ПЕНЗЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

Пенза 2004

ВВЕДЕНИЕ

Ни сами нуклеотиды, ни исходные пуриновые и пиримидиновые основания, поступающие в орга­низм человека с пищей, не включаются ни в нуклеи­новые кислоты тканей человека, ни в пуриновые или пиримидиновые коферменты, такие, как АТР или NAD. Даже если пища богата нуклеопротеинами, клетки человека все равно синтезируют предше­ственники нуклеиновых кислот из амфиболических промежуточных соединений (интермедиатов). Путь синтеза de novo позволяет синтетическим аналогам пуринов и пиримидинов с антиканцерогенными свойствами включаться в состав ДНК.

Скорость синтеза пуриновых и пиримидиновых рибо- и дезоксирибонуклеотидов является объектом тонкой регуляции. Сформировались механизмы, обеспечивающие такой уровень продукции этих со­единений во времени, который удовлетворяет по­стоянно меняющиеся физиологические потребности организма. Наряду с синтезом de novo включаются так называемые пути «спасения», благодаря кото­рым происходит реутилизация пуриновых и пирими­диновых оснований высвобождаемых из нуклеино­вых кислот при деградации in vivo. К заболеваниям, которые связаны с нарушениями обмена пуринов и пиримидинов, относятся подагра, синдром Леша— Найхана, синдром Рейе, недостаточность аденозин-дезаминазы, недостаточность пуриннуклеозидфосфорилазы.

1. Биосинтез пуриновых нуклеотидов

У человека и других млекопитающих пуриновые нуклеотиды синтезируются для обеспечения потреб­ностей организма в мономерных предшественниках нуклеиновых кислот, а также в соединениях, выпол­няющих другие функции. У неко­торых позвоночных (птицы, земноводные, репти­лии) синтез пуриновых нуклеотидов несет дополни­тельную функцию — является частью механизма, с помощью которого выводятся излишки азота в ви­де мочевой кислоты; такие организмы называют урикотелическими. Организмы, у которых конечным продуктом азотистого обмена является мочевина (как у человека), называют уреотелическими. Поско­льку урикотелические организмы удаляют «изли­шки» азота в виде мочевой кислоты, синтез пурино­вых нуклеотидов у них идет более интенсивно, чем у уреотелических. В то же время пути синтеза пури­новых нуклеотидов denovo — общие для обеих групп организмов.

Информация о происхождении каждого из ато­мов в молекуле пуринового основания получена в процессе радиоизотопных исследований, проведен­ных на птицах, крысах и человеке (рис. 1). На рис. 2 представлена схема пути биосинтеза пурино­вых нуклеотидов. Первая стадия {реакция 1) — об­разование 5-фосфорибозил-1-пирофосфата (ФРПФ). Эта реакция не уникальна для биосинтеза пури­новых нуклеотидов. ФРПФ служит также предше­ственником в синтезе пиримидиновых нуклеотидов (см. рис. 10), он необходим для синтеза NAD и NADP—двух коферментов, в состав которых вхо­дит никотиновая кислота. В реакции 2 (рис. 2), катализируемой фосфорибозил-пирофосфат-амидотрансферазой, из ФРПФ и глутамина образуются глутамат и 5-фосфорибозиламин. Хотя возможны и другие меха­низмы синтеза 5-фосфорибозиламина, реакция, ка­тализируемая амидотрансферазой, имеет наиболее важное физиологическое значение в тканях млекопи­тающих.

Рисунок 1. Происхождение атомов азота и углерода пурино­ вого кольца.

Далее 5-фосфорибозйламин вступает в реакцию с глицином (реакция 3); при этом образуется глици­нами д-рибозилфосфат (глицинамидориботид, Г АР). Амидная группа глутамина служит источником ато­ма азота в положении 9 молекулы пурина (N-9), а глицин—источником атомов углерода в положе­ниях 4 и 5 (С-4 и С-5) пуринового кольца. Эту реак­цию катализирует глицинамид-киносинтетаза. Вре­ акции 4 атом азота N₇ молекулы глицинамид-рибозилфосфата формилируется N⁵ , N¹⁰ -Me-тенилтетрагидрофолатом. В результате этой ре­акции, катализируемой глицинамид-рибозил-фосфат-формилтрансферазой, поступающий одно-углеродный фрагмент займет положение С-8 в формирующемся пуриновом основании. В реак­ ции 5 снова участвует глутамин — донор амидной группы. Амидирование происходит по атому С-4 формилглицинамид-рибозилфосфата и катализиру­ется формилглицин-амидин-рибозилфосфатсинтетазой.Присоединенный атом азота займет в молекуле пу­рина положение 3.

В результате замыкания имидазольного коль­ца, катализируемого аминоимидазолрибозилфос-фатсинтетазой,образуется аминоимидазол-рибозилфосфат (реакция 6). Далее синтез прохо­дит через стадию образования аминоимидазолкар-боксилат-рибозилфосфата (реакция 7). В результате реакции формируется карбонильная группа, источ­ником которой служит молекула СО₂ , образую­щаяся в процессе дыхания.

Атом азота в положении 1 происходит из а-аминогруппы аспартата (реакция 8), остальная часть которого образует сукцинильный фрагмент в моле­куле аминоимидазолсукцинилкарбоксиламид-рибо-зилфосфата (АИСКАР).

В реакции 9 сукцинильная группа АИСКАР уда­ляется в виде фумарата. Оставшийся аминоимида-золкарбоксиламид-рибозилфосфат формилируется (реакция 10) N ¹⁰ -формилтетрагидрофолатом (f¹⁰ -Н₄ фолат) с образованием амидоимидазолкарбокси-ламид-рибозилфосфата; реакция катализируется со­ответствующей формилтрансферазой. Вновь присо­единенный атом углерода, подобно атому С-8, посту­пает из пула одноуглеродных фрагментов при участии тетрагидрофолата и занимает в молекуле пурина положение 2.

Замыкание кольца (реакция 11) происходит с помощью IMP-циклогидролазы, в результате обра­зуется первый пуриновый нуклеотид—инозиновая кислота (инозинмонофосфат; IMP).

Значение метаболизма фолатов

В процессе биосинтеза пуриновых нуклеотидов (рис. 2) атомы углерода в положениях 8 и 2 по­ступают соответственно от N⁵ , М¹⁰ -метенилтет-рагидрофолата и N¹⁰ -формилтетрагидрофолата. Последний образуется из N⁵ , N¹⁰ -метенилтетрагидрофолата, который в свою очередь является продуктом NADP-зависимого дегидрогенирования N⁵ , N¹⁰ -метилентетрагидрофолата. Если N⁵ , N¹⁰ -метилентетрагидрофолат служит источником одноуглеродных фрагментов для многих акцепторов, то N⁵ ,

Рисунок 2. Путь биосинтеза de novo пуринов из рибозо-5-фосфата и АТР

N¹⁰ -метенилтетрагидрофолат поставляет одноуглеродную группу (либо непосредственно, либо через стадию образования N¹⁰ -формилтетра-гидрофолата) только в пурины. Из приведенных сведений следует, что ингибирование процессов об­разования рассмотренных фолатов оказывает тор­мозящее влияние и на синтез пуринов denovo.

2. Образование AMP и GMP из IMP

Как показано на рис. 3 адениновые (реакции 12 и 13) и гуаниновые нуклеотиды (реакции 14 и 15) образуются путем аминирования и соответственно окисления и аминирования общего предшественника—инозинмонофосфата (IMP). Аминирование IMPпротекает через стадию образования промежуточно­го соединения, в котором аспартат присоединяется к инозиновой кислоте, образуя аденилосукцинат. Эта реакция напоминает реакцию 8 биосинтеза пу­ринов (рис. 2), в которой а-азот аспарагиновой кислоты поставляет атом N-1 пуринового кольца. Образование аденилосукцината катализируется аденилосукцинатсинтазой и происходит при участии GTP. Удаление остающейся части аспарагиновой ки­слоты в виде фумарата приводит к образованию адениловой кислоты (аденозинмонофосфат; AMP). От­щепление фумарата от аденилосукцината катализи­руется ферментом аденилосукциназой. Этот же фер­мент катализирует отщепление фумарата от аминоимидазолсукцинилкарбоксамидрибозил-фосфата (реакция 9).

Так же, в две стадии, из IMP образуется гуанозинмонофосфат (GMP). В первой реакции на этом пути (реакция 14) при участии NAD и Н₂ О происхо­дит окисление IMP с образованием ксантинмонофосфата (ХМР). Затем ХМР аминируется амидогруп­пой глутамина (реакция 15). Для этого процесса не­обходим АТР, что в какой-то мере напоминает по­требность в GTP при превращении IMP в AMP.

Рисунок 3. Превращение IMP в AMP и GMP

3. Ингибиторы биосинтеза пуринов

Несколько антиметаболитов — аналогов глутамина оказывают сильное ингибирующее воздей­ствие на биосинтез пуринов. Азасерин (О-диазо-ацетил-L-серин) выступает как антагонист глутамина, особенно в реакции 5. Диазонорлейцин ([6-диазо-5-оксо]-L-норлейцин) блокирует реакцию 2, а 6-меркаптопурин наряду с другими эффектами ингибирует реакции 13 и 14 синтеза AMP и GMP соот­ветственно. Микофеноловая кислота подавляет ре­акцию 14.

Превращение AMP и GMP в соответствующие ди- и трифосфаты осуществляется в две стадии (рис. 4). Реакции фосфорилирования — переноса фосфатных групп от АТР—осуществляются нуклео-зидмонофосфаткиназой и нуклеозиддифосфаткиназой.

Рисунок 4. Реакции фосфорилирования нуклеозидмонофосфата и нуклеозиддифосфата.

4. Синтез пуриновых дезоксирибонуклеотидов

Синтез пуриновых и пиримидиновых дезоксири­бонуклеотидов происходит путем прямого восста­новления 2'-углерода рибозного остатка соответ­ствующего рибонуклеотида, а не путем синтеза denovo из 2'-дезоксианалога ФРПФ. Восстановление 2'-углеродного атома рибозы происходит только после превращения пуриновых и пиримидиновых нуклео-тидов в соответствующие нуклеозиддифосфаты. У некоторых бактерий в этом восстановительном процессе участвует кобаламин (витамин В₁₂ ). У жи­вотных процесс восстановления идет и в отсутствие витамина В₁₂ . Восстановление рибонуклеозиддифосфатов в дезоксирибонуклеозид-дифосфаты катали­зируется рибонуклеотидредуктазойи требует участия тиоредоксина(белковый кофактор), тиоредоксинредуктазы (флавопротеиновый фермент) и NADPH (кофактор). Непосредственным донором электронов для нуклеотида является тиоредоксин, который предварительно восстанавливается NADPH. Обра­тимое окислительно-восстановительное превраще­ние тиоредоксина катализируется тиоредоксинредуктазой. Восстановление рибонуклеозиддифосфата восстановленным тиоредоксином катализируется рибонуклеозидредуктазой (рис. 5). Эта сложная ферментная система функционирует в клетках толь­ко в период активного синтеза ДНК и деления.

Рисунок 5. Восстановление рибонуклеозиддифосфата до 2-дезокси-рибонуклеозиддифосфата.

5. Тканевая специфичность биосинтеза пуринов

Не во всех тканях человека происходит синтез пу­риновых нуклеотидов denovo. Эритроциты и полиморфноядерные лейкоциты не способны синтезиро­вать 5-фосфорибозиламин, и поэтому для образова­ния пуриновых нуклеотидов им необходимы экзо­генные пурины. Периферические лимфоциты способ­ны синтезировать небольшие количества пуринов denovo. Установлено, что в клетках мозга млекопи­тающих содержатся очень малые количества ФРПФ-амидотрансферазы, на этом основании был сделан вывод о зависимости синтеза пуриновых нуклеоти­дов в мозге от поступления экзогенных пуринов. Оказалось, что основным местом синтеза пурино­вых нуклеотидов в организме млекопитающих является печень. Из нее свободные основания или нуклеозиды попадают в другие ткани, не способные к синтезу пуринов denovo.

6. Регуляция биосинтеза пуринов

На синтез молекулы IMP затрачивается энергия гидролиза шести макроэргических фосфодиэфирных связей АТР, при этом в качестве предшественников выступают глицин, глутамин, метенилтетрагидрофолат и аспартат. Для экономии энергетических и питательных ресурсов важна эффективная регуля­ция процесса биосинтеза пуринов denovo. Важнейшую роль в этом процессе играет внутриклеточная концентрация ФРПФ. Она определяется соотноше­нием скоростей его синтеза, утилизации и деграда­ции. Скорость синтеза ФРПФ зависит от 1) наличия субстратов синтеза, особенно рибозо-5-фосфата, и 2) каталитической активности ФРПФ-синтазы, ко­торая в свою очередь связана с внутриклеточной концентрацией фосфатов, а также с концентрацией пуриновых и пиримидиновых рибонуклеотидов, вы­ступающих в роли аллостерических регуляторов (рис. 6). Скорость утилизации ФРПФ в значите­льной степени зависит от интенсивности цикла ре­утилизации пуриновых оснований, в ходе которого ксантин и гуанин фосфорибозилируются до соответ­ствующих рибонуклеотидов. В меньшей степени ско­рость утилизации ФРПФ зависит от интенсивности синтеза пуринов denovo. Этот вывод основан на сле­дующем наблюдении: в эритроцитах и культивируе­мых фибробластах мужчин с наследственным нару­шением активности гипоксантин-гуанин—фосфо-рибозилтрансферазы уровень ФРПФ повышается в несколько раз.

Рисунок 6. Регуляция скорости синтеза пуринов de novo. Сплошные линии указывают путь химических превраще­ний. Пунктирные линии обозна-чают ингибирование ко­нечными продуктами по принципу обратной связи.

Показано, что ФРПФ-амидотрансфераза – первый из ферментов, участ-вующих в процессе син­теза пуриновых нуклеотидов denovo, ингибируется invitro пуриновыми нуклеотидами (особенно аденозинмонофосфатом и гуанозинмонофосфатом) по принципу обратной связи. Эти ингибиторы конкури­руют с субстратом — ФРПФ, последний, как выясни­лось, занимает центральное место в регуляции син­теза пуринов denovo. Многие косвенные данные сви­детельствуют о том, что роль амидотрансферазы в этом процессе менее существенна, чем ФРПФ-синтетазы.

Образование GMP или AMP из IMP регули­руется двумя механизмами (рис. 7).

Рисунок 7. Регуляция превращений IMP в аденозиновые и гуанозиновые нуклеотиды. Сплошные линии указывают путь химических превращений. Пунктирные линии обозна­ чают положительную и отрицательную регуляцию по принципу обратной связи.

AMP регу­лирует активность аденилосукцинатсинтетазы, влияя по принципу обратной связи на собственный синтез. GMP регулирует собственный синтез, дей­ствуя по тому же принципу на 1МР-дегидрогеназу. Наряду с этим образование аденилосукцината из IMP на пути к AMP стимулируется GTP. Образова­ние же GMP из ксантозинмонофосфата требует при­сутствия АТР. Таким образом, наблюдается суще­ственная перекрестная регуляция дивергентных пу­тей метаболизма IMP. Такая регуляция тормозит биосинтез одного из пуриновых нуклеотидов при не­достатке другого. Гипоксантингуанин-фосфорибозилтрансфераза, катализирующая образо-вание из ксантина и гуанина IMP и GMP соответствен­но, весьма чувствительна к ингибирующему дей­ствию этих нуклеотидов.

Восстановление рибонуклеозиддифосфатов до дезоксирибонуклеозид-дифосфатов является объек­том сложной регуляции. Этот процесс (рис. 8) обеспечивает сбалансированное образование дезоксирибонуклеотидов для синтеза ДНК.

Рисунок 8. Регуляция восстановления пуриновых и пири мидиновых рибонуклеотидов до соответствующих 2'- дезоксирибонуклеотидов. Сплошные линии указывают путь химических превращений. Пунктирные линии обозна­ чают положительную и отрицательную регуляцию по принципу обратной связи.

7. Биосинтез пиримидинов

Структура ядра пиримидинов проще и путь их биосинтеза короче, чем у пуринов. В то же время оба пути имеют ряд общих предшественников. ФРПФ, глутамин, СО₂ и аспартат необходимы для синтеза всех пиримидиновых и пуриновых нуклеотидов. Синтез тимидиновых нуклеотидов, а также всех пу­риновых нуждается в присутствии производных тетрагидрофолата. Можно отметить одно существен­ное различие в путях биосинтеза пуриновых и пири­мидиновых нуклеотидов. В первом случае синтез на­чинается с молекулы рибозофосфата как интеграль­ной части будущей молекулы предшественника нуклеотида, во втором случае сначала синтезируется пиримидиновое основание и только на последних стадиях присоединяется остаток рибозофосфата.

Синтез пиримидинового кольца (рис. 9) на­чинается с образования карбамоилфосфата из глутамина, АТР и СО₂ в реакции, катализируемой в цитозоле карбамоилфосфатсинтазой (реакция 1). Отме­тим, что карбамоилфосфатсинтаза, ответственная за ранние стадии синтеза мочевины, локализована в митохондриях.

Первый уникальный для биосинтеза пиримиди­нов этап — образование карбамоиласпартата в реак­ции конденсации карбамоилфосфата и аспартата ка­тализируется аспартаттранскарбамоилазой (реакция 2). Затем в реакции, катализируемой дигидрооротазой, выщепляется Н₂ О и образуется кольцевая струк­тура (реакция 3).

На следующем этапе происходит дегидрогенирование под действием дигидрооротатдегидрогеназы с использованием NAD в качестве кофактора, при этом образуется оротовая кислота (реакция 4).

В реакции 5 к оротовой кислоте присоединяется остаток рибозофосфата с образованием оротидилата (оротидинмонофосфат, ОМР). Этот процесс осу­ществляется оротат-фосфорибозилгрансферазой — ферментом, аналогичным гипоксантин-гуанин—фосфорибозилтрансферазе и аденин-фосфорибозил-трансферазе, которые участвуют в фосфорибозилировании пуриновых колец.

Первый истинный пиримидиновый рибонуклеотид—уридилат (уридинмонофосфат, UMP) обра­зуется при декарбоксилировании оротидилата (реак­ция 6). Таким образом, только на предпоследней ста­дии образования UMP происходит фосфорибозилирование гетероцикла.

Дигидрооротатдегидрогеназа митохондриальный фермент. Все остальные ферменты, участву­ющие в синтезе пиримидинов denovo, локализуют­ся в цитозоле.

Фосфорилирование пиримидиновых нуклеозидмонофосфатов до соответствующих ди- и трифосфатов происходит аналогично тому, как это описано для пуриновых нуклеозидмонофосфатов (реакции 7—12). UTP аминируется до СТР; в реакции уча­ствуют глутамин и АТР (реакция 9). Механизм вос­становления пиримидиннуклеозиддифосфатов до со­ответствующих 2^/ -дезоксинуклеозиддифосфатов (реакция 10) также аналогичен тому, который описан для пуриновых нуклеозиддифосфатов (рис. 5 и 8).

Образование тимидилата (тимидинмонофосфат; ТМР) (реакция 12) — единственная реакция на пути биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов, требую­щая участия производного тетрагидрофолата в каче­стве донора одноуглеродного фрагмента. 2'-Дезокси-UMP метилируется тимидилатсинтазой, использующей N⁵ , N¹⁰ -метилентетрагидрофолат как донор метильной группы.

Рисунок 9. Путь биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов.

Метиленовая группа N⁵ , N¹⁰ -метилентетрагидрофолата в ходе реакции восстанавливается до метильной и присоединяется к атому С-5 dUMP. Процесс сопровождается окисле­нием тетрагидрофолатного переносчика до дигидрофолата. Можно считать, что в результате метилиро­вания dUMP с образованием ТМР происходит пол­ное восстановление гидроксиметильной группы серина (переносимой на тетрагидрофолат при образо­вании N⁵ , N¹⁰ -метилентетрагидрофолата) до метильной с одновременным окислением тетрагидрофолата до дигидрофолата. Для того чтобы фолатный переносчик и далее мог функционировать, необ­ходимо восстановить дигидрофолат до тетрагидрофолата. Эту реакцию катализирует дигидрофолатредуктаза. Именно поэтому делящиеся клетки, выну­жденные синтезировать ТМР с образованием дигид­рофолата, оказываются особенно чувствительны к ингибиторам дигидрофолатредуктазы. Один из та­ких ингибиторов — метотрексат (аметоптерин) ши­роко используется как противоопухолевый препа­рат (см. ниже).

8. Регуляция биосинтеза пиримидинов

Путь биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов регулируется двумя различными механизмами. Ак­тивность первых двух ферментов находится под кон­тролем аллостерических эффекторов. Кроме того, три первых и два последних фермента являются объ­ектами координированной репрессии—дерепрессии. Карбамоилфосфатсинтаза ингибируется UTP, пуриновыми нуклеотидами, но активируется ФРПФ (рис. 10). Аспартаттранскарбамоилаза особенно чув­ствительна к ингибирующему влиянию СТР. Аллостерические свойства аспартаткарбамоилазы ми­кроорганизмов явились предметом интенсивных и ставших уже классическими исследований механизмов аллостерической регуляции активности фермен­тов.

Скорость биосинтеза пиримидинов коррелирует со скоростью биосинтеза пуринов, что указывает на координированный контроль синтеза нуклеотидов обоих типов. ФРПФ-синтетаза, фермент, катали­зирующий образование предшественника обоих пу­тей биосинтеза, ингибируется по принципу обрат­ной связи как пуриновыми, так и пиримидиновыми нуклеотидами. Карбамоилфосфатсинтаза также подвержена ингибированию по принципу обратной связи нуклеотидами обоих типов, а ФРПФ активи­рует этот фермент. Таким образом, на нескольких этапах биосинтеза пуриновых и пиримидиновых ну­клеотидов осуществляется перекрестная регуляция.

Рисунок 10. Регуляция пути биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов. Сплошные линии указывают путь химиче­ ских превращений. Пунктирные линии обозначают поло­ жительную и отрицательную регуляцию по принципу обратной связи. Сокращения расшифрованы на рис. 9.

9. ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТОВ СИНТЕЗА ДЕЗОКСИРИБОНУКЛЕОТИДОВ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

Препараты этой группы являются антагонистами естественных метаболи­тов. При наличии опухолевых заболеваний используют в основном следующие вещества (см. структуры).

Антагонисты фолиевой кислоты: Метотрексат (аметоптерин).

Антагонисты пурина: Меркаптопурин (леупурин, пуринетол).

Антагонисты пиримидина: Фторурацил (флуороурацил); Фторафур (тегафур); Цитарабин (цитозар).

Рисунок 11.Химические структуры ряда метаболитов и их антиметаболитов.

Химически антиметаболиты лишь похожи на естественные метаболиты, но не идентичны им. В связи с этим они вызывают нарушение синтеза нуклеи­новых кислот.

Это отрицательно сказывается на процессе деления опухолевых клеток и приводит их к гибели.

Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых ки­слот, ингибируя ферменты их синтеза. Так, механизм антибластомного эффекта метотрексата, очевидно, заключается в том, что он угнетает дигидрофолатредуктазу, а также тимидил-синтетазу. Это нарушает образование пуринов и тимидина, в результате чего угнетается синтез ДНК. Меркаптопурин, по-видимому, препятствует включению пуринов в полинуклеотиды. Полагают, что фторурацил нарушает синтез нуклеотидов или тимидина и их включение в ДНК. Имеются данные о том, что в клетках опухоли фторурацил превращается в 5-фтор-2-дезокси-уридин-5-монофосфат, который является ингибитором фермента тимидил-синтетазы.

Антагонист фолиевой кислоты метотрексат и антагонист пурина меркап­топурин назначают главным образом при острых лейкозах. Метотрексат эф­фективен при указанной патологии в основном у детей, а меркаптопурин – также у взрослых. Кроме того, меркаптопурин и особенно метотрексат с успе­хом применяют при хорионэпителиоме матки. Метотрексат используют также в комбинированной химиотерапии ряда истинных (солидных) опухолей, на­пример, рака молочной железы (см. рис. 32.1; табл. 32.2).

При лечении острых лейкозов улучшение общего состояния и гематологи­ческой картины происходит постепенно. Продолжительность ремиссии исчис­ляется несколькими месяцами.

Принимают препараты, как правило, внутрь. Метотрексат выпускают и для парентерального введения.

Метотрексат выделяется почками преимущественно в неизмененном виде. Часть препарата задерживается в организме очень длительное время (месяцы). Меркаптопурин подвергается в печени химическим превращениям и в моче обнаруживаются его метаболиты.

Таблица 1. Основные показания к применению ряда синтетических цитотоксических средств. ¹ ОЛЛ — острая лимфобластическая лейкемия; ОМЛ — острая миелогенная лейкемия; ХЛЛ — хроническая лимфоцитарная лейкемия; ХМЛ — хроническая миелогенная лейкемия.

Отрицательные стороны действия препаратов проявляются в угнетении ими кроветворения, тошноте, рвоте. У ряда больных наблюдается нарушение функции печени. Метотрексат поражает слизистую оболочку желудочно-ки­шечного тракта, вызывает конъюнктивиты.

Антагонист пиримидина — фторурацил существенно отличается по спектру антибластомного действия от метотрексата и меркаптопурина. Если последние эффективны главным образом при остром лейкозе, т.е. при гемобластозе, то фторурацил применяют при истинных опухолях. Его назначают при раке желудка, поджелудочной железы и толстого кишечника, раке молочной железы. У части пациентов фторурацил дает временную регрессию опухолей.

Вводят препарат внутривенно, так как из желудочно-кишечного тракта он всасывается плохо. В печени фторурацил подвергается химическим превраще­ниям. Образующиеся метаболиты выделяются почками.

Токсичность препарата значительная. Из неблагоприятных эффектов наи­более серьезны угнетение кроветворения и язвенное поражение пищевари­тельного тракта (стоматит, энтерит). Кроме того, нарушается аппетит, возника­ют тошнота, рвота, понос. Отмечаются также облысение, поражение ногтей, дерматит.

Аналогичными свойствами обладает препарат фторафур, являющийся фтористым производным пиримидина. Он несколько менее токсичен, чем фторурацил. Применяют его при раке молочной железы, раке прямой и толстой кишки, раке желудка.

К антиметаболитам относятся также тиогуанин и цитарабин (ци-тозин-арабинозид), которые применяют при острых миелоидной и лимфоид-ной лейкемиях. Антагонист пиримидина флударабина фосфат (флуда-ра) в основном используют при хроническом лимфоцитарном В-клеточном лейкозе. Обычно его назначают при резистентности к стандартным курсам хи­миотерапии.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: ГЭОТАР Медицина, 2000. – 664 с.

2. Ленинджер А. Основы биохимии. М.: Мир, 1985. – Т2. 736 с.

3. Марри Р., Греннер Д., Мейерс П., Родуэл В. Биохимия человека. – M., Мир, 1993. –Т 2, 416 с.

4. Албертс Б., Брей Д., Льюис Д., Рэфф М., Робертс К., Уотсон. Д. Молекулярная биология клетки. – М., Мир, 1987. Т 3, 296 с.

5. Prusoff W. H. et. al. Nucleoside analoges with antiviral activity. Biochem. Pharm., 1976, 25, 1223

содержание   ..  633  634  635   ..