Государственная фармакопея СССР

Главная Учебники - Разные

поиск по сайту правообладателям

Государственная фармакопея СССР - часть 7

ОБЩИЕ СТАТЬИ НА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

АЭРОЗОЛИ

Аэрозоли - лекарственная форма, в которой лекарственные и

вспомогательные вещества находятся под давлением газа -

вытеснителя (пропеллента) в аэрозольном баллоне, герметически

закрытом клапаном. Препараты из аэрозольной упаковки получают в

виде диспергированных в газовой среде жидких и твердых частиц, пен

и пленок. Они предназначаются для ингаляций, нанесения на кожный

покров, введения в полости тела.

Аэрозоли представляют собой двухфазные (газ и жидкость) или

трехфазные (газ, жидкость и твердое вещество или жидкость)

системы, в которых лекарственные и вспомогательные вещества могут

находиться в растворенном, эмульгированном или суспендированном

виде.

Для приготовления аэрозолей применяют вспомогательные

вещества, разрешенные к медицинскому применению и указанные в

частных статьях. К ним относятся растворители, пропелленты,

поверхностно - активные вещества, пленкообразователи, корригенты,

консерванты, антиоксиданты.

В качестве пропеллентов применяют сжиженные (хладоны и их

смеси) и сжатые (азот, углекислый газ и др.) газы, приведенные в

частных статьях. Предельно допустимое давление в баллоне при 20

град. С должно быть не выше 0,8 МПА (8 кгс/кв. см).

В качестве растворителей применяют воду, спирт этиловый,

жирные масла растительного и животного происхождения, минеральные

масла, а также глицерин, этилацетат, хлористый этил,

пропиленгликоль, димексид, полиэтиленоксиды с различными

молекулярными массами, полисилоксановые соединения, этилцеллозольв

и др.

В качестве поверхностно - активных веществ применяют твин-80,

спен-80, пентол, препарат ОС-20, эмульсионные воски, эмульгатор N

1, эмульгатор Т-2, спирты синтетические жирные первичные,

триэтаноламиновые соли высших жирных кислот, олеиновую кислоту и

др.

В качестве пленкообразователей используют производные

целлюлозы, акриловой кислоты и др.

В качестве корригентов применяют сахар, лимонную кислоту,

сорбит, эфирные масла, тимол, ментол; в качестве консервантов -

нипагин, пропиловый эфир п - оксибензойной кислоты, сорбиновую и

бензойную кислоты, бензоат натрия, этоний, катамин АБ и др.; в

качестве антиоксидантов - бутилокситолуол, бутилоксианизол,

витамин Е, лимонную кислоту, трилон Б и др.

Для проверки качества аэрозолей отбирают от первой 1000

упаковок по 15 упаковок, а от каждой последующей - по 2 упаковки,

но не менее 25 от серии. Проверка качества аэрозолей по каждому

пункту частных статей производится не менее чем по 3 образцам. При

получении неудовлетворительных результатов испытания хотя бы по

одному показателю производится повторное испытание удвоенного

количества образцов той же серии по показателю, который не

соответствовал требованиям частной статьи. При получении

неудовлетворительных результатов серия бракуется.

1. Измерение давления. Баллоны выдерживают при комнатной

температуре в течение 1 ч и манометром (класс точности 2,5)

измеряют давление внутри баллона, которое должно соответствовать

требованиям частной статьи. Контроль давления осуществляется

только для аэрозолей, в которых пропеллентами служат сжатые газы.

2. Проверка упаковки на герметичность. Аэрозольный баллон без

колпачка и распылителя или насадки полностью погружают в водяную

баню при температуре (45 +/-5) град. С не менее чем на 15 мин и не

более чем на 30 мин для стеклянного баллона и не менее чем на 10

мин и не более чем на 20 мин для металлического. Толщина слоя воды

над штоком клапана должна быть не менее 1 см. Не должно

наблюдаться выделение пузырьков газа.

3. Определение средней массы препарата в одной дозе (проводят

для дозированных аэрозолей). При комнатной температуре

распылителем производят 5 нажатий на шток клапана и баллон с

распылителем взвешивают (m2) с точностью до 0,01 г. Затем нажимают

несколько раз (от 5 до 20) с интервалами между нажатиями 10-15 с и

вновь взвешивают (m3).

Среднюю массу одной дозы в граммах (m) вычисляют по формуле:

m2 - m3

m = ---------,

где n - число нажатий, указанное в частной статье.

Отклонения в дозе допускаются не более +/-20%, если нет других

указаний в частных статьях.

4. Определение процента выхода содержимого упаковки. Проводят

при комнатной температуре. Баллон взвешивают с точностью до 0,01 г

(m1). Нажатием на распылитель или насадку из баллона удаляют

содержимое и взвешивают (m4). Выход содержимого в процентах (X)

вычисляют по формуле:

m1 - m4

Х = --------- х 100,

где m5 - масса содержимого, указанная на баллоне.

Процент выхода содержимого баллона, а также другие показатели,

характеризующие качество препарата, должны быть указаны в частных

статьях.

Определение величины частиц ингаляционных аэрозолей для

введения в бронхи и легкие проводят микроскопически. Методики

определения и требования к размеру частиц должны быть указаны в

частных статьях. В общем случае диаметр большинства единичных

частиц не должен превышать 5-10 мкм. Допускаются единичные частицы

более 10 мкм.

При количественном определении действующих веществ отклонение

их содержания от прописи не должно превышать +/- 15%, если нет

других указаний в частных статьях.

Упаковка. В металлических или стеклянных баллонах с защитным

полимерным покрытием с клапанами дозирующими или непрерывного

действия, снабженными распылителями или насадками соответствующих

типов и предохранительными колпачками.

Маркировка. На баллоне и пачке указывают условия хранения и

предупредительные надписи: "Хранить вдали от отопительной системы

и прямых солнечных лучей", "Баллон не вскрывать", "Предохранять от

падений и ударов", "Беречь от детей" и др., "Применять по

назначению врача", регистрационное удостоверение, номер серии,

срок годности, цену, а также другие надписи, предусмотренные в

частных статьях.

Хранение. При температуре от 0 до 35 град. С, если нет других

указаний в частных статьях.

КАПЛИ ГЛАЗНЫЕ

Капли глазные - лекарственная форма, предназначенная для

инстилляции в глаз.

Капли глазные должны быть изотоничны со слезной жидкостью. В

отдельных случаях допускается применение гипертонических или

гипотонических растворов, о чем должно быть указано в частных

статьях.

Для приготовления капель глазных применяют растворители и

вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению и

указанные в частных статьях.

Для приготовления капель глазных используют стерильные

растворители: воду дистиллированную, изотонические буферные

растворы, масла и др.

В качестве стабилизаторов, консервантов, пролонгаторов и

других вспомогательных веществ используют: натрия хлорид, натрия

сульфат, натрия нитрат, натрия метабисульфит, натрия тиосульфат,

натрия фосфорнокислые соли одно- и двузамещенные, кислоту борную,

кислоту сорбиновую, нипагин, производные целлюлозы и др.

Капли глазные должны приготавливаться в асептических условиях

и быть стерильными.

Стерилизацию капель глазных осуществляют методами, указанными

в частных статьях в соответствии со статьей "Стерилизация".

Проверку капель глазных на стерильность проводят в

соответствии со статьей "Испытание на стерильность" (с. 187).

Капли глазные должны выдерживать испытания на механические

включения.

Испытания на механические включения проводят в соответствии с

инструкцией, утвержденной Министерством здравоохранения СССР.

Упаковка. Упаковка должна обеспечивать стабильность и

стерильность препарата при хранении и транспортировании и иметь,

как правило, устройство для закапывания.

Хранение. В прохладном, защищенном от света месте, если нет

других указаний в частных статьях.

ГРАНУЛЫ

Гранулы - лекарственная форма для внутреннего применения в

виде крупинок круглой, цилиндрической или неправильной формы,

содержащих смесь лекарственных и вспомогательных веществ.

Гранулы могут быть покрыты оболочками.

В производстве гранул и при покрытии их оболочками применяют

вспомогательные вещества, описанные в статье "Таблетки".

Гранулы должны быть однородны по окраске, если нет других

указаний в частных статьях.

Размер гранул (определяемый ситовым анализом) должен быть

0,2-3 мм. Количество более мелких и более крупных гранул не должно

превышать в сумме 5%.

Содержание влаги должно быть указано в частных статьях.

Для определения содержания лекарственных веществ в гранулах

берут навеску не менее чем из 10 г растертых гранул.

Отклонения в содержании лекарственных веществ не должны

превышать +/- 10%, если нет других указаний в частных статьях.

Испытание распадаемости гранул проводят из навески 0,5 г

согласно приложению 3 к статье "Таблетки" с использованием сетки

с размером отверстий 0,5 мм. Время распадаемости должно быть

указано в частных статьях. При отсутствии таких указаний гранулы

должны распадаться в течение не более 15 мин.

В частных статьях при необходимости вводят испытание гранул на

растворение в соответствии с приложением 4 к статье "Таблетки".

Упаковка. Гранулы должны выпускаться в упаковке,

предохраняющей от внешних воздействий и обеспечивающей

стабильность в течение установленного срока годности.

Хранение. В сухом и, если необходимо, прохладном, защищенном

от света месте.

ИНЪЕКЦИОННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Лекарственные средства

для парентерального применения

К лекарственным средствам для парентерального применения

относятся стерильные водные и неводные растворы, суспензии,

эмульсии и сухие твердые вещества (порошки, пористые массы,

таблетки), которые растворяют в стерильном растворителе

непосредственно перед введением. Растворы для парентерального

применения объемом 100 мл и более относятся к инфузионным.

Лекарственные средства для парентерального применения готовят

в условиях, максимально предотвращающих загрязнение готового

продукта микроорганизмами и посторонними веществами.

Для приготовления лекарственных средств для парентерального

применения используют лекарственные, вспомогательные вещества и

растворители, разрешенные к медицинскому применению.

Лекарственные средства для парентерального применения должны

быть стерильными, практически свободными от видимых механических

включений, выдерживать испытания на пирогенность и токсичность в

соответствии с требованиями частных статей. Инъекционные растворы

могут быть изотоничными, изогидричными и изоионичными в

соответствии с требованиями частных статей.

Растворители. В качестве растворителей применяют воду для

инъекций, жирные масла, этилолеат. В составе комплексного

растворителя могут быть использованы спирт этиловый, глицерин,

пропиленгликоль, полиэтиленоксид 400, бензилбензоат, бензиловый

спирт и другие растворители.

Вспомогательные вещества. При изготовлении лекарственных

средств для парентерального применения могут быть добавлены

консерванты, антиоксиданты, стабилизаторы, эмульгаторы,

солюбилизаторы и другие вспомогательные вещества, указанные в

частных статьях.

В качестве вспомогательных веществ используют аскорбиновую,

соляную, винную, лимонную, уксусную кислоты, натрия карбонат,

натрия бикарбонат, натр едкий, натрия или калия сульфит, бисульфит

или метабисульфит, натрия тиосульфат, натрия цитрат, натрия фосфат

одно- и двузамещенный, натрия хлорид, метиловый эфир оксибензойной

кислоты, пропиловый эфир оксибензойной кислоты, ронгалит,

динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, спирт

поливиниловый, хлоробутанол, крезол, фенол и др.

Количество добавляемых вспомогательных веществ, если нет

других указаний в частных статьях, не должно превышать следующих

концентраций: для веществ, подобных хлорбутанолу, крезолу,

фенолу, - до 0,5%; сернистого ангидрида или эквивалентных

количеств сульфита, бисульфита или метабисульфита калия или натрия

- до 0,2%.

Консерванты применяют в многодозовых лекарственных средствах

для парентерального применения, а также в однодозовых препаратах в

соответствии с требованиями частных статей.

Лекарственные средства для внутриполостных, внутрисердечных,

внутриглазных или других инъекций, имеющих доступ к спинномозговой

жидкости, а также при разовой дозе, превышающей 15 мл, не должны

содержать консервантов.

Сосуды и укупорочные средства должны обеспечивать

герметичность, быть индифферентными к содержимому, сохранять его

стабильность при стерилизации, хранении и транспортировании. Марки

стекла и других укупорочных средств (резины, пластмассы) должны

быть указаны в частных статьях. Сосуды изготавливают из

материалов, не затрудняющих визуальный контроль содержимого.

Материал пробки должен быть достаточно прочным и эластичным,

чтобы обеспечивать отбор содержимого без удаления пробки и

отделения ее частиц и герметизацию сосуда после удаления иглы.

Прозрачность. Растворы должны быть прозрачными, по сравнению с

водой для инъекций или соответствующим растворителем, если нет

других указаний в частных статьях.

Окраска. Окраску лекарственных средств для парентерального

применения определяют путем сравнения с эталонами цветности в

соответствии со статьей "Определение окраски жидкостей" или

указаниями частных статей.

Объем инъекционных растворов в сосудах должен быть больше

номинального (табл. 6).

В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют

калиброванным шприцем, в сосудах вместимостью 50 мл и более -

калиброванным цилиндром при температуре (20 +/-2) град. С.

Таблица 6

Объем инъекционных растворов в сосудах

-------------------------------------------------------------------

|Номинальный| Объем заполнения, мл | Количество сосудов |

| объем, мл |-------------------------------| для контроля |

|-----------+---------------+---------------+---------------------|

| 1,0 | 1,10 | 1,15 | 20 |

| 2,0 | 2,15 | 2,25 | 20 |

| 5,0 | 5,30 | 5,50 | 20 |

|10,0 | 10,50 | 10,70 | 10 |

|20,0 | 20,60 | 20,90 | 10 |

|50,0 | 51,0 | 51,50 | 5 |

-------------------------------------------------------------------

Объем раствора, выбранного из сосуда шприцем, после вытеснения

воздуха и заполнения иглы или после выливания в цилиндр не должен

быть меньше номинального.

Лекарственные средства для парентерального применения

подвергают стерилизации в соответствии с требованиями статьи

"Стерилизация" и указаниями частных статей.

Стерильность определяют согласно статье "Испытание на

стерильность" (с. 187).

Токсичность проверяют в соответствии со статьей "Испытание на

токсичность" (с. 182) согласно требованиям и тест - дозам,

указанным в частных статьях.

Пирогенность проверяют в соответствии со статьей "Испытание на

пирогенность" (с. 183) и согласно тест - дозам, указанным в

частных статьях.

Испытанию подлежат все лекарственные средства для

парентерального применения при объеме одноразовой дозы 10 мл и

более, а также при меньшей дозе, если есть указание в частной

статье.

Испытание на механические включения лекарственных средств для

парентерального применения проводят по соответствующим

инструкциям, утвержденным Министерством здравоохранения СССР.

Определение средней массы сухих лекарственных средств для

парентерального применения проводят путем взвешивания порознь 20

предварительно вскрытых сосудов с точностью до 0,001 г. Удаляют

содержимое промыванием водой или соответствующим растворителем и

сушат при температуре 100-105 град. С в течение одного часа. Сосуд

и укупорочные средства вновь взвешивают. Рассчитывают среднюю

массу 20 сосудов и массу содержимого каждого сосуда.

Отклонение массы содержимого одного сосуда от средней массы,

указанной в разделе "Состав на одну упаковку", должно

соответствовать табл. 7, но не превышать +/-15%. Если в двух

сосудах отклонение превышает допустимое, но не более +/-15%,

определение повторяют еще в 40 сосудах, в каждом из которых не

должно быть отклонения более допустимого в табл. 7.

Таблица 7

Отклонение массы содержимого одного сосуда

------------------------------------------------------------------

| Содержимое сосуда, г | Допустимые отклонения, % |

|---------------------------------+------------------------------|

|0,1 и менее | +/-10,0 |

|Более 0,1 и менее 0,3 | +/- 7,5 |

|0,3 и более | +/- 5,0 |

------------------------------------------------------------------

Отклонение средней массы содержимого 20 сосудов не должно

превышать +/- 5% от указанного в частных статьях номинального

количества.

Для стерильных сухих лекарственных средств для инъекций и

суспензий при массе содержимого сосуда 0,05 г и менее проводят

испытание однородности дозирования. Испытанию подвергают

содержимое 10 сосудов порознь по методикам количественного

определения, указанным в частных статьях. Содержание действующего

вещества не должно отклоняться от номинального более чем на

+/- 15%. Если не более чем в одном сосуде отклонение превышает

+/- 15%, но не более +/- 25%, проводят дополнительное испытание в

20 сосудах. Отклонения содержания действующего вещества более

+/- 15% не должно быть ни в одном из 20 сосудов.

Суспензии для парентерального применения после встряхивания не

должны расслаиваться в течение не менее 5 минут, если в частных

статьях нет других указаний. Суспензия должна свободно проходить в

шприц через иглу N 0840, если нет других указаний в частных

статьях. Суспензии не вводят в кровеносные и лимфатические сосуды

и спинномозговой канал; эмульсии не вводят в спинномозговой канал.

Маркировка. На каждой ампуле (сосуде) указывают название

лекарственного средства, его концентрацию или активность, объем

или массу, номер серии.

Хранение. В упаковке, обеспечивающей стабильность препарата в

течение указанного в частных статьях срока годности.

КАПСУЛЫ

Капсулы - дозированная лекарственная форма, состоящая из

лекарственного средства, заключенного в оболочку.

Капсулы предназначены для приема внутрь, а также для

ректального и вагинального способов введения.

Различают два типа капсул: твердые, с крышечками (Capsulae

durae operculatae) и мягкие, с цельной оболочкой (Capsulae

molles).

Для получения капсульной оболочки используют желатин, воду, а

также различные вспомогательные вещества (глицерин, сорбит, сахар,

двуокись титана, кислотный красный 2С, тропеолин 0, метабисульфит

натрия или калия, нипагин и др.), разрешенные к медицинскому

применению.

Содержимое капсул может состоять из одного или более

лекарственных веществ с возможным введением различных

вспомогательных веществ, разрешенных к медицинскому применению и

указанных в частных статьях. Содержимое капсулы может быть

твердым, жидким или пастообразным.

Капсулы должны иметь гладкую поверхность без повреждений и

видимых воздушных и механических включений.

Твердые капсулы имеют форму цилиндра с полусферическими

концами и состоят из двух частей: корпуса и крышечки; обе части

должны свободно входить одна в другую, не образуя зазоров. Твердые

капсулы могут иметь специальные канавки и выступы для обеспечения

"замка".

Твердые капсулы в зависимости от вместимости изготавливают

восьми номеров - от 000 (наибольшего размера) до 5 (наименьшего

размера):

------------------------------------------------------------------

| Номер |000 | 00 | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |

|-------------------+-----+-----+-----+-----+----+-----+----+----|

|капсулы, мл |1,37 |0,95 |0,68 | 0,5 |0,37| 0,3 |0,21|0,13|

------------------------------------------------------------------

Мягкие капсулы имеют сферическую, яйцевидную, продолговатую

или цилиндрическую форму с полусферическими концами, со швом и без

шва. Капсулы могут быть различных размеров, вместимостью до 1,5

мл.

Оболочка мягких капсул может быть жесткой или эластичной в

зависимости от содержания пластификаторов.

Определение средней массы. Для определения средней массы

взвешивают вместе 20 невскрытых капсул и определяют среднюю массу

капсулы. Затем взвешивают каждую капсулу отдельно и сравнивают со

средней массой капсулы. Отклонение массы каждой капсулы не должно

превышать +/-10% от средней массы. Затем осторожно вскрывают те

же 20 капсул, удаляют как можно полнее содержимое и взвешивают

каждую оболочку. Для мягких капсул с жидким или пастообразным

содержимым оболочку перед взвешиванием промывают эфиром или другим

подходящим растворителем с последующим удалением растворителя на

воздухе. Определяют среднюю массу содержимого капсулы. Если нет

других указаний в частных статьях, отклонение массы содержимого

каждой капсулы от средней массы не должно превышать +/-10%, за

исключением двух капсул, в которых допускается отклонение до

+/-25%.

Если более 2 капсул, но не более 6, имеют отклонения от

средней массы в пределах от 10 до 25%, то определяют содержимое

каждой капсулы и среднюю массу содержимого 60 капсул, взяв 40

капсул дополнительно. Не более шести капсул из 60 могут иметь

отклонения от средней массы более +/-10% и не должно быть ни одной

капсулы, имеющей отклонение в массе содержимого более +/-25%.

Содержимое 20 или 60 капсул используют для количественного

определения лекарственных веществ и других показателей,

приведенных в частных статьях.

Определение однородности дозирования. Для капсул, содержащих

0,05 г и менее лекарственного вещества, проводят испытание

однородности дозирования согласно статье "Таблетки" (с. 154),

если нет других указаний в частных статьях.

Распадаемость. Капсулы, предназначенные для внутреннего

применения, должны распадаться или растворяться в

желудочно - кишечном тракте. Определение распадаемости проводят

согласно приложению 3 к статье "Таблетки". Если в частных статьях

нет других указаний, капсулы должны распадаться в течение не более

20 мин.

Растворение. Определяют согласно приложению 4 к статье

"Таблетки", если нет других указаний в частных статьях.

Хранение. В упаковке, обеспечивающей стабильность в течение

установленного срока годности и, если необходимо, в прохладном

месте.

МАЗИ

Мази - мягкая лекарственная форма, предназначенная для

нанесения на кожу, раны или слизистые оболочки. Мази состоят из

основы и лекарственных веществ, равномерно в ней распределенных.

По типу дисперсных систем различают мази гомогенные (сплавы,

растворы), суспензионные, эмульсионные и комбинированные, а в

зависимости от консистентных свойств - собственно мази, пасты,

кремы, гели и линименты.

Для приготовления мазей используют разрешенные к медицинскому

применению основы: липофильные - углеводородные (вазелин, сплавы

углеводородов), жировые (природные, гидрогенизированные жиры и их

сплав с растительными маслами и жироподобными веществами),

силиконовые и др.; гидрофильные - гели высокомолекулярных

углеводов и белков (эфиры целлюлозы, крахмала, желатина, агара),

гели неорганических веществ (бентонита), гели синтетических

высокомолекулярных соединений (полиэтиленоксида,

поливинилпирролидона, полиакриламида) и др.; гидрофильно -

липофильные - безводные сплавы липофильных основ с эмульгаторами

(сплав вазелина с ланолином или с другими эмульгаторами),

эмульсионные основы типа вода/масло (сплав вазелина с водным

ланолином, консистентная эмульсия вода/вазелин и др.) и масло/вода

(в качестве эмульгаторов используют натриевые, калиевые,

триэтаноламинные соли жирных кислот, твин-80) и др.

В мази могут быть введены консерванты, поверхностно - активные

вещества и другие вспомогательные вещества, разрешенные к

медицинскому применению.

Мази изготовляют на основе, указанной в частных статьях.

При экстемпоральном изготовлении мази в случае отсутствия

указания в рецепте основу подбирают с учетом физико - химической

совместимости компонентов мази. При отсутствии указаний

концентрации лекарственного вещества следует готовить мазь 10%.

Если мазь содержит лекарственные вещества списка А или Б, то

указание их концентрации обязательно. Жирорастворимые

лекарственные вещества предварительно растворяют в расплаве

липофильной основы или в липофильных компонентах сложных основ.

Водорастворимые лекарственные вещества растворяют в воде,

являющейся составной частью мази, а затем смешивают с основой. При

приготовлении мази на безводной основе лекарственные вещества

растворяют в минимальном количестве воды, эмульгируют с равной

массой безводного ланолина и смешивают с основой. Нерастворимые в

основе лекарственные вещества предварительно измельчают в

наимельчайший порошок, растирая с половинным количеством от массы

лекарственных веществ предварительно расплавленной основы, если

количество твердой фазы превышает 5%, или с жидкостью, близкой по

составу к основе (вазелиновое или жирное масло, вода или

глицерин), если количество твердой фазы менее 5%. Летучие вещества

вводят в состав мазей в последнюю очередь при температуре не выше

40 град. С.

При отсутствии указаний для глазных мазей применяют основу,

состоящую из 10 частей безводного ланолина и 90 частей вазелина,

не содержащего восстанавливающих веществ.

Глазные мази должны быть стерильными.

Определение размера частиц в мазях проводят согласно

Приложению. Нормы размера частиц указывают в частных статьях.

Хранение. В упаковке, обеспечивающей стабильность в течение

указанного срока годности, в прохладном, защищенном от света

месте, если нет других указаний в частных статьях.

Приложение

МЕТОД ОПРЕДЕЛЕНИЯ РАЗМЕРА

ЧАСТИЦ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В МАЗЯХ

Размер частиц лекарственных веществ в мазях определяют на

биологическом микроскопе, снабженном окулярным микрометром МОВ-1

при увеличении окуляра 15Х и объектива 8Х. Цену деления окулярного

микрометра выверяют по объект - микрометру для проходящего света

(ОМП). Пробу мази отбирают, как указано в статье "Отбор проб

лекарственных средств", и она должна составлять не менее 5 г. Если

концентрация лекарственных веществ в мазях превышает 10%, то их

разбавляют соответствующей основой до содержания около 10% и

перемешивают. При отборе проб следует избегать измельчения частиц.

Методика определения. Из средней пробы мази берут навеску 0,05

г и помещают на необработанную сторону предметного стекла. Другая

сторона предметного стекла обработана следующим образом: на

середине его алмазом или каким-либо другим абразивным материалом

наносят квадрат со стороной около 15 мм и диагоналями. Линии

окрашивают с помощью карандаша по стеклу. Предметное стекло

помещают на водяную баню до расплавления основы, прибавляют каплю

0,1% раствора судана III для жировых, углеводородных и

эмульсионных основ типа вода/масло или 0,15% раствора метиленового

синего для гидрофильных и эмульсионных основ типа масло/вода и

перемешивают. Пробу накрывают покровным стеклом (24х24 мм),

фиксируют его путем слабого надавливания и просматривают в 4 полях

зрения сегментов, образованных диагоналями квадрата. Для анализа

одного препарата проводят 5 определений средней пробы. В поле

зрения микроскопа должны отсутствовать частицы, размер которых

превышает нормы, указанные в частных статьях.

НАСТОИ И ОТВАРЫ

Настои и отвары - жидкие лекарственные формы, представляющие

собой водные извлечения из лекарственного растительного сырья, а

также водные растворы сухих или жидких экстрактов (концентратов).

При изготовлении настоев и отваров используют измельченное

растительное сырье, отвечающее требованиям соответствующей

нормативно - технической документации.

При отсутствии указаний о количестве лекарственного

растительного сырья настои и отвары готовят в соотношении 1:10; из

травы горицвета, корневищ с корнями валерианы - 1:30. Настои и

отвары из лекарственного растительного сырья, содержащего

сильнодействующие вещества, готовят из экстрактов (концентратов) в

соотношении 1:400.

При изготовлении настоя или отвара с использованием экстракта

(концентрата) последний берут в количестве, соответствующем

количеству лекарственного растительного сырья.

Для приготовления настоев и отваров измельченное лекарственное

растительное сырье заливают водой комнатной температуры, взятой с

учетом коэффициента водопоглощения (табл. 8), настаивают в

инфундирном аппарате или в соответствующей емкости на кипящей

водяной бане при частом помешивании: настои в течение 15 мин,

отвары - в течение 30 мин, затем охлаждают при комнатной

температуре: настои - не менее 45 мин, отвары - 10 мин,

процеживают (отжимая растительное сырье) и прибавляют воду до

требуемого объема извлечения.

Таблица 8

Коэффициенты водопоглощения для различных видов

лекарственного растительного сырья

-------------------------------------------------------------------

|NN | | циент |NN | | циент |

| | | ния | | | ния |

|---+--------------------+-------+---+--------------------+-------|

|1 |Кора дуба | 2,0 |10 |Листья мать-и-мачехи| 3,0 |

|2 | >> калины | 2,0 |11 | >> мяты | 2,4 |

|3 | >> крушины | 1,6 |12 | >> сенны | 1,8 |

|4 |Корень солодки | 1,7 |13 | >> толокнянки | 1,4 |

|5 |Корневище лапчатки | 1,4 |14 | >> шалфея | 3,3 |

|6 | >> и корень | |15 |Плоды шиповника | 1,1 |

| | кровохлебки| 1,7 |16 |Трава горицвета | 2,8 |

|7 | >> с корнями | |17 | >> зверобоя | 1,6 |

| | валерианы | 2,9 |18 | >> полыни | 2,1 |

|8 | >> змеевика | 2,0 |19 | >> пустырника | 2,0 |

|9 |Листья крапивы | 1,8 |20 | >> сушеницы | 2,2 |

-------------------------------------------------------------------

При изготовлении настоев, содержащих сердечные гликозиды или

алкалоиды, применяют лекарственное растительное сырье

соответственно с определенной биологической активностью или с

определенным содержанием алкалоидов. Сырье с большей биологической

активностью или большим содержанием алкалоидов берут вместо

прописанного по расчету:

А х В

-----,

где А - прописанное количество лекарственного растительного сырья;

Б - фактическое количество единиц действия или алкалоидов в 1 г

сырья; В - стандартное содержание гликозидов или алкалоидов в 1 г

сырья.

Сырье с меньшей биологической активностью или с меньшим

содержанием алкалоидов для изготовления настоев не применяют.

При изготовлении настоев и отваров из лекарственного

растительного сырья, содержащего алкалоиды, прибавляют

хлористоводородную кислоту (в пересчете на хлористый водород),

причем кислоты берут по массе столько, сколько содержится

алкалоидов во взятом количестве лекарственного растительного

сырья.

Отвары из листьев толокнянки, брусники и сырья, содержащего

дубильные вещества (кора дуба, корневище змеевика и др.),

процеживают без охлаждения, отвары из листьев сенны - после

полного охлаждения.

При необходимости к водным извлечениям прибавляют консерванты

(нипагин, нипазол, кислоту сорбиновую и другие, разрешенные к

медицинскому применению).

Лекарственные вещества растворяют в процеженном извлечении.

Сиропы, настойки и жидкие экстракты прибавляют к полученному

настою или отвару.

Хранение. В упаковке, обеспечивающей стабильность в течение

указанного срока годности, в прохладном месте. Перед употреблением

взбалтывать.

НАСТОЙКИ

Настойки представляют собой окрашенные жидкие спиртовые или

водно - спиртовые извлечения из лекарственного растительного

сырья, получаемые без нагревания и удаления экстрагента.

Степень измельчения лекарственного растительного сырья должна

быть указана в частных статьях.

Для получения настоек могут быть использованы различные

способы: мацерация (настаивание), дробная мацерация, мацерация с

принудительной циркуляцией экстрагента, вихревая экстракция,

перколяция (вытеснение) и др.

При изготовлении настоек из одной весовой части лекарственного

растительного сырья получают 5 объемных частей готового продукта,

из сильнодействующего сырья - 10 частей, если нет других указаний

в частных статьях.

Полученные извлечения отстаивают при температуре не выше 10

град. С до получения прозрачной жидкости не менее 2 сут и

фильтруют.

Методы испытания. В настойках определяют: содержание

действующих веществ по методикам, указанным в частных статьях;

содержание спирта (ГФ XI, вып. 1, с. 26) или плотность (ГФ XI,

вып. 1, с. 24), сухой остаток и тяжелые металлы.

Определение сухого остатка. 5 мл настойки помещают во

взвешенный бюкс, выпаривают на водяной бане досуха и сушат два

часа при 102,5 +/- 2,5 град. С, затем охлаждают в эксикаторе 30

мин и взвешивают.

Определение тяжелых металлов. 5 мл настойки выпаривают досуха,

прибавляют 1 мл концентрированной серной кислоты, осторожно

сжигают и прокаливают. Полученный остаток обрабатывают при

нагревании 5 мл насыщенного раствора аммония ацетата, фильтруют

через беззольный фильтр, промывают 5 мл воды и доводят фильтрат

водой до объема 100 мл; 10 мл полученного раствора должны

выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001%) (ГФ XI,

вып. 1, с. 165).

Хранение. В упаковке, обеспечивающей стабильность препарата в

течение указанного срока годности, в прохладном, защищенном от

света месте. В процессе хранения настоек возможно выпадение

осадка.

ПЛАСТЫРИ

Пластыри - лекарственная форма для наружного применения,

обладающая способностью прилипать к коже.

Пластыри оказывают действие на кожу, подкожные ткани и в ряде

случаев общее воздействие на организм.

Пластыри могут быть в виде пластичной массы на подложке и без

нее или в виде закрепленной на липкой ленте прокладки с

лекарственными веществами.

В состав пластырной массы в зависимости от назначения пластыря

могут входить разрешенные к медицинскому применению натуральный

или синтетический каучуки, их смеси, а также другие полимеры,

жироподобные вещества, природные масла, наполнители, антиоксиданты

и лекарственные вещества.

Пластырная масса по внешнему виду представляет собой

однородную смесь, плотную при комнатной температуре и

размягчающуюся, липкую при температуре тела.

Пластыри без лекарственных веществ в виде липкой ленты

(лейкопластыри) используются для фиксирования повязок и других

целей.

Пластыри должны легко сниматься с кожи.

Состав пластырей, показатели качества и методы их контроля

описаны в частных статьях.

Упаковка. Пластыри должны выпускаться в упаковке,

предохраняющей их от внешних воздействий и обеспечивающей

стабильность в течение установленного срока годности.

Хранение. В сухом, защищенном от света месте, если нет других

указаний в частных статьях.

ПОРОШКИ

Порошки - твердая лекарственная форма для внутреннего и

наружного применения, состоящая из одного или нескольких

измельченных веществ и обладающая свойством сыпучести.

Различают порошки: простые, состоящие из одного вещества;

сложные, состоящие из двух и более ингредиентов; разделенные на

отдельные дозы и неразделенные.

Порошки должны быть однородными при рассмотрении невооруженным

глазом и иметь размер частиц не более 0,160 мм, если нет других

указаний в частных статьях.

Сложные порошки готовят с учетом свойств ингредиентов и их

количеств. При наличии в составе сложного порошка ингредиентов в

разных количествах смешение начинают с веществ, входящих в меньших

количествах, постепенно добавляя остальные ингредиенты.

Ядовитые и сильнодействующие вещества в количествах менее 0,05

г на всю массу используют в виде тритураций - смеси с молочным

сахаром или другими вспомогательными веществами, разрешенными к

медицинскому применению (1:100 или 1:10).

Отклонения, допустимые в массе дозированных порошков:

------------------------------------------------------------------

| Масса порошка, г | Отклонения, % |

|----------------------------+-----------------------------------|

| До 0,10 | +/- 15 |

| 0,11-0,30 | +/- 10 |

| 0,31-1,00 | +/- 5 |

| Свыше 1,00 | +/- 3 |

------------------------------------------------------------------

Хранение. В упаковке, предохраняющей от внешних воздействий и

обеспечивающей стабильность препарата в течение указанного срока

годности, в сухом и, если необходимо, прохладном, защищенном от

света месте.

СИРОПЫ

Сиропы - концентрированные водные растворы сахарозы, которые

могут содержать лекарственные вещества, фруктовые пищевые

экстракты.

Сиропы представляют собой густые, прозрачные жидкости, имеющие

в зависимости от состава характерный вкус и запах.

Сиропы готовят растворением сахара при нагревании в воде или в

извлечениях из растительного сырья. Лекарственные сиропы получают

также путем добавления лекарственных веществ (настойки, экстракты)

к сахарному сиропу.

Полученные сиропы фильтруют и разливают в сухие стерильные

сосуды.

При необходимости к сиропам добавляют консерванты (спирт,

нипагин, нипазол, кислоту сорбиновую) или другие консервирующие

вещества, разрешенные к медицинскому применению.

Хранение. В наполненной доверху и хорошо укупоренной

стеклянной таре, обеспечивающей стабильность в течение указанного

срока годности, в прохладном и, если необходимо, в защищенном от

света месте.

СУППОЗИТОРИИ

Суппозитории - твердые при комнатной температуре и

расплавляющиеся или растворяющиеся при температуре тела

дозированные лекарственные формы. Суппозитории применяют для

введения в полости тела.

Различают суппозитории ректальные (свечи) - Suppositoria

rectalia; вагинальные - Suppositoria vaginalia и палочки -

bacilli.

Ректальные суппозитории могут иметь форму конуса, цилиндра с

заостренным концом или иную форму с максимальным диаметром 1,5 см.

Масса одного суппозитория должна находиться в пределах от 1 до

4 г. Если масса не указана, то суппозиторий изготавливается массой

3 г. Масса суппозитория для детей должна быть от 0,5 до 1,5 г.

Вагинальные суппозитории могут быть сферическими (шарики) -

globuli; яйцевидными (овули) - ovula или в виде плоского тела с

закругленным концом (пессарии) - pessaria. Масса их должна

находиться в пределах от 1,5 до 6 г. Если масса не указана, то

вагинальные суппозитории изготавливают массой не менее 4 г.

Палочки имеют форму цилиндра с заостренным концом и диаметром

не более 1 см. Масса палочки должна быть от 0,5 до 1 г.

В качестве липофильных основ для изготовления суппозиториев

применяют масло какао, сплавы масла какао с парафином и

гидрогенизированными жирами, растительные и животные

гидрогенизированные жиры, твердый жир, ланоль, сплавы

гидрогенизированных жиров с воском, твердым парафином и другие

основы, разрешенные для медицинского применения.

В качестве гидрофильных основ используют желатино -

глицериновые гели, сплавы полиэтиленоксидов с различными

молекулярными массами и другие вещества, разрешенные для

медицинского применения. Желатино - глицериновую основу

изготавливают из желатина медицинского, глицерина и воды.

При изготовлении суппозиториев могут применяться

бутилокситолуол, бутилоксианизол, лимонная кислота, эмульгатор N1;

эмульгатор Т-1, эмульгатор Т-2, твин-80, спирты шерстного воска,

аэросил и другие вспомогательные вещества, разрешенные для

медицинского применения.

Лекарственные вещества при необходимости измельчают,

просеивают, смешивают с основой непосредственно или после

растворения или растирания с небольшим количеством воды,

глицерина, вазелинового масла или другого подходящего

растворителя. Термолабильные вещества добавляют к полуостывшей

основе непосредственно перед формованием суппозиториев.

Суппозитории готовят выливанием расплавленной массы в формы,

выкатыванием или прессованием на специальном оборудовании. В

качестве связующего вещества при изготовлении суппозиториев

методом выкатывания применяют ланолин безводный.

Суппозитории должны иметь однородную массу, одинаковую форму и

обладать твердостью, обеспечивающей удобство применения.

Однородность определяют визуально на продольном срезе по

отсутствию вкраплений. На срезе допускается наличие воздушного

стержня или воронкообразного углубления.

Среднюю массу определяют взвешиванием 20 суппозиториев с

точностью до 0,01 г. Отклонение в массе суппозиториев не должно

превышать +/-5% и только два суппозитория могут иметь отклонение

+/-7,5%.

Для суппозиториев, изготовленных на липофильных основах,

определяют температуру плавления по методу 2а (ГФ XI, вып. 1, с.

18), которая не должна превышать 37 град. С, если нет других

указаний в частных статьях. Если определение температуры плавления

затруднительно, то определяют время полной деформации согласно

приложению. Время полной деформации должно быть не более 15 мин,

если нет других указаний в частных статьях.

Для суппозиториев, изготовленных на гидрофильных основах,

определяют время растворения. Для этого один суппозиторий помещают

на дно сосуда вместимостью 100 мл, содержащего 50 мл воды с

температурой (37 +/-1) град. С. Сосуды через каждые 5 мин

взбалтывают таким образом, чтобы жидкость и проба приобрели

вращательное движение. Суппозиторий должен раствориться в течение

1 ч, если нет других указаний в частных статьях.

Определение количественного содержания и однородность

дозирования действующих веществ должны быть указаны в частных

статьях.

Упаковка. Суппозитории запечатывают в контурную упаковку из

полимерных материалов, комбинированных материалов с алюминиевой

фольгой и другие упаковочные материалы, разрешенные для

медицинского применения. На упаковках суппозиториев, изготовленных

на полиэтиленоксидных основах, должно содержаться указание о

необходимости увлажнения суппозиториев перед введением в полость

тела.

Хранение. В сухом прохладном месте, если нет других указаний в

частных статьях.

Приложение

Определение времени полной деформации

Определение времени полной деформации проводят в стеклянном

приборе (рис. 6) <*>, состоящем из открытой с обеих сторон трубки

с капиллярным переходом (г), стеклянного штока (в) и

металлического стержня (д) массой 7,5 г и диаметром 2 мм. Трубку

(г) с короткого конца закрывают пробкой и заполняют водой

температуры 37 град. С. Перед началом определения прибор помещают

в сосуд с циркулирующей водой при температуре (37 +/-1) град. С.

Суппозиторий, предварительно выдержанный на льду в течение 15 мин,

вводят в трубку (г) и закрепляют с помощью штока (в), затем тотчас

на суппозитории устанавливают металлический стержень (д) и

включают секундомер. Замеряют время от введения суппозитория в

трубку (г) до появления стержня (д) внизу сужения трубки. Это

время принимают за время полной деформации суппозитория.

--------------------------------

<*> Рис. 6. Прибор для определения времени полной деформации

суппозиториев.

а - стеклянный сосуд; б - термометр ГОСТ 215-57, цена деления

1 град. С; в - стеклянный шток; г - стеклянная трубка для проб;

д - металлический стержень. (Рисунок не приводится).

СУСПЕНЗИИ

Суспензии - жидкая лекарственная форма, содержащая в качестве

дисперсной фазы одно или несколько измельченных порошкообразных

лекарственных веществ, распределенных в жидкой дисперсионной

среде.

Различают суспензии для внутреннего, наружного и

парентерального применения. Суспензии для парантерального

применения вводят только внутримышечно. Они должны соответствовать

статье "Инъекции", если нет других указаний в частных статьях.

Суспензии могут быть готовыми к применению, а также в виде

порошков или гранул для суспензий, к которым перед применением

прибавляют воду или другую подходящую жидкость; количество воды

или другой жидкости должно быть указано в частных статьях.

В качестве вспомогательных используют вещества, увеличивающие

вязкость дисперсионной среды, поверхностно - активные и буферные

вещества, корригенты, консерванты, антиокислители, красители и

другие, разрешенные к медицинскому применению. Перечень

вспомогательных веществ должен быть указан в частных статьях. Не

допускается изготовление суспензий, содержащих ядовитые вещества.

Отклонение в содержании действующих веществ в 1 г (мл)

суспензии не должно превышать +/-10%.

Перед употреблением суспензии взбалтывают в течение 1-2 мин,

при этом должно наблюдаться равномерное распределение частиц

твердой фазы в жидкой дисперсионной среде. Время седиментационной

устойчивости суспензии или размер частиц твердой фазы должны быть

указаны в частных статьях.

Маркировка. Для суспензий, полученных из порошков или гранул,

должны быть указаны условия и время хранения после прибавления

воды. Все виды суспензий должны иметь указание: "Перед

употреблением взбалтывать".

Упаковка. С соответствующим дозирующим устройством.

Хранение. В упаковке, обеспечивающей стабильность при хранении

и транспортировании и, если необходимо, в прохладном месте.

ТАБЛЕТКИ

Таблетки - дозированная лекарственная форма, получаемая

прессованием лекарственных или смеси лекарственных и

вспомогательных веществ, предназначенная для внутреннего,

наружного, сублингвального, имплантационного или парентерального

применения.

Таблетки, покрытые оболочкой, получают наращиванием или

прессованием.

Таблетки должны иметь круглую или иную форму, с плоскими или

двояковыпуклыми поверхностями, цельными краями. Если в частных

статьях нет других указаний, поверхность таблетки должна быть

гладкой, однородной, на поверхности могут быть надписи и

обозначения; таблетки диаметром 9 мм и более должны иметь риску

(насечку).

Таблетки для парентерального применения должны полностью

растворяться и отвечать требованиям стерильности.

В зависимости от физико - химических свойств лекарственных

веществ, их дозировки и метода получения применяют связующие

вещества, разбавители, разрыхлители, скользящие и смазывающие

вещества, красители, корригенты и другие группы вспомогательных

веществ, разрешенные к медицинскому применению.

Связующие вещества применяют для грануляции и обеспечения

необходимой прочности таблеток при прессовании.

Для обеспечения необходимой массы таблеток, если в их состав

входят малые количества лекарственных веществ, применяют

разбавители. С целью улучшения биодоступности труднорастворимых и

гидрофобных лекарственных веществ применяют в основном

водорастворимые разбавители.

Разрыхлители применяют для обеспечения необходимой

распадаемости таблеток или растворения лекарственных веществ.

Скользящие и смазывающие вещества применяют для улучшения

текучести таблетируемых смесей и уменьшения прилипания таблеток к

прессующим поверхностям.

Красители и корригенты применяют для придания таблеткам

необходимого цвета и вкуса.

В качестве вспомогательных веществ используют альгиновую

кислоту и ее натриевую соль, ацетилцеллюлозу,

ацетилфталилцеллюлозу и ее натриевую соль, аэросил, воду, воск,

гликоколь, глюкозу, декстрин, желатин, индигокармин, какао,

кальция карбонат, кальция фосфат двузамещенный, каолин,

карбоксиметилцеллюлозу и ее натриевую соль, кислотный красный 2С,

кислоту винную, кислоту лимонную, кислоту стеариновую и ее

кальциевую и магниевую соли, крахмал, магния карбонат, магния

окись, маннит, масло вазелиновое, масло растительное,

метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, муку пшеничную,

натрия гидрокарбонат, натрия хлорид, оксипропилцеллюлозу,

оксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль,

природные камеди, руберозум, сахар, сахар молочный, сорбит,

твин-80, титана двуокись, тропеолин 0, флаворозум, церулезум,

этиловый спирт, этилцеллюлозу, шеллак и другие вещества.

В частных статьях должен быть приведен перечень применяемых

вспомогательных веществ и средняя масса таблетки.

Количество твина-80, стеариновой кислоты, кальция или магния

стеарата не должно превышать 1%, талька 3%, аэросила 10% от массы

таблетки, за исключением отдельных случаев, указанных в частных

статьях.

Определение талька и аэросила проводят согласно приложению 1.

Таблетки должны обладать достаточной прочностью при

механических воздействиях в процессе упаковки, транспортировки и

хранения. Прочность на истирание должна быть не менее 97% при

испытании согласно приложению 2. Для таблеток, покрытых

оболочкой, прочность на истирание не проверяется.

Таблетки, предназначенные для внутреннего применения, должны

распадаться или растворяться в желудочно - кишечном тракте.

Распадаемость определяют согласно приложению 3. Время

распадаемости должно быть указано в частных статьях. При

отсутствии этих указаний таблетки должны распадаться в течение не

более 15 мин, таблетки, покрытые оболочкой, - не более 30 мин.

Кишечно - растворимые таблетки не должны распадаться в течение

1 ч в растворе кислоты хлористоводородной (0,1 моль/л) и после

промывания водой должны распадаться в растворе натрия

гидрокарбоната (рН от 7,5 до 8,0) в течение не более 1 ч, если нет

других указаний в частной статье.

Растворение. Определяют согласно приложению 4. Количество

растворенного за 45 мин в воде лекарственного вещества должно быть

не менее 75%, если нет других указаний в частных статьях.

Средняя масса таблеток. Определяют взвешиванием 20 таблеток с

точностью до 0,001 г. Массу отдельных таблеток определяют

взвешиванием порознь 20 таблеток с точностью до 0,001 г.

Отклонение в массе отдельных таблеток (за исключением таблеток,

покрытых оболочкой методом наращивания) допускается в следующих

пределах:

- для таблеток массой 0,1 г и менее +/-10%;

- массой более 0,1 г и менее 0,3 г +/-7,5%;

- массой 0,3 г и более +/-5% от средней массы таблеток;

- масса отдельных покрытых таблеток, полученных методом

наращивания, не должна отличаться от средней массы более чем на

+/-15%.

Только две таблетки могут иметь отклонения от средней массы,

превышающие указанные пределы, но не более чем вдвое.

Определение содержания лекарственных веществ в таблетках.

Берут навеску растертых таблеток (не менее 20 штук); для таблеток,

покрытых оболочкой, испытания проводят из определенного числа

таблеток, указанного в частных статьях. Отклонения в содержании

лекарственных веществ должны составлять при дозировке

лекарственных веществ до 0,001 г +/-15%; от 0,001 до 0,01 г

+/-10%; от 0,01 до 0,1 г +/-7,5% и от 0,1 и более +/-5%; если нет

других указаний в частных статьях.

Испытание однородности дозирования. Проводят для таблеток без

оболочки с содержанием 0,05 г и менее лекарственного вещества и

для таблеток, покрытых оболочкой, с содержанием лекарственного

вещества 0,01 г и менее. От серии, подлежащей испытанию, отбирают

пробу таблеток в количестве 30 штук. В каждой из 10 таблеток

определяют содержание лекарственного вещества. Содержание

лекарственного вещества в одной таблетке может отклоняться не

более чем на +/-15% от среднего содержания, и ни в одной таблетке

не должно превышать +/-25%. Если из 10 испытанных таблеток 2

таблетки имеют отклонения содержания лекарственного вещества более

чем на +/-15% от среднего, определяют содержание лекарственного

вещества в каждой из оставшихся 20 таблеток. Отклонение в

содержании лекарственного вещества ни в одной из 20 таблеток не

должно превышать более чем +/-15% от среднего.

Упаковка. Таблетки должны выпускаться в упаковке,

предохраняющей от внешних воздействий и обеспечивающей

стабильность в течение установленного срока годности.

Хранение. В сухом и, если необходимо, прохладном, защищенном

от света месте.

Приложение 1

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТАЛЬКА

Около 1 г (точная навеска) порошка растертых таблеток

обрабатывают в сосуде 200 мл теплой воды, жидкость отфильтровывают

через беззольный фильтр и сосуд тщательно ополаскивают водой.

Остаток на фильтре несколько раз промывают теплой водой (по 10 мл)

до отсутствия видимого остатка после выпаривания капли промывной

воды на часовом стекле. Фильтр с остатком высушивают, сжигают,

прокаливают и взвешивают с точностью до 0,0001 г.

Если таблетки содержат несгораемые или нерастворимые в теплой

воде вещества, то навеску таблеток после сжигания и прокаливания

обрабатывают при нагревании 30 мл разведенной хлористоводородной

кислоты, раствор фильтруют и остаток на фильтре промывают горячей

водой до отсутствия в промывной воде реакции на хлориды. Фильтр с

остатком высушивают, сжигают, прокаливают и взвешивают с точностью

до 0,0001 г.

Определение аэросила проводят по этой же методике.

Приложение 2

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПРОЧНОСТИ ТАБЛЕТОК НА ИСТИРАНИЕ

Определение прочности проводится на устройстве для истирания

таблеток, представленном на рис. 7 <*>.

--------------------------------

<*> Рис. 7. Устройство для истирания таблеток. а - барабан;

б - лопасть. (Рисунок не приводится).

Устройство состоит из барабана (а) диаметром 200 мм со съемной

крышкой, по внутреннему периметру которого расположены 12 лопастей

(б) под углом 20 град. к касательной барабана, часового механизма

и электрооборудования, обеспечивающего вращение барабана со

скоростью 20 об/мин.

10 таблеток, обеспыленных и взвешенных с точностью до 0,001 г,

помещают в барабан, привинчивают крышку и включают устройство на 5

мин, что соответствует 100 оборотам барабана. По истечении

установленного времени таблетки обеспыливают и определяют их массу

с точностью до 0,001 г.

Прочность таблеток на истирание в процентах (П) вычисляют по

формуле:

Рнач - Ркон

П = 100 ------------- х 100,

Рнач

где Рнач, Ркон - масса таблеток до и после испытания

соответственно в граммах.

Форма таблеток не должна изменяться в процессе испытания.

Приложение 3

ОПРЕДЕЛЕНИЕ РАСПАДАЕМОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Определение распадаемости проводят на лабораторном

идентификаторе процесса распадаемости (рис. 8) <*>.

--------------------------------

<*> Рис. 8. Лабораторный идентификатор процесса распадаемости.

а - корзинка; б - сосуд для жидкости; в - термостатическое

устройство; г - электромеханическое устройство; д - стеклянная

трубка. (Рисунок не приводится).

Лабораторный идентификатор состоит из сборной корзинки (а),

сосуда для жидкости (б) вместимостью 1 л, термостатического

устройства (в), поддерживающего температуру жидкости в пределах

(37 +/-2) град. С, и электромеханического устройства (г),

сообщающего корзинке возвратно - поступательное движение в

вертикальной плоскости при частоте 28-32 цикла в 1 мин на

расстоянии не менее 50 и не более 60 мм.

Сборная корзинка состоит из 6 стеклянных трубок (д) длиной

(77,5 +/-2,5) мм с внутренним диаметром 21,5 мм и толщиной стенок

2 мм.

Трубки поддерживаются в вертикальном положении двумя

пластмассовыми дисками диаметром 90 мм и толщиной 6 мм с 6

отверстиями диаметром 24 мм, находящимися на равном расстоянии

друг от друга и от центра диска.

К нижней поверхности нижнего диска прикрепляют проволочную

сетку из нержавеющей стали с размером отверстий 2 мм, за

исключением случаев, указанных в частных статьях.

Корзинка снабжена 6 направляющими пластмассовыми дисками,

которые вставляются в стеклянные трубки. Общая масса диска 1,8-2,1

г, диаметр 20 мм, высота 10 мм. Применение дисков оговаривается в

частных статьях.

Для проведения испытаний отбирают 18 образцов исследуемой

лекарственной формы, помещают по одному в каждую трубку,

прикрепляют к верхнему диску сетку из нержавеющей стали с размером

отверстий 2 мм и помещают в сосуд с водой при температуре (37

+/-2) град. С. Включают прибор и проводят определение в течение

времени, описанного в статье для данной лекарственной формы.

Все образцы должны полностью распадаться, о чем судят по

отсутствию частиц на сетке диска. Если 1 или 2 образца не

распались, повторяют испытание на оставшихся 12 образцах. Не менее

16 из 18 образцов должны полностью распасться.

Приложение 4

РАСТВОРЕНИЕ

Под растворением подразумевают количество действующего

вещества, которое в стандартных условиях за определенное время

должно перейти в раствор из твердой дозированной лекарственной

формы.

Для оценки растворения используют прибор типа "Вращающаяся

корзинка" (рис. 9) <*>. Основной рабочей частью прибора является

цилиндрической формы сетчатая корзинка с отверстиями диаметром

0,25 мм, в которую помещают испытуемый образец. Допускается

использование прибора, содержащего большее число корзинок.

--------------------------------

<*> Рис. 9. Прибор типа "Вращающаяся корзинка". (Рисунок не

приводится).

При испытании корзинка вращается в среде растворения (объем

среды растворения до 1 л) со скоростью 50-200 об/мин. В процессе

определения с помощью термостата поддерживают температуру (37

+/-1) град. С. Ни одна составная часть прибора во время работы не

должна вызывать вибрации.

В качестве среды растворения используют воду или другие

растворители, указанные в частных статьях (растворы кислоты

хлористоводородной, буферные среды с различными значениями рН и

др.).

Испытуемый образец (одну таблетку или капсулу) помещают в

сухую корзинку, которую опускают в среду растворения так, чтобы

расстояние до дна сосуда было (20 +/-2) мм. Сосуд закрывают

крышкой, затем приводят корзинку во вращение, режим которого

обусловлен в частной статье или составляет 100 об/мин.

Через время, указанное в частных статьях, или через 45 мин

отбирают пробу раствора, которую фильтруют через фильтр "Владипор"

или "Миллипор" с диаметром пор 0,45 мкм. В фильтрате проводят

количественное определение действующего вещества соответствующим

аналитическим методом, приведенным в частной статье. Используемый

аналитический метод должен быть достаточно точен, однако он может

быть иным, чем метод, предусмотренный для количественного

определения действующего вещества в лекарственной форме.

Для каждой серии лекарственной формы рассчитывают количество

вещества, перешедшего в раствор (в процентах от содержания в

таблетке или капсуле, которое принимают за 100%), как среднее для

5 таблеток или капсул.

Если другие требования не предусмотрены в частных статьях,

серия считается удовлетворительной при растворении в воде за 45

мин при режиме перемешивания 100 об/мин в среднем не менее 75%

действующего вещества от содержания в лекарственной форме.

ЭКСТРАКТЫ

Экстракты представляют собой концентрированные извлечения из

лекарственного растительного сырья. Различают жидкие экстракты

(Extracta fluida); густые экстракты (Extracta spissa) - вязкие

массы с содержанием влаги не более 25%; сухие экстракты (Extracta

sicca) - сыпучие массы с содержанием влаги не более 5%.

Степень измельчения лекарственного растительного сырья должна

быть указана в частных статьях.

Для получения экстрактов могут быть использованы различные

способы: мацерация (настаивание), перколяция (вытеснение),

реперколяция, противоточная и циркуляционная экстракция и др.

Для экстрагирования лекарственного растительного сырья

применяют воду, этиловый спирт различной концентрации и другие

экстрагенты, иногда с добавлением кислот, щелочей, глицерина,

хлороформа и др.

При изготовлении жидких экстрактов из одной весовой части

лекарственного растительного сырья получают одну или две объемные

части экстракта, если нет других указаний в частных статьях.

Полученные жидкие извлечения отстаивают при температуре не

выше 10 град. С до получения прозрачной жидкости не менее 2 сут и

фильтруют.

Извлечения для густых и сухих экстрактов освобождают от

балластных веществ осаждением спиртом, применением адсорбентов,

кипячением и другими способами с последующим фильтрованием.

Очищенные извлечения сгущают выпариванием под вакуумом до

надлежащей консистенции (густые экстракты).

Сухие экстракты получают высушиванием густых экстрактов или

непосредственно из очищенной вытяжки с использованием методов,

обеспечивающих максимальное сохранение действующих веществ:

распыление, лиофилизация, сублимация и др.

Экстракты, содержащие действующие вещества выше норм,

указанных в частных статьях, разбавляют: жидкие экстракты -

соответствующим экстрагентом или одноименным экстрактом меньшей

концентрации, густые экстракты - декстрином, различными сахарами

(сахароза, лактоза, глюкоза, фруктоза, маннит, сорбит), патокой и

др.; сухие экстракты - декстрином, сахарами, аэросилом или другими

веществами, разрешенными к медицинскому применению.

Разрешается изготовление растворов густых экстрактов (Extracta

soluta) в соотношении 1:1 в растворителе, состоящем из 6 частей

воды, 3 частей глицерина и 1 части спирта. Растворы густых

экстрактов применяют в двойном количестве и хранят не более 15

сут.

Методы испытания. Определяют содержание действующих веществ по

методикам, указанным в частных статьях, и тяжелые металлы.

Кроме того, в жидких экстрактах определяют содержание спирта

(ГФ XI, вып. 1, с. 26) или плотность (ГФ XI, вып. 1, с. 24) и

сухой остаток.

В густых и сухих экстрактах определяют содержание влаги.

Определение тяжелых металлов. К 1 мл жидкого экстракта или 1 г

густого или сухого экстракта прибавляют 1 мл концентрированной

серной кислоты, осторожно сжигают и прокаливают. Полученный

остаток обрабатывают при нагревании 5 мл насыщенного раствора

аммония ацетата. Фильтруют через беззольный фильтр, промывают 5 мл

воды и доводят объем фильтрата до 200 мл. 10 мл полученного

раствора должны выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более

0,01% в препарате) (ГФ XI, вып. 1, с. 165).

Определение сухого остатка. 5 мл жидкого экстракта помещают во

взвешенный бюкс, выпаривают на водяной бане и сушат 3 ч при (102,5

+/-2,5) град. С, затем охлаждают в эксикаторе 30 мин и взвешивают.

Определение влаги. Около 0,5 г препарата (точная навеска)

сушат в сушильном шкафу при (102,5 +/-2,5) град. С в течение 5 ч,

затем охлаждают в эксикаторе 30 мин и взвешивают.

Хранение. В упаковке, обеспечивающей стабильность препарата в

течение указанного срока годности, и, если необходимо, в

прохладном, защищенном от света месте. В процессе хранения жидких

экстрактов возможно выпадение осадков.

ЭМУЛЬСИИ

Эмульсии - однородная по внешнему виду лекарственная форма,

состоящая из взаимно нерастворимых тонко диспергированных

жидкостей, предназначенная для внутреннего, наружного или

парентерального применения. Эмульсии, как правило, стабилизированы

эмульгаторами.

Эмульсии могут быть типа масло/вода и вода/масло. Для

приготовления эмульсий используют персиковое, оливковое,

подсолнечное, касторовое, вазелиновое и эфирные масла, а также

рыбий жир, бальзамы и другие несмешивающиеся с водой жидкости. При

отсутствии обозначения масла в эмульсии используют персиковое,

оливковое или подсолнечное масло. При отсутствии указаний о

концентрации для приготовления 100 г эмульсии берут 10 г масла.

Выбор эмульгатора и его количество зависят от природы и свойств

эмульгатора и масла, а также от концентрации эмульсии.

В качестве эмульгаторов используют анионные ПАВ (мыла),

неионогенные (твин-80), некоторые гидрофильные природные вещества

(желатоза, пектин), полусинтетические (метилцеллюлоза,

натрий - карбоксиметилцеллюлоза), синтетические (эмульгатор Т-2) и

другие ПАВ и полимеры, разрешенные к медицинскому применению.

В случае необходимости в состав эмульсии вводят консерванты

(нипагин, нипазол, сорбиновая кислота и др.), разрешенные к

медицинскому применению.

Эмульсии готовят диспергированием эмульгатора с эмульгируемой

жидкостью и водой; при необходимости эмульсии процеживают.

Лекарственные вещества вводят в состав эмульсий с учетом их

физико - химических свойств; жирорастворимые вещества растворяют в

маслах; водорастворимые вещества растворяют в воде; нерастворимые

вещества суспендируют с готовой эмульсией.

Эмульсии для парентерального применения должны соответствовать

требованиям статьи "Инъекции".

Хранение. В упаковке, обеспечивающей стабильность в течение

указанного срока годности, в прохладном месте, не допуская

замораживания. Перед употреблением взбалтывать.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ОЦЕНКИ АКТИВНОСТИ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТЕНИЙ И ПРЕПАРАТОВ,

СОДЕРЖАЩИХ СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

Биологической оценке подлежат:

1. Листья наперстянки пурпуровой, крупноцветковой и их

препараты.

2. Препараты наперстянки шерстистой.

3. Трава, препараты горицвета.

4. Трава, листья, цветки ландыша, препараты ландыша, сложные

лекарственные формы, содержащие настойку ландыша.

5. Семена и препараты строфанта.

6. Трава и семя желтушника раскидистого (серого), сложные

лекарственные формы, содержащие препараты желтушника серого.

Принцип метода биологической оценки

Биологическая оценка указанных выше средств основана на

способности сердечных гликозидов вызывать в токсических дозах

систолическую остановку сердца животных.

Активность сердечных средств оценивают по сравнению с

активностью стандартных образцов и выражают в единицах действия.

Испытания проводят на лягушках, кошках или голубях.

Устанавливают наименьшие дозы стандартного образца и испытуемого

препарата, вызывающие систолическую остановку сердца подопытных

животных. Затем рассчитывают содержание единиц действия в 1 г

исследуемого средства, если испытываются лекарственные растения

или сухие концентраты; в одной таблетке - при испытании таблеток

или в 1 мл, если испытываются жидкие лекарственные формы.

Стандартные образцы и понятие единицы действия

Стандартными образцами при испытании листьев и препаратов

наперстянки пурпуровой и крупноцветковой, травы, цветков, листьев

и препаратов ландыша служат специально изготовленные спиртовые

экстракты из названных растений, содержащие сумму гликозидов и

очищенные от сопутствующих веществ.

Стандартными образцами при испытании других лекарственных

растений и полученных из них препаратов служат индивидуальные

кристаллические гликозиды: при испытании препаратов наперстянки

шерстистой - целанид - стандарт; при испытании травы, препаратов

горицвета - цимарин - стандарт; при испытании семян и препаратов

строфанта - строфантин G-стандарт; при испытании травы и семян

желтушника серого - эризимин - стандарт.

Биологическую активность стандартных образцов устанавливают на

лягушках - самцах (Rana temporaria) массой 28-33 г при подкожном

введении в октябре - ноябре (таких лягушек условно называют

"стандартными" или "нормальными"), а также на кошках или голубях в

определенных условиях опыта.

При испытании на лягушках разведения стандартных образцов

подбирают с таким расчетом, чтобы одна лягушачья единица действия

(1 ЛЕД) соответствовала дозе стандартного образца, вызывающей в

определенных условиях опыта систолическую остановку сердца у

большинства подопытных стандартных лягушек.

Под 1 ЛЕД наперстянки и ландыша подразумевают специфическую

биологическую активность 0,3 мл стандартного образца, разведенного

в 4 раза водой. Неразведенные стандартные образцы наперстянки и

ландыша содержат в 1 мл 13,33 ЛЕД.

Под 1 ЛЕД цимарина, целанида подразумевают специфическую

биологическую активность 0,3 мл спиртоводного раствора

кристаллического гликозида в следующей концентрации:

цимарина 1:13333

целанида 1: 5000

Под 1 ЛЕД строфантина G, эризимина подразумевают специфическую

биологическую активность 0,4 мл спиртоводного раствора

кристаллического гликозида в следующей концентрации:

строфантина G 1:20000

эризимина 1:25000

При испытании сердечных средств на кошках и голубях активность

препарата выражают в кошачьих и голубиных единицах действия.

Под одной кошачьей или голубиной единицей действия (1 КЕД, 1

ГЕД) подразумевают дозу стандартного образца или испытуемого

препарата из расчета на 1 кг массы животного или птицы, вызывающую

систолическую остановку сердца кошки или голубя и устанавливаемую

в определенных условиях опыта. Эта доза является смертельной.

Разведения стандартного образца или испытуемого препарата

подбирают с таким расчетом, чтобы 1 КЕД или 1 ГЕД содержались

примерно в 15 мл раствора.

А. МЕТОД БИОЛОГИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ

СЕРДЕЧНЫХ СРЕДСТВ НА ЛЯГУШКАХ

Отбор лягушек и их содержание

Для опытов пригодны лягушки - самцы вида травяная (Rana

temporaria) массой 28-40 г; водяная - озерная (Rana ridibunda) и

прудовая (Rana esculenta) массой 30-70 г.

Лягушек содержат в течение зимы в бассейне с проточной водой в

полутемном помещении при температуре от 3 до 8 град. С.

Сохраняемые в бассейне лягушки зимой могут быть

непосредственно использованы для опыта. Весной и летом лягушки

должны быть свежепойманными и выдерживаться до опытов в бассейнах

с проточной водой в течение 2-3 сут. Температура воды в бассейне в

теплое время года не должна превышать 15 град.С. Помещение

лаборатории, где проводят биологические испытания, должно быть

светлым, но защищенным от попадания прямых солнечных лучей,

температура воздуха в нем 15-22 град. С. В лаборатории должна быть

раковина для содержания подопытных лягушек, в которую их помещают

за 1-1,5 ч до проведения опыта.

Техника испытания и принцип расчета

Отбирают партию лягушек одного вида, возможно близких друг к

другу по массе. Взвешивание животных проводят непосредственно

перед опытом с точностью до 0,5 г с отклонениями от средней массы

в группе не более чем на +/-2,5 г: 28-33, 30-35, 35-40... 65-70 г.

Лягушек (5 или 10 штук) укрепляют на досках брюшком кверху с

предельно вытянутыми конечностями, булавки вкалывают в верхнюю

часть морды и в суставы передних и задних конечностей.

Пинцетом захватывают кожу на груди и вырезают в ней

прямоугольное отверстие. Вырезанный лоскут кожи откидывают в

сторону. При этом становится отчетливо видимой грудина,

просвечивающая через мышцы в виде белой пластины, напоминающей по

форме песочные часы. Приподняв пинцетом грудину в узкой части,

тонкими ножницами перерезают ее поперек выше и ниже места

наложения пинцета, так что образуется узкое поперечное оконце,

через которое видны дуги аорты и предсердия. Тонким (глазным)

пинцетом проникают в разрез (осторожно, чтобы не поранить

предсердия и крупные сосуды), слегка вытягивают сердечную сорочку

и рассекают ее ножницами. Затем легкими надавливаниями на брюшко

лягушки выводят сердце наружу. При препарировании следят за тем,

чтобы через образованное отверстие не выступали наружу печень и

легкие и чтобы сердце свободно помещалось на лишенном кожи

участке, не прикасаясь к наружной поверхности кожи. В течение

опыта обнаженное сердце каждые 15-20 мин смачивают 0,6% раствором

натрия хлорида (наносят пипеткой 2-3 капли).

Испытания на травяных лягушках следует проводить, вводя

растворы в лимфатические бедренные мешки (под кожу), в сердце (в

полость желудочка), на водяных - в сердце (в полость желудочка)

или в вену; под кожу - только растворы, содержащие гликозиды

ландыша.

Лягушкам, относящимся к одной группе (5 штук), вводят

одинаковые дозы испытуемого раствора.

Препараты, подлежащие испытанию, предварительно разводят водой

с таким расчетом, чтобы 0,3 или 0,4 мл испытуемого раствора

соответствовали 1 ЛЕД. Для этого среднее количество единиц

действия препарата умножают на количество миллилитров,

соответствующее 1 ЛЕД. Например, в 1 мл раствора коргликона 0,06%

для инъекций содержится в среднем 13,3 ЛЕД (13,3 х 0,3 = 3,99, т.

е. разведение препарата 1:4).

а) Метод испытания при введении под кожу. Растворы вводят

шприцем с тонкой иглой в бедренные лимфатические мешки лягушек.

Дозы, не превышающие 0,35 мл, вводят в одну конечность, большие

дозы (но не более 0,7 мл) вводят равными частями в обе конечности.

После введения раствора наблюдают за лягушками и определяют

наименьшую дозу, вызывающую систолическую остановку сердца у

большинства (3-4) из 5 лягушек данной группы в течение 1 ч, если

испытывают сырье и препараты наперстянки, ландыша, горицвета, или

в течение 2 ч, если испытывают сырье и препараты строфанта,

желтушника. Если в течение этого времени отчетливой остановки

сердца не произошло, продолжают наблюдение еще 10 мин (при

длительности наблюдения 1 ч) и учитывают также количество лягушек,

у которых остановка сердца наступила в дополнительное время.

Длительность систолической остановки сердца должна быть не менее

15 мин. Лягушек, у которых сердце начинает вновь сокращаться ранее

чем через 15 мин после остановки, в расчет не принимают.

В протоколах опытов отмечают время введения препарата и

результаты опытов для каждой лягушки в отдельности. Каждое

отдельное испытание начинают с определения чувствительности данной

партии лягушек к стандартному образцу. С этой целью нескольким

группам лягушек по 5 животных в каждой вводят разные дозы

стандартного образца: одной группе - дозу, соответствующую 1 ЛЕД

(по 0,3 или 0,4 мл в зависимости от того, какой применяется

стандарт), другим - на 0,05-0,1 мл больше. Находят наименьшую дозу

стандартного образца, вызывающую остановку сердца у большинства

(3-4) из 5 лягушек, и устанавливают таким образом чувствительность

опытной партии лягушек по сравнению со стандартными лягушками.

Затем в тех же условиях опыта группе из 5 лягушек той же партии

вводят раствор испытуемого препарата в дозе, соответствующей

найденной наименьшей дозе стандартного образца, и наблюдают за

животными в течение 1 или 2 ч (в зависимости от того, какой

препарат испытывается). Если в результате наблюдений будет

установлено, что введенная доза недостаточна или слишком велика,

дозу увеличивают или уменьшают, причем разница между дозами должна

быть не более 0,1 мл. Опыты проводят до тех пор, пока не будет

найдена наименьшая доза испытуемого препарата, вызывающая

систолическую остановку сердца у большинства (3-4) из 5 лягушек.

Далее рассчитывают содержание единиц действия в 1 мл, 1 г или

1 таблетке испытуемого препарата.

Для сырья и препаратов наперстянки, ландыша, горицвета расчет

проводят по формуле:

В х К

---------,

0,3 х А

где А - наименьшая доза в миллилитрах, установленная для раствора

испытуемого препарата; В - наименьшая доза в миллилитрах,

установленная для раствора стандартного образца;

0,3 - доза в миллилитрах, соответствующая 1 ЛЕД; К - число,

обозначающее разведение испытуемого препарата.

Для сырья и препаратов строфанта, желтушника расчет проводят

по формуле:

В х К

---------

0,4 х А

б) Метод испытания при введении в полость желудочка сердца.

Испытуемые растворы, предварительно освобожденные от избытка

спирта (не должен превышать 10%) и летучих веществ, в

соответствующем разведении вводят лягушкам непосредственно в

полость желудочка сердца со скоростью 0,1 мл в 5 с, проколов его в

момент диастолы тонкой иглой, соединенной со шприцем вместимостью

1 мл с двойной шкалой (деления 0,01-0,02 мл). Иглу вынимают из

полости желудочка во время систолы, чтобы избежать кровотечения в

месте укола.

Для определения наименьшей дозы раствора стандартного образца

и испытуемого препарата травяным лягушкам вводят примерно 0,2 мл

препарата наперстянки, ландыша, горицвета или 0,3 мл препарата

строфанта, желтушника. Допустимое отклонение между вводимыми

дозами - 0,02-0,03 мл.

При определении на водяных лягушках рассчитывают вводимую дозу

на 1 г массы тела. Для того чтобы не рассчитывать каждый раз дозу

на введение, предлагается таблица расчетных доз (табл. 9).

Допустимое отклонение между вводимыми дозами должно быть не более

0,0005 мл на 1 г массы лягушки. Наименьшими дозами обычно являются

0,004-0,006 мл раствора на 1 г массы лягушки.

Длительность наблюдения за лягушками - 15 мин, если испытывают

сырье и препараты наперстянки, ландыша, горицвета; для препаратов

строфанта, желтушника - 20 мин. Если в течение этого времени

отчетливой остановки сердца не произошло, наблюдение продолжают

еще 5 мин. Лягушек, у которых сердце начинает вновь сокращаться

ранее чем через 5 мин после остановки, в расчет не принимают.

Таблица 9

Дозы, рассчитанные для введения водяным лягушкам

при оценке препаратов, содержащих сердечные

гликозиды, внутрисердечным и внутривенным путем

---------------------------------------------------------------------------

|Средняя | Дозы препарата на 1 г массы лягушки, мг |

| масса |----------------------------------------------------------------|

|лягушки,|0,003|0,0035|0,004|0,0045|0,005|0,0055|0,006|0,0065|0,007|0,0075|

| г |----------------------------------------------------------------|

| | Дозы препарата на массу лягушки, мг |

|--------+----------------------------------------------------------------|

| 30 |0,09 |0,10 |0,12 |0,14 |0,15 |0,17 |0,18 |0,20 |0,21 |0,23 |

| 35 |0,10 |0,12 |0,14 |0,16 |0,18 |0,19 |0,21 |0,23 |0,25 |0,26 |

| 40 |0,12 |0,14 |0,16 |0,18 |0,20 |0,22 |0,24 |0,26 |0,28 |0,30 |

| 45 |0,14 |0,16 |0,18 |0,20 |0,22 |0,25 |0,27 |0,29 |0,32 |0,34 |

| 50 |0,15 |0,18 |0,20 |0,22 |0,25 |0,28 |0,30 |0,33 |0,35 |0,38 |

| 55 |0,17 |0,19 |0,22 |0,25 |0,28 |0,30 |0,33 |0,36 |0,39 |0,41 |

| 60 |0,18 |0,21 |0,24 |0,27 |0,30 |0,33 |0,36 |0,39 |0,42 |0,45 |

| 65 |0,20 |0,23 |0,26 |0,28 |0,33 |0,36 |0,39 |0,42 |0,45 |0,49 |

| 70 |0,21 |0,25 |0,28 |0,32 |0,35 |0,39 |0,42 |0,46 |0,49 |0,52 |

| 75 |0,23 |0,26 |0,30 |0,34 |0,38 |0,41 |0,45 |0,49 |0,52 |0,56 |

---------------------------------------------------------------------------

Вычисляют содержание ЛЕД в 1 мл, 1 г, в 1 таблетке испытуемого

образца по формулам, приведенным для подкожного введения, но

обозначения А и В зависят от принципа расчета доз, т. е. от вида

применяемых лягушек:

А - наименьшая доза (1 мл на массу травяной лягушки или 1 мл

на 1 г массы водяной лягушки), установленная для раствора

испытуемого препарата;

В - наименьшая доза (1 мл на массу травяной лягушки или 1 мл

на 1 г массы водяной лягушки), установленная для раствора

стандартного образца.

в) Метод испытания при введении в вену. У лягушек проводят

поперечный разрез кожи на уровне ключиц, затем по средней линии

живота до симфиза, где надсекают кожу вправо и влево.

Образовавшиеся лоскуты кожи отводят в стороны. На внутренней

поверхности отведенных в сторону лоскутов кожи с каждой стороны

видна большая кожная вена в виде петли, идущей по поверхности

прямой мышцы живота от кожи спины книзу, а затем снова вверх, где

она впадает в верхнюю полую вену. Затем выводят наружу сердце

аналогично методу испытания при введении под кожу. Доску с группой

препарированных животных поворачивают так, чтобы головы лягушек

были обращены к экспериментатору для удобства введения иглы в

нисходящее колено петли вены лягушки.

При введении лягушкам внутривенным способом растворов

стандартных образцов и испытуемых препаратов в соответствующем

разведении, освобожденных от избытка спирта и летучих веществ,

рассчитывают вводимую дозу на 1 г массы тела(см. табл. 9).

Лягушкам, относящимся к одной группе (5 штук), вводят в вену

одинаковые дозы раствора стандартного образца или испытуемого

препарата тонкой иглой, соединенной со шприцем вместимостью 1 мл с

двойной шкалой, со скоростью 0,1 мл в 5 с. После каждого введения

накладывают кровоостанавливающие зажимы, которые не снимают до

конца опыта. Время наблюдения за остановкой сердца лягушки 15 мин,

если испытывают сырье и препараты наперстянки, ландыша, горицвета;

для препаратов строфанта, желтушника - 20 мин. Если в течение

этого времени отчетливой остановки сердца не произошло, наблюдение

продолжают еще 5 мин; о результатах судят по изменениям,

наступающим в дополнительное время.

Определение наименьшей дозы стандартного образца и испытуемого

препарата, вызывающей систолическую остановку сердца у большинства

лягушек (3-4) из 5, проводят так же, как при введении под кожу.

Допустимое отклонение между вводимыми дозами должно быть не более

0,0005 мл на 1 г массы лягушки.

Наименьшими дозами обычно являются 0,004-0,006 мл раствора на

1 г массы лягушки.

Вычисляют содержание ЛЕД в 1 мл, 1 г или 1 таблетке

испытуемого препарата по формулам, приведенным для подкожного

введения, но с другими обозначениями А и В:

А - наименьшая доза (1 мл на 1 г массы лягушки), установленная

для раствора испытуемого препарата;

В - наименьшая доза (1 мл на 1 г массы лягушки), установленная

для раствора стандартного образца.

Б. МЕТОД БИОЛОГИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ

СЕРДЕЧНЫХ СРЕДСТВ НА КОШКАХ

Отбор кошек и их содержание

Для опыта отбирают кошек обоего пола, здоровых, не беременных

и не лактирующих, массой 2-3,5 кг, находившихся в условиях

лабораторного содержания в течение 2-3 сут. За 16- 20 ч до начала

опыта животных лишают пищи, но не воды.

Техника испытания и принцип расчета

Опыт проводят под легким эфирным или уретановым наркозом

(1,5-1,7 г/кг внутримышечно в затылочную часть головы). В

отпрепарированную бедренную вену животного вводят канюлю,

соединенную тонкой каучуковой трубкой с градуированной бюреткой

вместимостью 50-100 мл, откуда поступает раствор испытуемого

препарата, приготовленный на 0,9% растворе натрия хлорида. На пути

между бюреткой и канюлей включают стеклянный змеевик, помещенный в

баню с подогреваемой водой (39 град. С) для поддержания постоянной

температуры вводимого раствора. В резиновую трубку, соединяющую

стеклянный змеевик с канюлей, вставляют с помощью стеклянного

тройника термометр, показывающий температуру жидкости, поступающей

к животному. Жидкость из бюретки вытекает под постоянным

давлением, что достигается введением в бюретку стеклянного

капилляра внешним диаметром не более 1 мм, укрепленного при помощи

каучуковой пробки в верхнем отверстии бюретки (по принципу сосуда

Мариотта). Длина капилляра должна быть такова, чтобы нижний его

конец доходил до уровня нижнего деления бюретки. Скорость

вытекания жидкости из бюретки регулируют при помощи зажима,

наложенного на каучуковую трубку, или стеклянного крана таким

образом, чтобы в вену животного в 1 мин поступал 1 мл испытуемого

раствора. Введение раствора проводят до наступления остановки

сердца. Длительность опыта должна составлять не менее 30 и не

более 55 мин. Момент остановки сердца определяют по исчезновению

сердечного толчка и контролируют последующим вскрытием грудной

клетки. При наличии патологических изменений в органах опыт в

расчет не принимают.

Оценку активности испытуемых препаратов можно проводить 2

способами: 1) по сравнению со стандартным образцом; 2) в кошачьих

единицах действия (КЕД).

Оценка активности испытуемого препарата

по сравнению со стандартным образцом

В опыт берут не менее 12 кошек - по 6 кошек для испытуемого

препарата и стандартного образца. Данные, полученные при

биологическом испытании стандартного образца, могут быть

использованы для расчетов в последующих опытах в течение 15 сут

без повторного испытания.

Из полученных в опыте данных вычисляют величину смертельной

дозы препарата для каждого животного в миллилитрах на 1 кг массы.

Находят величину средней смертельной дозы для стандартного (Yc) и

испытуемого (Yи) препаратов, а также стандартную ошибку по

формулам I.1.2 и I.1.9 статьи "Статистическая обработка

результатов химического эксперимента и биологических испытаний"

(ГФ XI, вып. 1, с. 199).

Результаты опытов удовлетворяют требованиям метода, если

отношение стандартной ошибки к среднему значению не превышает

5,7%. В противном случае необходимо увеличить число опытов.

Испытуемый препарат считают удовлетворяющим требованиям, если

отношение средних смертельных доз испытуемого препарата и

стандартного образца составляет 90-110%, а их разность не

превышает величины s х t(P, f).

Стандартную ошибку разности s вычисляют по формуле I.4.4 (ГФ

XI, вып. 1, с 212). Критическое значение t(P, f) находят по

таблице значений t(P, f) из той же статьи "Статистическая

обработка результатов химического эксперимента и биологических

испытаний" (с. 249) при уровне значимости 5%, что соответствует

уровню достоверности 95%. Значение величины t(P, f) зависит от

так называемого числа степеней свободы (f), которое равно общему

_ _

числу опытов, использованных для вычисления Yс и Yи, уменьшенному

на 2.

Пример расчета:

------------------------------------------------------------------

| | Стандартный образец | Испытуемый препарат |

| |-------------------------------+----------------------------|

|п/п| (Yс) |от средней| отклонений | (Yи) |от средней|отклонений|

| | | _ | _ 2 | | _ | _ 2|

|---+------+----------+-------------+------+----------+----------|

|1 | 15,0 | 2,0 | 4,0 | 16,0 | 2,5 | 6,25 |

|2 | 16,3 | 0,7 | 0,49 | 17,1 | 1,4 | 1,96 |

|3 | 18,2 | 1,2 | 1,44 | 20,0 | 1,5 | 2,25 |

|4 | 17,8 | 0,8 | 0,64 | 19,5 | 1,0 | 1,0 |

|5 | 17,0 | 0 | 0 | 20,0 | 1,5 | 2,25 |

|6 | 17,7 | 0,7 | 0,49 | 18,4 | 0,1 | 0,01 |

------------------------------------------------------------------

_ _ 2

Yс = 17,0 мл/кг; (Yс - Yс) = 7,06;

_ _ _ 2

Yи = 18,5 мл/кг; (Yи - Yи) = 13,72;

---------

_ / 7,06 ------

SYс = +/- /----------- = +/- \/ 0,235 = +/- 0,48 мл/кг;

\/ 6 х (6 - 1)

---------

_ / 13,72 ------

SYи = +/- /----------- = +/- \/ 0,457 = +/- 0,68 мл/кг.

\/ 6 х (6 - 1)

Далее находят отношение стандартной ошибки к среднему значению

для стандартного и испытуемого препаратов соответственно.

SYс х 100 0,48 х 100

--------- = +/- ----------- = +/- 2,8%;

Yс 17,0

SYи х 100 0,68 х 100

--------- = +/- ----------- = +/- 3,68%.

Yи 18,5

Из расчетных данных видно, что эти величины меньше 5,7%.

Следовательно, число проведенных опытов является достаточным и

можно вести расчет дальше.

Активность испытуемого препарата по отношению к стандартному

образцу:

17,0 х 100

---------- = 91%.

18,5

Различие средних: 18,5 - 17,0 = 1,5 мл/кг.

Стандартную ошибку разности находят по формуле I.4.4 (ГФ XI,

вып. 1, с. 212).

-------------

_ _ / 7,06 + 13,72

s = SYс - Yи = +/- / ------------- = +/- 0,8 мл/кг.

d \/ 12 - 2

Величина t при 12 - 2 = 10 равна 2,23 [см. таблицу значений

t(Р, f); ГФ XI, вып. 1, с. 249].

Отсюда s х t = +/- 2,23 х 0,8 = +/- 1,78 мл/кг.

Поскольку разность средних (1,5 мл/кг) меньше величины

s х t(1,78 мл/кг), а активность испытуемого препарата отличается

от активности стандартного образца на 9%, испытуемый препарат

следует считать удовлетворяющим по своей активности предъявляемым

требованиям.

Определение активности испытуемого препарата в КЕД

Для выражения активности испытуемого препарата в кошачьих

единицах действия (КЕД) расчет проводят для каждого животного по

формуле:

К х m

А = -------

где К - разведение испытуемого препарата; m - масса животного в

килограммах; а - доза разведенного препарата в миллилитрах.

Из данных, полученных в опытах, выводят среднее число КЕД и

вычисляют (в КЕД и процентах) отклонения результатов отдельных

опытов от среднего числа КЕД.

Результаты опытов удовлетворяют требованиям метода, если

найденное среднее отклонение от среднего числа КЕД будет меньше

максимально допустимого отклонения для данного числа опытов,

указанного в табл. 10.

Таблица 10

Максимально допустимое отклонение

отдельных опытов от их средней

------------------------------------------------------------------

|------+----------------------+------------+---------------------|

| 3 | 9,4 | 7 | 16,3 |

| 4 | 11,5 | 8 | 17,6 |

| 5 | 13,3 | 9 | 18,9 |

| 6 | 14,9 | 10 | 20,0 |

------------------------------------------------------------------

Из табл. 10 следует, что испытания можно проводить на 3 кошках

(минимальное число опытов), но только в том случае, если

полученное в опытах отклонение будет меньше 9,4%. В противном

случае число опытов надо увеличить.

Пример расчета. Определение числа КЕД для раствора строфантина

К 0,05% для инъекций.

--------------------------------------------------------------------

| | кг | инъекций | | |---------------------|

| | | | | | КЕД | % |

|---+----------+------------+------+---------+----------+----------|

|1 | 2,63 | 1:50 | 37 | 3,55 | + 0,22 | + 6,6 |

|2 | 2,56 | 1:50 | 39 | 3,28 | - 0,05 | - 1,5 |

|3 | 2,22 | 1:50 | 35 | 3,17 | - 0,16 | - 4,8 |

--------------------------------------------------------------------

Среднее число КЕД = 3,33.

В. МЕТОД БИОЛОГИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ

СЕРДЕЧНЫХ СРЕДСТВ НА ГОЛУБЯХ

Отбор голубей и их содержание

Для опытов отбирают беспородных здоровых голубей массой

280-400 г, находившихся в условиях лабораторного содержания в

течение 5-7 сут. За 18-24 ч до начала опыта птиц лишают пищи, но

не воды.

Техника испытания и принцип расчета

Опыт проводят под легким тиопентал - натриевым наркозом (35

мг/кг внутримышечно в лапку). Наркотизированных голубей

привязывают к станку для мелких животных в положении на спине

таким образом, чтобы голова голубя находилась ниже туловища (во

избежание попадания в дыхательные пути слизи и рвотных масс). С

внутренней стороны крыла удаляют перья, находят и отсепаровывают

вену крыла. В вену вводят металлическую канюлю (затупленная

инъекционная игла N 19-22), соединенную тонкой каучуковой трубкой

с градуированной бюреткой вместимостью 5 мл, имеющей деления 0,05

мл. Бюретку предварительно наполняют раствором испытуемого

препарата, приготовленным на 0,9% растворе натрия хлорида.

Испытуемый раствор вводят отдельными дозами по 0,3 мл через каждые

5 мин до наступления остановки сердца голубя. Остановку сердца

определяют по характерному изменению положения головы и шеи голубя

и контролируют последующим вскрытием грудной клетки. Длительность

опыта должна составлять не менее 65 и не более 95 мин.

Голуби, смерть которых наступает в другие сроки, в расчет не

принимаются. В течение опыта голубю вводят не менее 13 и не более

19 доз (0,3 мл) испытуемого раствора.

Испытание обычно проводят на 6 голубях.

Результаты опытов могут быть использованы для расчета

биологической активности лишь в том случае, если в одной и той же

серии опытов расхождение между максимальными и минимальными

числами введенных доз не превышает 4, а общее число доз не выходит

за установленные пределы (13-19). В противном случае увеличивают

количество подопытных голубей или повторяют опыт с новой

концентрацией испытуемого раствора. Оценку активности испытуемых

препаратов можно проводить 2 способами: 1) по сравнению со

стандартным образцом; 2) в голубиных единицах действия.

Оценка активности испытуемого препарата

по сравнению со стандартным образцом

В опыт берут не менее 12 голубей - по 6 голубей для

стандартного образца и испытуемого препарата.

Данные, полученные при биологическом испытании стандартного

образца, могут быть использованы для расчета и последующих опытов

в течение 30 сут без повторного испытания.

Из полученных в опыте со стандартным или испытуемым препаратом

данных вычисляют величину смертельной дозы препарата для каждого

голубя в миллилитрах на 1 кг массы.

Результаты опытов подвергают статистической обработке

аналогично результатам опытов на кошках.

Пример расчета при обработке данных - по общей статье

"Статистическая обработка результатов химического эксперимента и

биологических испытаний" (ГФ XI, вып. 1, с. 199).

------------------------------------------------------------------

| | Стандартный образец | Испытуемый препарат |

| |------------------------------+-----------------------------|

|п/п| доз | мл/кг | отклонений | доз | мл/кг |отклонений |

| | | (Yc) | _ 2 | | (Yи) | _ 2 |

|---+--------+--------+------------+-------+---------+-----------|

|1 | 16 | 14,9 | 0,81 | 15 | 13,4 | 1,44 |

|2 | 17 | 17,4 | 2,56 | 15 | 15,0 | 0,16 |

|3 | 16 | 15,4 | 0,00 | 18 | 16,1 | 2,25 |

|4 | 18 | 14,4 | 1,96 | 17 | 15,3 | 0,49 |

|5 | 15 | 14,7 | 1,21 | 16 | 14,3 | 0,09 |

|6 | 14 | 18,0 | 4,84 | 18 | 13,5 | 1,21 |

------------------------------------------------------------------

Активность испытуемого препарата по отношению к стандартному

образцу:

_ _ 2 _ 2

Y = 15,8; (Yс - Yс) = 11,38; Yи = 14,6; (Yи - Yи) = 5,64;

-----------

_ / 11,38 ------

SYс = +/- /----------- = +/- / 0,379 = +/- 0,61 мл/кг;

\/ 6 x (6 - 1) \/

----------

_ / 5,64 ------

SYи = +/- /----------- = +/- / 0,188 = +/- 0,43 мл/кг;

\/ 6 x (6 - 1) \/

SYс х 100 0,61 х 100

--------- = +/- ------------ = +/- 3,8%;

Yс 15,8

SYи х 100 0,43 х 100

--------- = +/- ------------ = - 2,9%.

Yи 14,6

15,8 х 100

------------ = 108%.

14,6

Различие средних: 15,8 - 14,6 = 1,2 мл/кг.

---------------------

/ 11,38 + 5,64 12

s = +/- /-------------- х ----- = +/- 0,75 мл/кг.

d \/ 12 - 2 36

Величина t при 12 - 2 = 10 равна 2,23 [см. таблицу значений

t(P, f); ГФ XI, вып. 1, с. 249].

Отсюда s х t = 0,75 х 2,23 = 1,67 мл/кг.

Как видно из полученных данных, разность средних (1,2 мл/кг)

меньше величины s х t(1,67 мл/кг), а активность испытуемого

препарата отличается от активности стандартного лишь на 8%.

Следовательно, испытуемый препарат по своей активности

удовлетворяет требованиям.

Определение активности испытуемого препарата в ГЕД

Для выражения активности испытуемого препарата в голубиных

единицах действия (ГЕД) расчет проводят для каждого голубя по

формуле:

К х m

А = -----

где К - разведение испытуемого препарата; m - масса голубя в

килограммах; а - доза разведенного препарата в миллилитрах.

Из данных, полученных в опытах, выводят среднее число ГЕД и

вычисляют в процентах отклонение отдельных опытов от среднего

числа.

Пример расчета. Определение числа ГЕД для строфантина К.

------------------------------------------------------------------

| | кг | | (доз) | | | % |

|-----+---------+-----------+--------+-------+-----+-------------|

|1 | 0,335 | 1:60000 | 15 | 4,5 |4467 | 8,9 |

|2 | 0,301 | 1:60000 | 15 | 4,5 |4013 | 2,1 |

|3 | 0,335 | 1:60000 | 18 | 5,4 |3722 | 9,2 |

|4 | 0,325 | 1:60000 | 17 | 5,1 |3823 | 6,8 |

|5 | 0,332 | 1:60000 | 16 | 4,8 |4150 | 1,1 |

|6 | 0,400 | 1:60000 | 18 | 5,4 |4445 | 8,3 |

------------------------------------------------------------------

Среднее число ГЕД = 4103.

Сведения о требуемом содержании ЛЕД, КЕД и ГЕД в отдельных

препаратах и растительном сырье, а также методики их определения

приведены в соответствующих фармакопейных статьях.

////////////////////////////