонов Е. В. Психофизиология человека. – М.: Высш. шк., 2004. – 130 с.

41. Фролов Ю. П. Математические методы в биологии. ЭВМ и Программирование. - Самара: «Самарский университет», 1997. - 265 с.

42. Циммерман М., Ениг В., Вутке В. и др. Физиология человека. В 3-х томах. Т. 2. Пер. с англ. Под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса. – М.: Мир, 1996. – 313 с.

43. Чирков Ю. Ю., Белушкина Н. Н., Тыщук И. А., Северина И. С. Изменения в активности гуанилатциклазы тромбоцитов человека при АДФ-индуцируемой агрегации. // Бюллетень экспериментальной биол. и медицины. – 1991. – 52, № 2. – С. 152-154.

44. Bojarski A. J., Mokrosz M. J. et al. The influence of substitution at aromatic part of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline on in vitro and in vivo 5-HT1A/5-HT2A receptor activities of its 1-adamantoyloaminoalkyl derivatives. // J. Bioorganic and Med. Chem. – 2002. – 10, N 5. Р. 87-95.

45. Bonaventure P., Nepomuceno D., Miller K., Chen J., Kuei C., Kamme F., and oth. Molecular and pharmacological characterization of seretonin 5-HT_2A and 5- HT_2B receptor subtypes in dog. // Europen Journal of Pharmacology. - 2005. - 513, N 3. Р. 181-192.

46. Cerrito E., Lazzaro M. P., Gaudio E., Arminio P. and Aloisi G. 5HT₂ -receptors and serotonin release: Their role in human platelet aggregation. // Life Sciences. - 1993. -53, N 3. Р. 209-215.

47. Clerck F., Xhonneux B., Wiele r. Biochemical mechanisms in 5-hydroxytriptamine-induced human platelet aggregation // Agents Actions.- 1985. - 17, N 2. Р. 220-228.

48. Cohen M. L., Robertson D. W., Bloomquist W. E. and Wilson H. C. LY215840, a potent 5-hydroxytryptamine (5-HT)₂ receptor antagonist, blocks vascular and platelet 5-HT₂ receptors and delays occlusion in a rabbit model of thrombosis. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1992.- 261, N 5. Р. 202-208.

49. Crawford N., Castle A. Microtudule and contractile submit proteins of blood platelets. Role in haemostatic activities. // Microtubules and microtubule inhibitors. – 1975. – 305, N 6. Р. 229-246.

50. Dahl M., Puusten T., Uotila P. The effect of arachidonic acid on the aggregability of human platelet rich plasma. // Prostaglandins leicotriens Med. – 1982. – 8, N 2. Р. 133-139.

51. F. F. De Clerk and A. G. Herman. 5-hydroxyryptamine and platelet aggregation. // Fed. Proc. – 1983. –42, N 3. Р. 228-232.

52. Fred De Clerck, Benoit Xhonneux, Josée Leysen and Paul A. J. Janssen. The involvement of 5-HT₂ -receptor sites in the activation of cat platelets. // Thrombosis Research. – 1984. – 33, N 1. Р.305-321.

53. Frojmovic M. M., Milton J. C. Human platelet size, shape and related functions in health and diasease. // Physol. Rev. – 1982. – 62, N 2. Р. 185-201.

54. Frojmovic M. M., Milton J. C. Physical. Chemical and functional changes following platelet activation in normal and “giant” platelet. // Blood Cells. - 1983. - 9, N 5. Р. 359-382.

55. Fujio M., Kuroita T. et. al. N-[1-(Phenylethyl)pyrrolidin-3-yl]-1-adamantanecarboxamides as Novel 5-HT2 Receptor Antagonists. // Bioorganic and Med. Chem. Lett. – 2000. – 4, N 10. Р. 2457-2461.

56. Fujio M., Togo Y., Tomozane H., Kuroita T., Morio Y., Katayama J. and Matsumoto Y. N-{[1-(2-Phenylethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl}cyclohexane-carboxamides as selective 5-HT_1A receptor agonists. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. – 2000. - 10, N 6. Р. 509-512.

57. Gear A., R. L. Preaggregation reactions of platelets. // Blood. – 1981. – 58, N 3. Р. 477-490.

58. Hoyer D., Clarke D.E. and Fozard J.R. et al. International Union of Pharmacology classification of receptors for 5-hydroxytryptamine (Serotonin). // Pharmacol Rev. – 1994. – 10, N 46.Р. 157.

59. Jacobs K. H. Determination of the turn-off reaction for the epinefrine-ingibited human platelet adenylate cyclase. // Eur. J. Biochem. – 1983. – 132, № 1. Р. 125-130.

60. Komiotis D., Pananookooln S. J., Zaw K., Dieter J. P., G. C. Le Breton and D. L. Venton. Synthesis of dl-cis- and (4R,5R)-trans-7-[2,2-dimethyl-4-(phenylsulfonyl)-aminomethyl-1,3-dioxolan-5-yl]-5(Z)-heptenoic acid analogues as platelet thromboxane A₂ receptor antagonist. // European Journal of Medicinal Chemistry. – 1995. – 30, N 4. Р. 321-326.

61. Kroll M. H., Schafer A. I. Biochemical mechanisms of platelet activation. // Blood. – 1989. – 74, N 9. Р. 1181-1195.

62. Li Hui Yang, Demetra Callas, Jean Marc Herbert and Jawed Fareed. Modulation of platelet function and vascular smooth muscle contractile actions by a novel, selective, highly potent 5-HT₂ antagonist (SR46349). //
Thrombosis Research. - 81, N 5. P. 555-567.

63. Li N., Wallen N.H., Ladjevardi M. and Hjemdahl P. Effects of serotonin on platelet activation in whole blood. // Blood Coagul. Fibrinolysis. – 1997. -8, N 27. Р. 517-523.

64. Mahaut-Smith M. P.; Ennion S. J.; Rolf M. G.; Evans R. J. ADP is not an agonist at P2X(1) receptors: evidence for separate receptors stimulated by ATP and ADP on human platelets. // Br. J. Pharmacol. – 2000. – 131, N 1. Р. 10-14.

65. Marlar R. A., Kleiss A. J., Griffin J. H. An alternative extrinsic pathway of human blood coagulation. // Blood. – 1982. – 15, N 60. Р. 13-53.

66. Maurer-Spurej E., Pittendreigh C. and Solomons K. The influence of selective serotonin reuptake inhibitors on human platelet serotonin. // Thromb. Haemost. – 2004. – 12, N 91. Р. 119-128.

67. Nagatomo T., Rashid M., Abul Muntasir H. and Komiyama T. Functions of 5-HT_2A receptor and its antagonists in the cardiovascular system. // Pharmacology and Therapeutics. – 2004. – 104, N 1. Р. 59-81.

68. Niewiarowski S. Platelet release reaction and secreted platelet proteins. // Haemostasis and trombosis. – 1981. – 11, N 18. Р. 73-83.

69. Ogawa T., Sugidachi A., Tanaka N., Fujimoto K. and Asai F. Pharmacological profiles of R-96544, the active form of a novel 5-HT_2A receptor antagonist R-102444. // European Journal of Pharmacology . – 2002. – 457, N 20. P. 107-114.

70. P. Anne McBride, J. John Mann, Margaret J. Polley, Amy J. Wiley and John A. Sweeney. Assessment of binding indices and physiological responsiveness of the 5-HT₂ receptor on human platelets. //
Life Sciences. - 1987. - 40, N 4. Р. 1799-1809.

71. Pauwels P. J. 5-HT receptors and their ligands. // Tocris. Rev. – 2003. – 27, N 25. Р. 1-7.

72. Perri T., Pasini F. L., Frigerio C. et al. Pharmacodynamics of ticlopidine in man in relation to plasma and blood cell concentration. // Europ. J. Clin. Pharmacology. – 1991. – 41, N 20. Р. 429-434.

73. Rao G. H. R., White J. C. Epinephrine potentiation of arachidonate-induce aggregation of cyclooxygenase-deficient platelets. // J. Biol. Chem. – 1980. – 255, N 8. Р. 355-366.

74. Rivail L. et al. Large-scale molecular dynamics of a G protein-coupled receptor, the human 5-HT4 serotonin receptor, in a lipid bilayer. // Journal of Molecular Structure, Theochem. – 2007. – 31, N 48. P. 1-8.

75. Rudnick G., Fishkes H., Nelson P. J., Schuldiner S. Evidence for two dittinct serotonin transport systems in platelets. // J. Biol. Chem. – 1980. – 17, N 2. Р. 3638-3641.

76. Rupprecht H.-J. Adenosine diphosphate receptor antagonists: from pharmacology to clinical practice. // Europ. Heart J. – 2000. – 2, N 7. Р. 1-5.

77. Savi P., Herbert J.-M. ADP receptors on platelets and ADP-selective antiaggregating agents. // Medical Research reviews. – 1996. – 16, N 2. Р. 159-179.

78. Savi P., Heilmann E., Nurden P. et al. Clopidogrel: an antithrombotic drug acting on the ADP-dependent activation pathway of human platelets. // Clin. Appl. Thrombosis. Hemostasis. – 1996. – 2, N 3. Р. 35-42.

79. Smith S. K., Limbird L. E. Solibilization of human platelet α-adrenogetic receptors: evidence that agonist occupancy of the receptor stabilizes receptor-effector interactions. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1981. – 78, N7. Р. 4026-4030.

80. Stanford S. C. 5-Hydroxytryptamine. // Neurotransmitters, Drugs and Brain Function. – 2001. – 57, N 45. Р. 187-209.

81. Thebault J. J., Kieffer G., Cariou R. Single-dose pharmacodynamics of clopidogrel. // Semin Thromb Hemost. – 1999. – 25, N 2. Р. 3-8.

82. Thomas D. R. et al. SB-699551-A (3-cyclopentyl-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-[(40-{[(2-phenylethyl)amino]methyl}-4-biphenylyl)methyl]propanamide dihydrochloride), a novel 5-ht5A receptor-selective antagonist, enhances 5-HT neuronal function: Evidence for an autoreceptor role for the 5-ht5A receptor in guinea pig brain. // Neuropharmacology. – 2006. – 51, N 5. Р. 566-577.

83. Vickers S. P., Easton N., Malcolm C. S., Allen N. H., Porter R. H., Bickerdike M. J. and Kennett G. A. Modulation of 5-HT_2A receptor-mediated head-twitch behaviour in the rat by 5-HT_2C receptor agonists. // Pharmacology Biochemistry and Behavior. – 2001. – 69, N 8. Р. 643-652.

84. Walcourt-Ambakederemo A. and Winlow W. 5-HT receptors on identified Lymnaea neurones in culture: Pharmacological characterization of 5-HT₂ receptors. // General Pharmacology: The Vascular System. – 1994. – 25, N 6. Р. 1079-1092.

85. White J. G. The secretory pathway of bovine platelets. // Blood. - 1987. – 69, N 3. Р. 878-885.

86. White J. G., Clawson C. C., Gerrarg J. M. Platelet ultrastuctura. // Homeostasis and thrombosis. Edinburg e. a. – 1981. – 65, N 28. Р. 22-49.

87. Mössner R. and Lesch K. P. Role of serotonin in the immune system and in neuroimmune interactions. // Brain Behavior Immun. – 1998. – 75, N 12.Р. 249.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица 1.

Данные ИК и ЯМР ¹ H спектров для иодидов N-адамантоил-1-метилпиридиния и О‑адамантоил-N-метилпиридиния

№	Интенсивность агрегации тромбоцитов, у. е.
	Опыт, n=10	Контроль, n=6
2	39,4±1,8	41,5±3,5
9	48,7±5,1*	33,6±4,6
12	46,0±1,2***	30,3±3,2
13	40,5±3,4	40,2±4,0
14	27,4±1,8	30,2±1,1

№ соединения	ИК спектр, n, см-1			Спектр ЯМР 1 Н, d (м.д., от ТМС); J , Гц
	CH2	СO–NHR	Осталь­ные	HAd , HCH 2	HAr(Het) , HNH
1	2846, 2912	3448, 1690, 1539	1504, 1439 1223, 1176, 1072	1.66 c (12H, CH2 ), 1.94 c (3H, CH2 ), 4.25 c (3H, CH3 )	8.06 т (1H5 , Het), J = 4 8.49 д (1H6 , Het), J =2,7 8.67 д (1H4 , Het), J = 2 9.43 с (1H2 , Het), 9.75 c (1H, NH)
2	2915, 2870	3300	1690, 1610	1.70c (6H, CH2) 1.92c (6H, CH2) 2.00c (3H, CH)	8.00к (2H, Het) 8.42с (1H, Het) 9.77c (1H, NH)
3	2890, 2850	3475, 1680, 1580	1530, 1500, 1330, 1320	1.67 c (12H, CH2 ), 1.95 c (3H, CH2 ), 2.19 c (2H, CH2 ), 4.36 c (3H, CH3 )	8.04 т (1H5 , Het), J =4 8.41 д (1H6 , Het), J =2,2 8.67 д (1H4 , Het), J =1,4 9.38 с (1H2 , Het), 10.89 c (1H, NH)
4	2880, 2835	1740	1620,1590, 1520,1395, 1270, 1220	1.67 с (6H, CH2 ), 1.78 c (6H, CH2 ), 1.96 с (3Н, СН), 3.61 с (3Н, СН3 )	7.16т (1H5 , Het), 7.30 д (1H6 ,Het), 8.36 м (2H3 ,4 , Het)
6	2880, 2835	1755	1665, 1530, 1440, 1285, 1230	1.14 м (3H, CH3 ), 1.24 т (2H, CH2 ), 1.67 с (3H, CH3 ), 1.74 м (12H, CH2 ), 2.02 м (3H, CH), 2.45 с (3Н, СН3 )	8.14д (1H5 , Het), 8.34д (1H4 , Het) нет

Таблица 2.

Данные ИК и ЯМР ¹ Н спектров для адамантилсодержащих производныхгидрокси- и аминопиридинов

№ соединения	ИК спектр, n, см-1			Спектр ЯМР 1 Н, d (м.д., от ТМС); J , Гц
	CH2	СO-NHR		HAd, HCH2	HAr(Het) , HNH
5	2910, 2860	3310	1630	1.70 c (6H, CH2 ), 1.92 c (6H, CH2 ), 2.00 c (3H, CH)	7.95д (1H, Het), 8.05 д (1H, Het), 8.42 с (1H, Het), 9.77 c (1H, NH)
7	2910, 2865	1740 ν(С=О), 1590 ν(C=C) Ar, 1215 ν(C–O–C)		1.67 c (6H, CH2 ), 1.80 c (6H, CH2 ), 1.96 c (3H, CH)	6.18 т (1H5 , Het), 6.31д (1H6 , Het), 7.36м (2H3,4 , Het)
8	2846, 2900	3255	1685	1.63 c (12H,CH2 ), 1.92 c (3H, CH2 ), 2.15 c (2H, CH2 )	7.06 т (1H4 , Het, J = 3, 7.74 т (1H5 , Het), J =4, 8.09 д (1H6 , Het), J =4, 8.28 д (1H3 , Het), J =4, 10.20 c (1H, NH)
9	2850, 2900	3440, 3230	1676	1.62 c (12H, CH2 ), 1.92 c (3H, CH2 ), 2.09 c (2H, CH2 )	7.57 с (1H2,6 , Het), 8.38 с (1H3,5 , Het), 10.09 c (1H, NH)
10	2880, 2820	3370	1650	1.63 c (12H, CH2 ), 1.94 c (3H, CH2 ), 2.10 c (2H, CH2 )	7.42 д (1H6 , Het), J =1,4, 8.07 т (1H5 , Het), J =4, 8.24 д (1H4 , Het), J =5, 8.78 с (1H2 , Het), 10.12 c (1H, NH)

Таблица 3.

Данные ИК и ЯМР ¹ Н спектров для N-адамантоил-α-аминокислот

№ соединения	ИК спектр, n, см-1		Спектр ЯМР 1 Н, d (м.д., от ТМС); J , Гц
	ν (C–H) Ad	n(N–H), n(C=O)	HAd, HCH2	HAr(Het) , HNH
11	2908, 2850	3394, 3317, 1720, 1693, 1654	1.65м (6H, CH2 ), 1.76м (6H, CH2 ), 1.94c (3H, CH), 2.80с (1H, СН), 4.15м (2H, CH2 )	6.96 м (1H, Het ), 7.04 м (1H, Het), 7.10 с (1H, Het), 7.27 м (1H, Het), 7.45 м (1H, Het), 7.53 м (1H, NH), 8.40 c (1H, NH, Het)
12	2908, 2850	3413, 3217, 1693, 1640	1.65 м (6H, CH2 ), 1.76 м (6H, CH2 ), 1.94 c (3H, CH), 2.79 т (7,78 Гц, 2H, СН2 ) 3.30 к (14,6 Гц 2H, СН2 )	6.96 т (7,0 Гц, 1H, Het), 7.04 т (7,0 Гц, 1H, Het), 7.10 д (4 Гц, 1H, Het), 7.33 д (8 Гц, 1H, Het), 7.41 т (6 Гц, 1H, Het), 7.53 д (8 Гц, 1H, NH), 8.88 c (1H, NH Het)
13	2904, 2847	3413, 1700, 1640	1.64 м (6H, CH2 ), 1.76 д (6H, CH2 ), 1.92 c (3H, CH), 2.92 м (2H, CH2 ), 3.99 к (11,24 8 Гц, 1H, CH)	6.59 с (1H, Неt), 6.96 д (6 Гц, 1H, Het), 7.41 д (4 Гц, 1H, NH), 8.43 c (1H, NH Нet)

Таблица 4.

Данные ИК и ЯМР ¹ Н спектров для адамантилсодержащих производных 4-аминобензойной кислоты

№ соединения	ИК спектр, n, см-1		Спектр ЯМР 1 Н, d (м.д., от ТМС); J , Гц
	n(N-H), n(C=O), прочие	ν(C-H)Ad
14	3310, 1740, 1680, 1635, 1550, 1280, 850	2912, 2800	1.70 c (6H, CH2 ); 1.91 c (6H, CH2 ); 2.01 c (3H, CH); 1.30 т (3H, CH3 ), J = 7 Гц; 4.27 д (2H, CH2 ), J = 8 Гц; 7.84 д (2H, Ar), J = 8 Гц; 7.87 д (2H, Ar), J = 8 Гц; 9.36 c (1H, NH)
15	3410, 3198, 1728, 1670, 1450, 1404, 1272,1126	2904, 2851	1.30 м (6H, CH3 ), 1.70–2.01 м (15H, Ad), 2.48 c (4H, CH2 ), 3.27 c (2H, CH2 ), 7.84 д (2H, Ar) J=8 Гц, 7.87 д (2H, Ar) J = 8 Гц, 9.36 с (1H, NH)
16	339–-3213 уш, 1693, 1605, 1542, 1508, 1450, 1411, 1284	2912, 2851	1.27 м (6H, CH3 ), 1.76–2.01 м (15H, Ad), 2.47 м (4H, CH2 ), 3.47 м (2H, CH2 ), 7.21 м (2H, Ar), 7.65 м (2H, Аr), 7.84 c (1H, NH), 9.4 с (1H, NH)
17	3350–3317 уш, 1693, 1605, 1450, 1411, 1284, 1253	2912, 2854	1.24 c (6H, CH3 ), 1.70–2.08 м (15H, Ad), 2.50 м (4H, CH2 ), 3.3 м (2H, CH2 ), 3.80 c (3H, CH3 ), 7,16 c (H, Ar), 7.25 c (H, Ar), 7.59 д (1H, NH), J=2 Гц, 9.68 с (1H, NH)

 

 

 

 

 

 

 

содержание   ..  178  179  180   ..