Пособие учебно-методическое Минск, Белмапо 2007 удк 616. 9: 579. 845] 053. 2-036-07-08-084 (075. 9) Ббк 55. 1 я 73 МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ Белорусская медицинская академия последипломного образования Кафедра инфекционных болезней В.А. МАТВЕЕВ, Г.Я. ХУЛУП Эпидемиология, клиника, диагностика, лече­ние и профилактика менингококковой ин­фекции у детей. Возможности УЗ-исследова­ний при выявлении контингента, особо уг­ро-жаемого по развитию молниеносной ме­нин-гококкемии Учебно-методическое пособие Минск, БелМАПО 2007 УДК 616.9: 579.845] – 053.2-036-07-08-084 (075.9) ББК 55. 1 я 73 М 33 Рекомендовано в качестве учебно-методического пособия У.М.С. Белорусской медицинской академии последипломного образования, протокол №1 от 10.01.07 Авторы: Матвеев Владимир Аркадьевич - заведующий кафедрой инфекционных болезней БелМАПО, д.м.н. профессор Хулуп Геннадий Яковлевич – Ректор БелМАПО, д.м.н., профессор Рецензенты: Заведующий кафедрой инфекционных болезней БГМУ, Главный инфекционист МЗ РБ, д.м.н., профессор И.А.Карпов Заведующий кафедрой инфекционных болезней ВГМУ, Председатель научного общества инфекционистов РБ, д.м.н., профессор В.М.Семенов М33 Матвеев В.А., Хулуп Г.Я. Эпидемиология, клиника, диагностика, лече­ние и профилактика менингококковой ин­фекции у детей. Возможности УЗ-исследова­ний при выявлении контингента, особо уг­рожаемого по развитию молниеносной ме­нингококкемии / Минск: БелМАПО, 2007- 48 с. В учебно-методическом пособии представлены современные данные об эпидемиологии, клинике, лечении и профилактике одного из самых значимых в настоящее время инфекционных заболеваний у детей – менингококковой инфекции. Важнейшие аспекты указанной патологии рассмотрены через призму большого личного опыта авторов, четко сформулирована их позиция по ряду спорных вопросов, детально описаны методы лечения особо грозных осложнений заболевания - инфекционно-токсического шока и отека головного мозга. Представлено обоснование новых подходов по снижению летальности от менингококковой инфекции путем выбора контингента особого риска путем УЗИ скрининга детей первого года жизни и дальнейшей направленной профилактики. Учебно-методическое пособие предназначено для инфекционистов, реаниматологов, педиатров, врачей отделений функциональной диагностики. УДК 616.9: 579.845] – 053.2-036-07-08-084 (075.9) ББК 55. 1 я 73 Исторические сведения Менингококковая инфекция (МИ) не является новым заболеванием. Отдельные случаи наблюдались еще врачами древности, начиная с Гиппократа, но полную клиническую картину так называемой «пятнистой лихорадки» впервые описал Vieusseux G. в 1805 г. В России заболевание было впервые зарегистрировано в 1863 году. Придя с Запада, болезнь в начале охватила Калужскую губернию, а уже в 1886 году - Москву. Возбудитель инфекции был впервые выделен от больных в конце XIX столетия A.Weichselbaum и назван Diplococcus intracellularis meningitis – в названии подчеркивалось типичное место обнаружения: внутри полиморфноядерных лейкоцитов спинномозговой жидкости (СМЖ). Этиология Современное название возбудителя МИ - Neisseria meningitidis (менингококк Вексельбаума). Это Грамм /-/ диплококк. Первичная классификация возбудителя, предлагавшая разделение на 4 типа - I-IV, в настоящее время заменена на буквенную с выделением 13 серогрупп менингококка, наибольшее значение из которых имеют 9: A, B, C, D, 29E, X, Y, Z, W135. Разделение на группы осуществляют на основании антигенной структуры капсульного полисахарида возбудителя. В современной классификации указываются и другие антигенные параметры, в частности, серотип - по белку PorB (Р1), серосубтип – по белку PorA (P2), иммунотип – по ЛПС. Полная формула возбудителя, таким образом, записывается, например, в следующем виде: B: P1.15; P2.7,16; LPS 3,7. Пока известно 20 серотипов, 10 субтипов и 13 иммунотипов менингококка. Целям эпидемиологических расследований служит другая классификация, основанная на электрофоретическом разделении антигенов возбудителя. На ее основе выделяют субгруппы для менингококков группы А и электорофоретические типы (ЕТ) для всех остальных. В настоящее время абсолютно превалирующей в мире является серогруппа В, что в целом обычно для межэпидемического периода. Так, в Минске в последние годы выделенные менингококки распределились следующим образом: В – 61,2%, А- 10,2%, С -10,2%, Н/Т -18,4%; в Брестской области: В - 46,5%, А -10,9%, С -10,7%, Н/Т – 24,5%, W135 -2,4%, 29E – 3%, Y – 1,8%, X – 0,3%. Преобладание менингококков группы В наблюдается в индустриально развитых странах уже примерно в течение 30 лет. Большинство штаммов принадлежит к небольшому числу клональных комплексов: ЕТ-5, ЕТ-37, lineage III (ЕТ-24 и ЕТ-25) и cluster A4. При возникновении эпидемий всегда преобладают менингококки серогруппы А. Несмотря на то, что представители каждой серогруппы могут вызвать любую форму и тяжесть инфекционного процесса, в зависимости от групповой принадлежности менингококка имеются некоторые особенности течения заболевания. Так, серогруппа А вызывает менингиты с либо без менингококкемии и прочие варианты инфекции. С серогруппами В и С обычно связано развитие менингококкемии с менингитом или без него. Кроме того, обе серогруппы ответственны за большинство случаев менингококкового перикардита и миокардита. Серогруппа W наиболее часто ассоциируется с менингококкемией, в том числе фульминантной и тяжелыми осложнениями. С серогруппой Y связано большинство случаев менингококковой пневмонии, тогда как менингиты и менингококкемия встречаются реже. При генерализованной МИ, вызванной возбудителями серогруппы В, летальность в 3-5 раз выше, чем при инфекциях, обусловленных возбудителями А, С или Y. Отдельные штаммы, особенно многочисленные в группах В и С, также могут отличаться друг от друга по патогенности и даже по преимущественно поражаемому контингенту населения. Так, в 90-х годах прошлого столетия в Канаде, США, Австралии и ряде Европейских стран, например в Чехии, наблюдался подъем заболевания у лиц в возрасте 15-19 лет, вызванного фенотипами серогруппы С: С:2а: Р1.5,2, С: 2а:Р.1.2 и С: 2а: Р1.5. При этом МИ протекала особо тяжело и сопровождалась высокой летальностью. Наряду с менингококками, которые могут быть отнесены к определенным серогруппам, существуют возбудители, имеющие нестандартный полисахарид - так называемые нетипируемые и полиагглютинабельные. Последние реагируют с антисыворотками против сразу нескольких групповых полисахаридов. Все указанные менингококки также могут быть причиной тяжелых, в том числе смертельных заболеваний. Эпидемиология Источником инфекции является пациент с любой формой МИ, в т.ч. субклинической, т.е. носитель. Число последних чрезвычайно велико - в любой момент менингококк может быть обнаружен в носоглотке примерно у 10% всей популяции. Уровень носительства зависит от возраста. У детей до 4 лет он обычно не превышает 3%, в возрасте 15-24 лет - достигает 24-37%, у лиц старшего возраста - меньше 10%. Абсолютное большинство носителей являются вполне безопасными, поскольку являются резервуаром низкопатогенных вариантов возбудителя, не способных к дальнейшей инвазии и развитию генерализованных форм. Уровень носительства высокопатогенных менингококков гораздо ниже, однако он существенно повышается в окружении больных генерализованными формам МИ. Так, в подобных очагах в закрытых детских коллективах уровень носительства высоковирулетных штаммов может достигать 35%-43%. Менингококк крайне неустойчив во внешней среде, поэтому для заражения нужен близкий контакт. В связи с этим чаще всего менингококка ребенку приносят близкие родственники, в том числе мать. Поскольку наиболее интенсивное носительство менингококка приходится на молодой возраст, это, как правило, недавно родившие женщины, имеющие единственного ребенка, что еще больше усугубляет трагизм ситуации. Механизм передачи практически только воздушно-капельный. Восприимчивость к инфекции, учитывая огромное число носителей в популяции, достаточно велика. В то же время носители – это практически здоровые люди. Таким образом, проблема МИ состоит не в числе инфицированных, а в тяжести течения и высокой летальности среди индивидов с генерализованными формами процесса, особенно менингококкемией. Число лиц с назофарингитом в сотни раз меньше, чем носителей, а на 100 больных с менингококковым назофарингитом в среднем приходится всего 1 больной генерализованной МИ. Больше всего МИ регистрируется в так называемом менингитном поясе Африки - субэкваториальный район между Сахарой с севера и экваториальным лесом с юга. Страны: Гана, Мали, Нигер, Чад, Верхняя Вольта, Судан, Нигерия. Уровень заболеваемости там достигает в разные годы 52,5-536,6 на 100000 населения. Однако нет страны свободной от МИ. Так, в РБ ежегодно регистрируется около 300 только генерализованных форм, в том числе в 2004 и 2005 гг - 253 и 258 соответственно. Подавляющее число заболевших составляют дети до 14 лет – около 70%, причем до 2-х лет – 40-50%. Таким образом, именно дети первых 2-х лет жизни являются наиболее угрожаемым контингентом по заболеванию генерализованными формами МИ. Летальность зависит от возраста и формы МИ и составляет в среднем 2,4 на 1 млн. лиц мужского пола и 1,8 на 1 млн лиц женского пола. При генерализованных формах заболевания летальность колеблется от 3% до 20% - в большинстве развитых стран мира около 8-10%. В РБ уровень летальности от различных форм генерализованной МИ составляет в зависимости от региона от 7,2% до 18,8%, т.е. в среднем те же 9-10%. Ни одной стране мира до настоящего времени радикально снизить данный показатель на сколько-нибудь продолжительный период не удалось. Так в Австралии при достаточной длительности наблюдения он составляет 8,6%, в США 10-13%, в странах Скандинавии – 8,6%, в Англии при смешанной форме МИ - 11%, при менингококкемии без менингита – даже 19%. Такая устойчивость показателя летальности заставляет предположить, что в основе его лежат серьезные объективные закономерности. Существует несколько возрастных пиков подъема летальности. Наиболее угрожаемы дети первых 2-х лет жизни: в РБ на их долю приходится 70-80% всех умерших. Таким образом, снижение числа умерших от МИ – это, в первую очередь, защита детей первых 2-х лет жизни. Вторая по значимости группа риска - подростки 15-19 лет. Наиболее опасной формой МИ является молниеносная менингококкемия. Течение заболевание имеет настолько катастрофический характер, что с самого начала терапия нередко является бесперспективной, летальность составляет более 80%, а по мнению ряда исследователей даже близка к 100%. В связи с этим, при оценке качества оказания помощи больным МИ на определенной территории пациентов с этим вариантом заболевания из анализа, с нашей точки зрения, следует исключать. Клиническая классификация менингококковой инфекции Наиболее используемая в настоящее время клиническая классификация МИ представлена в табл.1. Таблица 1 Клиническая классификация менингококковой инфекции. Формы Клинические варианты Локализованные Носительство менингококка Менингококковый назофарингит Генерализованные Менингококковый менингит Менингококкемия - типичная; - молниеносная; - хроническая; Смешанная форма* Менингоэнцефалит Редкие формы Менингококковый эндокардит Менингокковый артрит (полиартрит) Менингококковая пневмония Менингококковый иридоциклит Прочие Примечание: * - к смешанной форме относят только вариант с одновременным наличием менингита и менингококкемии При характеристике заболевания нередко также используют термины инвазивная и неинвазивная МИ. К первой относят все варианты, при которых менингококк преодолевает барьер слизистой верхних дыхательных путей и проникает в кровоток. К неинвазивным формам МИ относят носительство менингококка и менингококковый назофарингит. Краткая клиническая характеристика отдельных клинических форм менингококковой инфекции Носительство менингококка никакими клиническими симптомами не сопровождается. Диагноз устанавливается при обнаружении менингококка в носоглотке в ходе бактериологического обследования. Менингококковый назофарингит Число больных превышает все остальные клинически выраженные формы. В целом похож на назофарингит при любой ОРВИ, хотя и существуют некоторые клинические особенности: а/ Характерна бледность больного; б/ Ринит протекает без отчетливого экссудативного компонента (сухой ринит); в/ Типичен лейкоцитоз в периферической крови; г/ Относительно часто развивается так называемый синдром менингизма (сильная головная боль, рвота, менингеальные симптомы без воспалительных изменений в СМЖ); Постановка диагноза менингококковый назофарингит на основании только клинических признаков вне очага МИ невозможна - требуется бактериологическое подтверждение. Гнойный менингит У детей составляет 45-50% от всех генерализованных форм. Типичны: острое начало, головная боль, рвота, тяжелый токсикоз, гиперестезия, гиперлейкоцитоз в периферической крови, наличие менингеальных симптомов в сочетании с воспалительными изменениями в СМЖ. Из менингеальных у детей наиболее постоянны симптомы Кернига, ригидность мышц затылка, верхний и нижний симптомы Брудзинского. На первом году особенно важны симптом подвешивания, выбухание, напряжение или пульсации большого родничка. Следует иметь ввиду, что качество диагностики менингита зависит не от числа известных врачу менингеальных симптомов, а от способности объективно их оценить. У детей, особенно раннего возраста, это нередко представляет довольно трудную задачу и требует значительного опыта. Для уменьшения числа диагностических ошибок необходимо взять за правило следующий алгоритм поведения: всякое тяжелое инфекционное заболевание, сопровождающееся рвотой без жидкого стула (в течение более суток), головной болью при отсутствии убедительных признаков иной нозологии должно потенциально расцениваться как менингит. Основой диагностики менингита являются результаты спинно-моз-говой (люмбальной) пункции (ЛП). При менингококковом менингите цвет ликвора молочно-белый, давление повышено, обязателен плеоцитоз (тысячи клеток в 1 мкл при норме 5-7 кл/мкл) преимущественно нейтрофильного характера, содержание белка увеличено до 1- 4 г/л, резко положительна осадочная проба Панди - т.е. менингит является гнойным. Глюкоза в СМЖ снижена, соотношение ее уровней в СМЖ/сыворотке менее 0.4 (чувствительность - 80%, специфичность - 98% для клинической диагностики бактериального менингита у детей старше 2 лет). В случае, если пункция проводится в первые часы болезни, результат ее иссле­дования примерно у 1/4 больных может быть нормальным либо имеется только невысокий плеоцитоз (до 100/3-200/3) нейтрофильного характера при минимальных сдвигах остальных показателей. Чрезвычайно редко ликвор при менингококковом менингите имеет серозный характер. При этом плеоцитоз невелик: десятки и сотни клеток в 1 мкл, число лимфоцитов достигает 70-80%, белок умеренно повышен – до 1 г/л. Как правило, подобная ситуация встречается в случае, если больной до проведения исследования СМЖ получал антибактериальную (АТБ) терапию, в том числе и в недостаточных для излечения менингита дозах. Однако, некоторые пациенты с МИ имеют серозный ликвор и без предшествующего АТБ-лечения, причем подобный его характер сохраняется в течение всего заболевания. Протекает данный вариант менингококкового менингита не тяжело, осложнениями не сопровождается и по течению больше напоминает серозный вирусный. Не ясно, является ли описанный менингококковый менингит истинно серозным, т.е. какая инфильтрация преобладает в мозговых оболочках. В любом случае терапия должна проводиться по общим правилам лечения генерализованной МИ. Менингококкемия (10-15% всех генерализованных форм) Главные симптомы - тяжелейший токсикоз и гемморрагическая сыпь. Сыпь преимущественно на нижних конечностях и ягодицах, неправильной формы, плотная на ощупь, в центре крупных элементов имеются участки некроза. Как правило, одномоментно есть высыпания на слизистых, чаще на коньюнктивах, склерах. Наличие геморрагической сыпи на лице всегда признак тяжелого течения заболевания. Особым вариантом инфекции является молниеносная (фульминантная) менингококкемия . Подобное течение заболевание типично для детей первых 2 лет жизни, реже встречается у подростков и молодых взрослых. Динамика заболевания острейшая. От начала, проявляющегося, как правило, высоким подъемом температуры, до развития крайне тяжелого состояния иногда проходят немногие часы. Возможно внезапное развитие инфекционно-токсического (ИТШ) шока, например, в ванне или туалете, куда пациент перед этим зашел самостоятельно. Молниеносная форма – это практически всегда так называемая «чистая» менингококкемия, т.е. протекающая без признаков менингита - болезнь развивается настолько быстро, что формирование типичного гнойного процесса в мозговых оболочках не успевает произойти. Менингеальный синдром отсутствует, СМЖ полностью нормальная, реже имеются низкие цифры начального плеоцитоза нейтрофильного характера в десятки, иногда немногие сотни клеток. Состояние больного уже при первичном осмотре очень тяжелое. Сознание обычно сохранено, хотя всегда имеются признаки его нарушения в виде сопора, на начальных этапах - кратковременного возбуждения. Ведущими в клинической картине являются признаки ИТШ, часто с момента поступления в стадии явной декомпенсации: конечности холодные, периферический пульс слабый или отсутствует, АД снижается, в том числе до неопределимых цифр, выраженная тахикардия, анурия. Весьма неблагоприятными симптомами являются: вздутие живота с парезом кишечника (признаки нарушения кровоснабжения кишечника, кровоизлияния в надпочечники), тахипное (формирование респираторного дистресс-синд-рома по взрослому типу - ОРДС). Геморрагическая сыпь при молниеносной менингококкемии имеется всегда, обычно обильная, крупная, практически все, даже относительно мелкие элементы с некрозами в центре, располагается по всему телу, в том числе на лице и слизистых, нередко быстрое нарастание сыпи – «на глазах». Цвет экзантемы не столько красный, сколько синюшный – темно лиловые высыпания на мертвенно бледном фоне кожи производят особенно тяжелое впечатление. Наряду с подобным характером высыпаний возможно развитие множественных мелких геморрагий (пурпура), которые буквально пропитывают целые участки кожи, особенно на бедрах и ягодицах, крупных элементов нет – такие высыпания крайне неблагоприятны в плане прогноза исходов заболевания. Реже элементы сыпи немногочисленны. Иногда у больного, находящегося в явно критическом состоянии вследствие глубокого шока, на теле имеется всего 2-3 мелких элемента типичной геморрагической сыпи. Но как только начинается противошоковая терапия, число и размер элементов начинает катастрофически нарастать и в течение нескольких часов сыпь покрывает практически все тело больного. В нижних частях тела больных с данной формой менингококкемии обычны гипостазы – холодные синюшные крупные пятна и целые поля, в которых после надавливания на короткое время образуются участки побледнения. Молниеносная форма менингококкемии, как правило, сопровождается кровоизлияниями в надпочечники – так называемый геморрагический некроз надпочечников или синдром Уотерхауза-Фридериксена, диагностируемый обычно во время вскрытия (выявляется у 70% умерших). В то же время, даже в случае явных кровоизлияний некроз ткани надпочечника наблюдается не всегда. Так тест с АКТГ, проведенный на 3 день у больных с выраженным ДВС-синдромом и шоком, выявил недостаточность надпочечников только у 7 из 23 обследованных, т.е. менее, чем у 1/3. Отсутствие полного некроза ткани надпочечников подтверждается также тем фактом, что у выживших после самой тяжелой менингококкемии пациентов хроническая недостаточность надпочечников не формируется. Смерть при молниеносной менингоккемии наступает в течение 1, реже 2 суток (первые 36 часов) заболевания, практически никогда не бывает внезапной, а происходит скорее закономерно на фоне некупирующегося шока, ДВС-синдрома и нарастающей полиорганной недостаточности (СПОН). Всегда отмечается анурия, больные на фоне предшествующей массивной инфузионной терапии пастозны, иногда просто «раздуты» вследствие выхода жидкости в ткани, холодные, с обширными гипостазами. Сознание утрачено, самостоятельное дыхание неэффективно - в случае не проведения ИВЛ обычно тахипное с последующей остановкой. Огромное число элементов геморрагической сыпи, нередко сливающейся и занимающей значительную часть поверхности тела, кровоточивость из мест инъекций, участков катетеризаций сосудов и др.. Как проявления некупированного ДВС-синдрома с тяжелейшей гипокоагуляцией на фоне полного исчерпания факторов свертывания возможны «кровавые слезы», «кровавый пот». АД неудовлетворительно низкое, ЦВД нарастает, выраженнейшая тахикардия, глухость тонов сердца, смерть. Хроническая менингококкемия Возникает менее, чем у 1% больных с генерализованными формами МИ, обычно у взрослых. Причины подобного течения заболевания неясны. Продолжительность различна - от нескольких недель до месяцев и даже лет. С нашей точки зрения, в последнем случае речь скорее идет об эпизодах повторных заражениях у лиц, обладающих особой предрасположенностью. Клинически характеризуется интермиттирующей либо постоянной лихорадкой, сопровождающейся полиморфными высыпаниями, в том числе геморрагическими. Возможны артриты и полиартриты, обычна спленомегалия. В периферической крови обнаруживаются лейкоцитоз, нейтрофилез, увеличивается СОЭ. В основе диагноза – выделение менингококка при посеве крови. Исходы в целом благоприятны. Случаи менингококкового эндокардита крайне редки, в доантибиотическую эру в основном наблюдались у молодых лиц с ранее поврежденным клапанным аппаратом сердца. Диагноз устанавливается при положительном бактериологическом исследовании крови и обнаружении характерных вегетаций на створках при УЗИ сердца. Эффективность АТБ-терапии хорошая. Смешанная форма (менингококкемия + гнойный менингит) Составляет 35-40% всех генерализованных форм. Клинически представляет собой комбинацию симптомов менингококкемии и гнойного менингита. По исходам при правильной терапии и своевременной диагностике благоприятна. Менингоэнцефалит (3-6% всех генерализованных форм) Развитие менингоэнцефалита при МИ у детей, как правило, является результатом позднего установления диагноза. В связи с этим каждый такой случай должен стать объектом тщательного объективного разбора. Чаще возникает на 3-4 день от начала недостаточно леченного менингококкового менингита, часто манифестирует тяжелым генерализованным судорожным приступом с последующей стойкой комой. В развернутой стадии менингоэнцефалита обычны нарушения сознания разной степени выраженности, общие и локальные судороги, парезы и параличи, в том числе черепных нервов, симптомы выпадения функций отдельных групп нейронов. Изменения в СМЖ аналогичны менингококковому менингиту, однако уровень белка выше, плеоцитоз на фоне энергичной АТБ-терапии может значительно уменьшаться и приобретать смешанный характер, однако это далеко не всегда сопровождается параллельным клиническим улучшением. Исходы процесса значительно хуже, чем менингококкового менингита, обычны остаточные явления, в том числе тяжелые инвалидизирующие. Менингококковая пневмония Менингококковая пневмония самостоятельная очень редкая форма заболевания. Клинически и рентгенологически практически неотличима от пневмоний другой этиологии, явлениями менингита или менингококкемии не сопровождается. Чаще встречается у пожилых людей, у детей крайне редка. Этиологический агент – обычно менингококк серогруппы Y. Предрасполагающими факторами являются иммунодепрессия, грипп, аденовирусная инфекция. Почти у половины больных отмечаются боли в грудной клетке на стороне поражения. Этиология процесса устанавливается в результате бактериологического исследования крови. Исходы при своевременном лечении благоприятные. Менингококковый артрит Менингококковый артрит может возникать в нескольких клинических ситуациях. · Наиболее часто он сопровождает менингококковый менингита либо менингококкемию и является результатом прямой инвазии возбудителя в синовиальную оболочку сустава; · На фоне хронической менингококкемии артрит обычно носит иммунокомплексный характер, выделение возбудителя затруднено. Сходный патогенез имеют артриты, развившиеся после 7 дня обычных генерализованных форм заболевания; · Гнойный артрит развивается без всяких других признаков МИ, иногда после травмы сустава; Общее число описанных случаев изолированных артритов очень невелико. Половина из них зафиксирована у детей первых 2 лет. Предшествующие признаки назофарингита были отмечены у 50%, сопутствующая макуло-папулезная сыпь – у трети больных, у 2/3 пациентов заболевание протекало как моноартрит. Как в случае моно, так и политрита чаще поражаются крупные суставы. У большинства больных этиология заболевания может быть подтверждена бактериологическим исследованием синовиальной жидкости, у 40% позитивна гемокультура. В целом первичный менингококковый артрит составляет не более 1% всех острых гнойных артритов у детей и 2% у взрослых. Прогноз при адекватной АТБ-терапии хороший. Менингококковый перикардит Перикардит может быть обусловлен как прямой инвазией менингококка, так и носить иммунокомплексный характер. Чаще возникает при наличии клинических признаков менингококкемии и менингита, но возможно и изолированное течение. Иммунокомплексные перикардиты обычно возникают на 4-7 день одной из генерализованных форм МИ после первичного улучшения состояния больного. Симптомы обычны для перикардита, возможна смерть вследствие тампонады сердца. Наиболее частыми возбудителями является менингококки серогруппы С. В случаях с положительным результатом бактериологического исследования перикардиальной жидкости риск тампонады сердца выше. В лечении используется АТБ-терапия, при гнойном характере перикардита и угрозе тампонады показано хирургическое дренирование. Прочие варианты МИ включают: менингококковый эндофтальмит, целлюлит, силоаденит, аднексит, коньюнктивит, первичный перитонит. Прогностические факторы при менингококковой инфекции При решении вопроса об объеме необходимых лечебных мероприятий и сравнении эффективности различных методов терапии МИ чрезвычайна важна стандартизация оценки потенциального прогноза заболевания. Все известные в настоящее время прогностические факторы относятся исключительно к менингококкемии, поскольку менингококковый менингит при правильном своевременном лечении является вполне благоприятным процессом. Одна из первых систем оценки прогноза была опубликована Stiehm E.R. и Damrosch D.S. (табл. 2). Таблица 2 Оценка прогноза при менингококковой инфекции Неблагоприятные факторы при МИ 1. Появление петехий менее, чем за 12 часов до госпитализации больного; 2. Наличие шока - систолическое АД 70 мм.рт.ст или менее; 3. Отсутствие признаком менингита при исследовании СМЖ; 4. Количество лейкоцитов в крови нормальное или пониженное (менее 1000 в 1 мкл); 5. СОЭ нормальная или пониженная (менее 10 мм в час); Общее число неблагоприятных признаков Уровень летальности 0 4,7% 1 7,7% 2 16,6%; 3 85,7% 4 100% 5 100% К настоящему времени установлен еще целый ряд прогностически значимых критериев. В частности, вероятность неблагоприятного прогноза нарастает при: · обильной, быстро распространяющейся геморрагической сыпи; · преобладании среди высыпаний элементов с некрозами; · наличии незначительно повышенного или нормального уровня С-реактивного протеина в сыворотке крови; · тромбоцитопении; · гипофибриногенемии; Осложнения менингококковой инфекции Самым тяжелым осложнением менингококкемии является ИТШ. Диагноз ИТШ должен быть поставлен как можно раньше, поскольку от времени начала специальной терапии во многом зависит исход заболевания. В связи с этим у пациента с менингококкемией необходимо обращать внимание на: · Необъяснимое тахипное и выраженную, не соответствующую уровню повышения температуры, тахикардию; · Значительный метаболический ацидоз; · Снижение диуреза; · Наличие нарушений сознания, не связанных с сопутствующим поражением ЦНС; · Выраженную гипоксемию при заборе крови на периферии; Все это признаки нарушения перфузии тканей – главного патогенетического компонента шоковой реакции. При их наличии диагноз ИТШ должен выставляться незамедлительно. В случае подозрения на ИТШ при МИ оправдана разумная гипердиагностика. При оценке приведенных выше признаков необходимо иметь в виду, что такие симптомы, как нарушение сознания, неудовлетворительная периферическая микроциркуляция могут также наблюдаться при отеке головного мозга. Лечение последнего и ИТШ во многом различно, в связи с чем необходимо проведение тщательной дифференциальной диагностики. В отличие от больных с ИТШ у лиц с МИ и отеком мозга нет тенденции к быстрому нарастанию сыпи и гипотонии, сохранен диурез, имеется наклонность к брадикардии, обычны судороги, метаболический ацидоз менее значителен, нарушения сознания глубже. В равной степени выраженных ИТШ и отека головного мозга не бывает. Существует множество вариантов классифицирования тяжести ИТШ. С нашей точки зрения, достаточно выделения компенсированного и декомпенсированного ИТШ, поскольку только этим определяется лечебная тактика. · Компенсированный ИТШ - общее состояние тяжелое, гиперестезия, боли в мышцах, животе, возбуждение, двигательное беспокойство, состояние тревоги, бледность или цианоз губ и ногтевых фаланг. АД нормальное или несколько повышено, тахикардия не соответствующая степени повышения температуры. Сыпь обильная, часто нарастающая, на коже и слизистых; · Декомпенсированный ИТШ - возбуждение сменяется заторможенностью, бледность кожных покровов, разлитой цианоз, температура снижается до нормальных и даже субнормальных цифр, выраженная тахикардия, отчетливое тахипное, глухость тонов сердца, неудовлетворительный периферический пульс, падение АД. Декомпенсированный метаболический ацидоз, гипоксемия. Диурез <0,5 мл/кг/час либо анурия. Симптом белого пятна > 5 сек. Сыпь обычно крупная, с некрозами либо пурпура; Некупированный ИТШ всегда приводит к ишемическому повреждению внутренних органов и синдрому полиорганной недостаточности (СПОН), являющемуся непосредственной причиной смерти больных. Общепринятые критерии СПОН при ИТШ представлены в табл.3. Таблица 3 Критерии СПОН при септическом шоке Нарушение сознания: < 6 баллов по шкале Глазго. Гипотензия: АД< 90 мм Hg или более либо снижение более, чем на 40 мм от исходного либо AД ср <70 в течение не менее 30 минут; Респираторный дистресс-синдром: острое начало, двухсторонние инфильтраты, PaО2 <70 мм Hg при FiO2 >0,4 либо PaO2 /FiO2<200; Нешоковое поражение легких : ЧД <5 либо > 50 в 1 мин; ИВЛ >3 суток; потребность в FiO2 >0,4 или ПДКВ > 5 см H2 O; Поражение почек: креатинин сыворотки >280 мкмоль/л, необходимость проведения гемофильтрации; Поражение печени: желтуха или общий билирубин сыворотки > 51 мкмоль/л и двукратное повышение АЛТ, признаки печеночной энцефалопатии ДВС : снижение числа тромбоцитов на 50% и более, увеличение протромбинового времени или АЧТВ на 20% и более; увеличение ПДФ на 20%, появление D-димеров 1:40 / > 500 нг/мл; Отек головного мозга Отек головного мозга является главным осложнением менингококкового менингита, хотя в той или иной степени присутствует даже при изолированной менингококкемии. Главными механизмами развития данного осложнения являются: увеличение объема СМЖ вследствие повышения проницаемости стенок мозговых капилляров, набухание клеток мозга в условиях гипоксии и развития явлений трансминерализации, нарушение оттока крови из полости черепа вследствие сдавления венозных сосудов, блокирование или затруднение нормальной циркуляции СМЖ и ее всасывания арахноидальными грануляциями. Все описанные патофизиологические механизмы приводят к повышению внутричерепного давления – важнейшему фактору дальнейшего повреждения мозга. Сдавление внутримозговых капилляров ведет к усугублению гипоксии и тяжелым дистрофическим изменениям нейронов вплоть до некрозов. По мере прогрессирования внутричерепной гипертензии начинается дислокация мозга с ущемлением различных его отделов в анатомически узких местах: вырезке намета мозжечка, большом затылочном отверстии (вклинения). В последнем случае вследствие угнетения дыхательного и сосудодвигательного центров продолговатого мозга наступает быстрая смерть. У детей с незаращением большого родничка и швов черепа вклинения развиваются реже, так как из-за податливости отдельных участков черепа внутричерепное давление не достигает необходимых для этого высоких цифр. Клиническими признаками отека мозга являются: · Высокая (до 40°С и выше) температура, не поддающаяся действию жаропонижающих средств; · Выраженная головная боль (монотонный крик), потливость, гиперемия лица; · Нарастание оболочечных симптомов; · Прогрессирующее расстройство сознания: психомоторное возбуждение (беспокойство) → сопор → кома; · Судорожный синдром в виде диффузных тонико-клонических судорог, патологические рефлексы, клонус стоп; В ПОЗДНЕЙ ФАЗЕ: - Сознание отсутствует, нистагм, нередко анизокория, плавающие глазные яблоки, судороги, злокачественная гипертермия, кожа типа «гусиной», расстройства периферической гемодинамики - цианоз, симптом «белого пятна» >3-5 сек, относительная брадикардия; ПРИ ДИСЛОКАЦИИ (с вклинением в большом затылочном отверстии): - Общие тонико-клонические судороги, кома, цианоз лица и далее диффузный, гипотония мышц, спинальная флексия, усиление реакции сгибателей, подергивания языка, бульбарный парез, глаза «куклы», брадипное → апное, артериальная гипотензия. В течение нескольких часов или минут наступает остановка сердечной деятельности. В отличие от ИТШ при молниеносной менингококкемии смерть ребенка при менингококковом менингите, как правило, является результатом ошибочной тактики в ходе лечения. Сама смерть достаточно внезапна. Хотя теоретически в данной ситуации возможна попытка экстренного реклинирования – энергичное встряхивание за ноги в положении вниз головой, немедленная ЛП с введением под давлением в спинномозговой канал физраствора, указанные мероприятия, как правило, абсолютно неэффективны. Из других осложнений МИ встречаются тромбозы крупных сосудов, кровоизлияния во внутренние органы, в том числе в мозг (без использования антикоагулянтов крайне редко, т.к. мозговые сосуды при МИ остаются относительно сохранными), поражение желудочков мозга - гнойные вентрикулиты. В ходе обратного развития сыпи крупные некрозы отторгаются, в связи с чем на коже возникают обширные дефекты, нередко требующие пластики. Кроме того, участки поражений могут явиться входными воротами для развития сепсиса всегда иной, чем менингококк этиологии. Такую возможность необходимо учитывать, если в поздней фазе заболевания сохраняется повышенная температура и имеются другие признаки септического процесса. Само по себе наличие отторгающихся некрозов также может быть причиной длительного субфебрилитета. С самого начала заболевания необходимо особое внимание обращать на элементы сыпи, охватывающие конечности в виде полного кольца. По мере формирования вокруг них отека, т.е. примерно на 3-4 день от момента появления, возможно сдавление проходящих в этой области артерий и развитие дистальных некрозов - чаще всего ног или ноги. При малейшем подозрении на указанную ситуацию необходима экстренная консультация хирурга для решения вопроса о рассечении сдавливающих воспалительно-некротических манжет. Не купированный некроз конечности подобного типа у больного, пережившего менингококкемию, является тяжелейшей ошибкой лечащих врачей. Диагностика менингококковой инфекции Диагностика МИ основывается на клинических данных. Наличие менингита должно быть подтверждено исследованием СМЖ. Для установления этиологии заболевания осуществляется бактериологическое ис­следование содержимого носоглотки, крови, СМЖ. Менингококк крайне неустойчив во внешней среде, в связи с чем необходимо строго выполнять правила доставки клинических материалов в лабораторию. Исследование содержимого носоглотки нужно проводить не только у ребенка, но и у матери – часто на фоне массивной АТБ-терапии получить рост менингококка от ре­бенка не удается. Бактериологическое подтверждение является «золотым стандартом» диагностики. Простым и диагностически достаточно эффективным методом является бактериоскопический . Бактериоскопии после окраски по Грамму подвергается СМЖ, толстая капля крови. При обнаружении вне- и внутриклеточно (в нейтрофилах) расположенных Грам (-) диплококков диагноз МИ можно считать установленным. Вероятность получения положительного результата при бактериоскопии СМЖ у больных менингококковым менингитом составляет 75%. Успех во многом зависит от концентрации бактерий: при их уровне менее 103 колониеобразующих единиц (КОЕ)/мл положительный результат исследования составляет 25%; при 103 - 105 КОЕ/мл - 60%, >105 КОЕ/мл - 97%. Эффективность бактериоскопического метода в случае предшествующего введения АТБ снижается примерно на 20%. Латекс-агглютинация. Постановка теста предельно проста, не требует специального оборудования и не занимает много времени (результаты могут быть получены в течение 15 минут), чувствительность при выявлении антигенов N.meningitidis в СМЖ достигает 69 – 100%. Полимеразная цепная реакция. Исследуются СМЖ и кровь больного. Чувствительность и специфичность метода при диагностике МИ достигает 94% и 96% соответственно. Ложно-негативные результаты встречаются чаще, чем ложно-позитивные. Лечение менингококковой инфекции Главное в лечении МИ - этиотропная АТБ-терапия . При генерализованных формах высокоэффективным и наиболее часто применяемым АТБ является бензилпенициллин - дозы большие: в среднем 200-300 тыс. ед/кг в сутки, но в особо тяжелых и запущенных случаях гнойного менингита у детей первого года жизни - до 500 тыс. - 1 млн. ед/кг в сутки. Вводят препарат в/венно, в/мыш, кратность введения - не менее 6 раз в сутки. Полагают, что в настоящее время до 4,6% менингококков может быть частично устойчиво к пенициллинам, особенно это касается менингококков группы В. Механизм резистентности при этом связан с образованием бета-лактамаз либо модификацией II пенициллинсвязывающего белка (ПСБ-II). В случае резистентности АТБ выбора может быть левомицетин-сукцинат - 100 ед/кг в сутки, в/мыш, в/венно ч/з 6 часов. Сочетание пенициллина и левомицетина не зависимо от характера течения МИ не применяют. Примерно 2,3% менингококков в разных странах мира являются левомицетинустойчивыми. В практике неоднократно наблюдались случаи, когда в связи с недостаточным клиническим эффектом левомицетин приходилось заменять на другой АТБ-препарат. Проблема резистентности менингококков к пенициллинам, напротив, с нашей точки зрения, носит пока сугубо теоретический характер. Учитывая нередкую сложность дифференциальной диагностики МИ с клинически сходными процессами, вызванными пневмококками и палочкой H.influenzae typ b, все чаще АТБ-выбора при МИ становятся цефалоспорины III поколения. Используют цефотаксим либо цефтриаксон в дозах соответственно 200 мг/кг/сут в 4 введения и 100 мг/кг/сут в 2 введения парентерально. Длительность АТБ-терапии менингококкемии - 10-14 дней (лечение проводят не менее 5 дней после нормализации температуры). При гнойном менингите существуют более четкие критерии отмены АТБ: после снижения плеоцитоза в СМЖ < 100 в 1 мкл, причем не менее 90% клеток должны быть лимфоцитами, а уровень белка – близок к норме либо с общей тенденцией к нормализации. При гладком, неосложненном течении менингококкового менингита, раннем (первые 3 дня) начале эффективной этиотропной терапии возможна отмена АТБ на основании только клинических критериев. Главными из них являются: нормальная температура тела не менее 5 последних дней при полном исчезновении неврологической симптоматики. В любом случае продолжительность лечения 10 дней является минимальной. Сульфаниламиды в терапии МИ в настоящее время не используют. В качестве исключения возможно применение возрастных доз бисептола в фазе долечивания менингококкового менингита при условии общего хорошего самочувствия, но не полного выполнения критериев отмены АТБ по данным исследования СМЖ. Патогенетическая терапия генерализованных форм МИ - важнейший компонент лечения. К ней относится использование: средств дезинтоксикации (Рингер лактат, другие сбалансированные солевые кристаллоиды, физраствор, 5%-10% растворы глюкозы, 10% раствор альбумина, реополиглюкин), глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг/сут в пересчете на преднизолон в 4 введения в равных дозах, длительность лечения 3-5 дней), а при менингококковом менингите еще и средств дегидратации (фуросемид 1-3 мг/кг/сут, диакарб, по показаниям маннитол). Симптоматическая терапия особенностей не имеет. Особо важным разделом терапии является лечение осложнений МИ. Лечение инфекционно-токсического шока 1/ Подавление этиологического агента АТБ-терапия при МИ, протекающей с признаками ИТШ, имеет особенности. Широко обсуждаемой, хотя и не доказанной в ходе многочисленных исследований, является угроза ухудшения состояния больного на фоне использования высоких доз бактерицидных АТБ вследствие дополнительного выброса эндотоксина при лизисе бактерий. Для исключения даже теоретической возможности такого неблагоприятного воздействия АТБ-терапия при ИТШ проводится по определенным правилам. · АТБ-выбора являются цефтриаксон в дозе 100 мг/кг/сут в 2 введения либо меропенем 120 мг/кг/сут в 3 введения. Указанные АТБ-препараты за счет преимущественного связывания с ПСБ-II вызывают гибель бактерий через образование сферопластов, не приводя к значительному эндотоксиновому выбросу. Превышение приведенных выше доз АТБ-средств независимо от тяжести МИ нецелесообразно; · Первые (до выведения из состояния ИТШ) дозы АТБ-препаратов необходимо вводить путем повторных медленных в/венных инфузий - каждая в течение 1 (до 2-х) часов; · В стационаре к моменту начала АТБ-терапии желательно достижение начальной стабилизации гемодинамики и обеспечение надежного венозного доступа. В то же время задержка этиотропного лечения более, чем на 1 час от поступления недопустима, т.к. на фоне быстрого роста биомассы возбудителя эндотоксинемия и явления ИТШ нарастают чрезвычайно быстро. Кроме того, в интенсивно формирующихся очагах некрозов, куда АТБ не могут проникнуть, до 13 часов после начала эффективной АТБ-терапии способны сохраняться и размножаться менингококки, следствием чего является дополнительный «эндотоксиновый удар» при репер­фузии тканей; При лечении ИТШ предпочтение следует отдавать оригинальным лекарственным препаратам. 2/ Восстановление эффективной гемодинамики В основе ИТШ при МИ лежит нарушение сосудистой проницаемости. Наиболее эффективным лечебным мероприятием при данном состоянии является массивная инфузионная терапия. При этом следует придерживаться следующего алгоритма: · Введение Рингер-лактата, других сбалансированных солевых кристал­лоидов (Лактосол и др.), физраствора в дозе 20 мл/кг в течение 15-20 минут. Положительной реакцией на такую объемную нагрузку являются: ликвидация либо значительное уменьшение уровня гипотензии, нарастание диуреза, признаки восстановления периферического кровообращения – появление пульса на a.radialis, потепление конечностей. В случае отсутствия явного положительного эффекта от первичной «объемной нагрузки» данный этап должен быть повторен, причем обязательно с использованием коллоидных растворов (гидроксиэтилкрахмал 6% или 10%). Общий объем жидкости за первый час терапии может достигать 60 мл/кг. Первичная объемная нагрузка осуществляется в перифериче­ские вены (несколько), тратить время на постановку централь­ного катетера недопустимо. После достижения первичных гемодинамических успехов инфузионную терапию продолжают, используя кристаллоиды (Рингер-лактат, другие сбалансированные солевые растворы, физ­раствор) и коллоиды (5-10% альбумин, свежезамороженная плазма, гидроксиэтилкрахмал 6% и 10% - Рефортан, Стабизол, Хаес-стерил). Ограниченно назначают 10% глюкозу с добавлением необходимых электролитов (применение при шоке растворов глюкозы в настоящее время считают нежелательным - последние, не удерживаясь в сосуди­стом русле, могут усиливать клеточный отек, углублять отек мозга). Свежезамороженная плазма необходима как источник факторов свертывания, поскольку на фоне реперфузии тканей нередко наблюдается быстрое прогрессирование ДВС-синдрома. Данный этап терапии желательно осуществлять в цен­тральный катетер, лучше поставленный в бедренную вену (воз­можность пережатия в случае развития кровотечения). В ходе успешной инфузионной терапии необходимо добиться стойкой нормотонии, повышения ЦВД до уровня 6-8 см Н2 О столба (в случае проведения ИВЛ - до 10-13 см Н2 О столба). Для этого за первые 4-6 часов может быть дополнительно введено еще 120 мл/кг инфузионных растворов, а в первые 24 часа их общая доза иногда дос­тигает 200 мл/кг. Общая продолжительность инфузионной терапии при ИТШ не должна быть менее 72 часов. Раннее прекращение инфузий может привести к повторному шоку с плохим прогнозом. Низкие дозы до­фамина 0,5-4 мкг/кг/мин улучшают почечный кровоток и рекоменду­ются для предупреждения развития ОПН. После восполнения ОЦК тем же целям служат повторные введения мочегонных. Наличие гнойного менингита принципиально не влияет на ука­занную тактику, однако, после выхода больного из шока необходимо тщательное наблюдение с целью выявления ранних признаков отека мозга и проведения необходимой коррекции лечения. К угрожающим симптомам при этом относятся: появление некупируемой гипертермии, судороги, углубление расстройств сознания, парезы и параличи, нару­шения ритма дыхания, выраженная брадикардия. При превышении показателя ЦВД 14 см Н2 О столба темп введе­ния инфузионных растворов снижают и немедленно интенсифицируют кардиотони­ческую терапию. · Менингококковый ИТШ всегда сопровождается угнетением функции сердечной мышцы вследствие появления в крови так называемых «myocardial depressant factors», к главным из которых относятся NO, TNF-α ИЛ-1β. В связи с этим инотропная поддержка - необходимый компонент терапии. Наиболее предпочтительным лекарственным препаратом явля­ется добутамин, оказывающий одновременное положительное влияние на сердечную функцию и периферическую перфузию. При его введе­нии снижается легочное сосудистое сопротивление. Дозы добутамина составляют 3-8 (до 20) мкг/кг/мин, введение осуществляется с помощью шприцевого инфузионного насоса или капельно, при этом содержимое ампулы разводится на 5% р-ре глюкозы либо солевом кристаллоиде. Может также использоваться дофамин: начальная доза 5 мкг/кг/мин, далее 7,5 мкг/кг/мин и 10 мкг/кг/мин. Препарат является периферическим вазоконстриктором, повышает легочное сосудистое сопротивление. Время ожидания эффекта (в виде подъема АД, появления других положительных признаков восстановления гемодинамики) на каждую дозу кардиотоников состав­ляет не более 10 минут. В качестве средств, повышающих сократительную способность миокарда, применяют сердечные гликозиды: строфантин или коргликон в возрастных дозах. · В случае отсутствия эффекта на объемную нагрузку и первичную кардиотоническую терапию необходимо (если это не сделано ранее): - обеспечить центральный венозный доступ; - интубировать больного и наладить ИВЛ; - при возможности организовать измерение АД инвазивным способом; - наладить контроль почасового диуреза; А/ После достижения доз добутамина либо дофамина 10 мкг/кг/мин проводится дополнительное титрование норадреналина, начиная с 0,1 мкг/кг/мин. Приращение доз норадреналина (до 1-2 мкг/кг/мин, максимально – до 3,0 мкг/кг/мин) осуществляется на основании тех же принципов, что и кардиотоников. Данный препарат увеличивает АД без существенного ухудшения тканевой перфузии. В случае отсутствия норадреналина может использоваться р-р адреналина гидрохлорида: 1 мл 0,1% р-ра разводят на 10 мл физраствора и вводят болюсно из расчета 0,1 мл/кг, при неустойчивости эффекта переходят к титрованию из расчета 0,3-0,5 (до 1,0) мкг/кг/мин. Применение адреналина приводит к ухудшению спланх-нической перфузии, в том числе почечной, в связи с чем длительное введение препарата увеличивает опасность органных поражений и после достижения необходимого результата должно быть максимально быстро прекращено; В ходе данного этапа терапии необходимо добиться повышение систолического АД на 10-15 выше возрастной нормы (табл.4). Таблица 4 Нормальные возрастные значения АД (по Kirklin J.B. et al., 1993) Возраст (лет) АД (мм Hg. ст) АД ср (мм Hg. ст) <0,5 80/40 57 0,5-1,0 89/60 70 1-2 99/64 76 2-4 100/65 77 4-12 105/65 78 12-15 118/68 85 Б/ Продолжают энергичную инфузионную терапию под контролем гемодинамических показателей. 3\ Коррекция ДВС-синдрома ИТШ при МИ всегда сопровождается ДВС-синдромом. Последний уже в момент поступления больного чаще находится в фазе гипокоагуляции. Нередко также резкое прогрессирование ДВС-синдрома с развитием массивных наружных и внутренних кровотечений на фоне эффективной противошоковой инфузионной терапии. Последнее, по-видимому, обусловлено выраженной дополнительной активацией внутреннего и внешнего путей коагуляции вследствие реперфузии ишемизированных тканей, контакта клеток крови с ранее выключенными из кровообращения участками тяжелого повреждения эндотелия, поступления в кровоток накопившихся в зонах повреждений тканевых факторов коагуляции. В случае некупирования ДВС-синдрома выведение больного из шока при МИ невозможно. Особенностью данной патологии является не только тяжелейшее нарушение сосудистой проницаемости, наблюдаемое и при ИТШ другой этиологии, но и некрозы стенок сосудов, в том числе довольно крупных. Вследствие этого выход вводимых инфузионных растворов в ткани особенно массивен и не позволяет реально увеличить ОЦК независимо от используемых объемов. Кроме того, распространенное тромбирование микроциркуляторного русла усугубляет гипоперфузию внутренних органов и ведет к быстрому развитию СПОН. При раннем поступлении ребенка и наличии признаков I гиперкоагуляционной фазы ДВС-синдрома – фраксипарин 3000-4000 ЕД (анти-Ха)/м2 /сут в 1-2 введения, с 3-5 дня - 2000 ЕД/м2 /сут, общая продолжительность терапии 7-10 дней. В качестве альтернативы: гепарин 200 ед/кг/сут в 4 введения п/кожно со снижением до 100 ед/кг/сут и последующей отменой в течение 5-7 дней. Главными недостатками нефракционированного гепарина являются развитие тромбоцитопении и высокий риск кровотечений. При ДВС II-III и признаках выраженной гипокоагуляции самостоятельное введение антикоагулянтов не проводят. Используют: · Переливание свежезамороженной одногруппной плазмы: 10-20 мл/кг массы с добавлением гепарина в дозе 1 ед/1 мл плазмы). Размораживание плазмы осуществляют при температуре 37°С, поддерживая далее указанную температуру в процессе переливания. Введение осуществляют несколькими повторными инфузиями до прекращения кровотечений. Критерием эффективности является повышение уровня фибриногена до 1,5-2 г/л, протромбинового индекса > 60%, прекращение кровоточивости со слизистых и из мест инъекций. · В качестве источника факторов свертывания может использоваться криопреципитат в дозе 15-100 ЕД/кг/сут. Целесообразно сочетать применение свежезамороженной плазмы и криопреципитата. · При усилении фибринолиза – ингибиторы: контрикал 14 000 АТрЕ/кг/сут, гордокс 5000-20000 КИЕ/кг/сут в 2-3 введения. Эффективность данной меры при ДВС синдроме на фоне МИ незначительна. Необходимо также иметь ввиду, что указанные препараты снижают активность бета-лактамных АТБ; · При выраженной тромбоцитопении (<50000 в 1 мл) и появлении кровотечений показано переливание тромбоцитарной массы. Целесообразность данной меры должна быть тщательно выверена, т.к. на ее фоне возможно прогрессирование ДВС-синдрома, усугубление периферической ишемии и некрозов. Диагностика ДВС-синдрома, его фаз, а также эффективности антикоагулянтной терапии осуществляется путем повторного определения коагулограммы, либо, при невозможности, времени свертывания по Ли-Уайту (в норме 5-7 мин). В случае диагностирования гиперкоагуляционной фазы ДВС на фоне введения антикоагулянтов последнее должно увеличиться в сравнении с нормой примерно в 2 раза. 4/ Респираторная поддержка Всем детям с ИТШ на фоне МИ показана кислородотерапия через носовой катетер. Около 60% пациентов нуждаются в ИВЛ. Решение о начале ИВЛ принимает врач реаниматолог, исходя из общепринятых критериев. Среди прочих основаниями к началу ИВЛ при менингококковом ИТШ являются: - Сохранение состояния ИТШ после первичной объемной нагрузки в объеме 40 мл/кг и введения кардиотоников; - Нарастание признаков ОРДС; - Выраженные нарушения сознания (<8-10 баллов по шкале Глазго); При решении о переводе больного с ИТШ на ИВЛ оправдана разумная гипероценка показаний. 5/ Использование ГКС Применение ГКС при ИТШ на фоне МИ является общепринятой практикой. Хотя надпочечниковая недостаточность, как указано выше, встречается далеко не у всех пациентов, своевременное выявление данного грозного осложнения практически невозможно. Поэтому, каждую тяжелую форму менингококкемии следует расценивать как предположительно сопровождающуюся некрозом надпочечников и назначать ГКС. Вопрос о дозах является гораздо более сложным. Использовавшиеся ранее мегадозы ГКС – 30 мг/кг/сут и более в пересчете на преднизолон в настоящее время большинством исследователей отвергаются, поскольку это не приводит к повышению выживаемости больных в ранние сроки заболевание и повышает летальность в поздние в связи с потенцированием развития суперинфекций. Предлагаются следующие тактики: · При первом введении используют так называемые стресс-дозы ГКС, превышающие базальную секрецию примерно в 3-5 раз (базальная секреция составляет 12-15 мг кортизола /м2 /сут). Таким образом, первая доза составляет 36-60 мг/м2 гидрокортизона. Далее применяют дозы поддержания: гидрокортизон 15 мг/м2 /сут с введением каждые 6 часов, общая суточная доза гидрокортизона – 50-100 мг/м2 . · Гидрокортизон 2 мг/кг массы тела внутривенно, далее 1-2 мг/кг каждые 6 часов. · Равномерное назначение гидрокортизона из расчета 1 мг/кг каждые 6 часов При отсутствии гидрокортизона могут быть использованы и другие препараты: дексаметазон 1 мг/кг/сут, преднизолон 2-5 мг/кг/сут в 4 введения, хотя это и менее предпочтительно, поскольку эффект гидрокортизона наступает быстрее. Кроме того, гидрокортизон в наибольшей степени замещает не только глюко-, но и минералокортикоидную функцию надпочечников (табл.5). Таблица 5 Относительная сопоставимая эффективность ГКС (Haynes R. еt al., 1985) Препарат Относительная сопоставимая эффективность Гидрокортизон 1 1 Преднизолон 4 0,8 Метилпреднизолон 5 0,5 Дексаметазон 25 0 Целесообразность использования при ИТШ препаратов с чисто минералокортикоидными свойствами не доказана. Применение ГКС, особенно дексаметазона, затрудняет проникновение АТБ через гематоэнцефалический барьер, однако, при ИТШ это не следует принимать во внимание. Нами в течение многих лет использовалась иная схема ГКС-терапии: доза определяется исходя из тяжести ИТШ и колеблется от 3-5 мг/кг/сут до 10-15 мг/кг /сут в пересчете на преднизолон. Половину дозы вводят сразу при поступлении в/венно, остаток в виде болюсных введений каждые 6 часов либо в виде постоянного титрования. Смерти больных в поздние сроки МИ в связи с развитием суперинфекций при такой тактике мы никогда не наблюдали. Больным, получающим высокие дозы ГКС, должна проводиться профилактика развития стресс-язв желудка: омепразол per os либо в/венно в возрастных дозах. 6/ Дополнительные методы лечения Коррекция КОС: ИТШ всегда сопровождается серьезными изменениями КОС крови. Основным методом коррекции является эффективная инфузионная терапия, восстанавливающая снабжение тканей кислородом. В случае, если РН крови снижается <7,2, необходимо дополнительное введение ощелачивающих растворов. Бикарбонат натрия (сода) – 4% раствор. Введение допустимо только при адекватной легочной вентиляции, иначе не удастся обеспечить удаление образующегося в ходе нейтрализации СО2 и ацидоз сохранится. Доза рассчитывается по формуле: К-во 4% р-ра NaHCO3 в мл = 0,3* масса тела (кг) *ВЕ (дефицит оснований) Половина рассчитанной дозы обычно вводится в виде повторных медленных болюсов, а остаток в течение 4-6 часов в\венно капельно под контролем РН крови. Может использоваться ориентировочная доза бикарбоната натрия, равная 0,5-1,0 (до 2,0) ммоль/кг. Введение осуществляют в течение 20-40 минут. Коррекция гипокальциемии. У больных ИТШ нередко развивается гипокальциемия. При этом особенно значима недостаточность ионизированного кальция (<0,9 ммоль/л), обусловленная значительным подъемом в плазме ИЛ-1. Гипокальциемия является одним из дополнительных факторов, способствующих развитию сердечной недостаточности и вазоплегии. Коррекция проводится путем инфузий кальция хлорида. Применяют 10% раствор в средней дозе 10 мг/кг, введение проводится в центральный венозный катетер не быстрее, чем в течение 5-10 мин. Коррекция гипогликемии. Обычно у больных с ИТШ уровни глюкозы в сыворотке крови повышены. Это обусловлено стрессовой реакцией. Однако, у детей с ИТШ возможны и гипогликемические состояния (глюкоза <3,3 ммоль/л), коррекция которых должна проводиться незамедлительно. Используют в/венную инфузию 10-20% растворов глюкозы со скоростью 4-6 мг/кг/мин. При гипогликемии <2,7 ммоль/л этому предваряют болюсное введение глюкозы в дозе 0,25-0,5 г/кг, необходимо также назначение гидрокортизона в/венно из расчета 5 мг/кг/сут. Последнее обычно в полной мере обеспечивается одновременно проводимой ГКС-терапией менингококкового шока. Гипергликемия значительно менее опасна и специальной коррекции, как правило, не требует. В случае, если гипергликемия становится проблемой назначают: · Простой инсулин в виде постоянной инфузии, начиная с 0,05 ЕД/кг/час, далее – исходя из уровня гликемии; · При наличии признаков обезвоживания проводят восполнение дефицита жидкости, используя растворы кристаллоидов, смесь v/v 5% глюкозы и физраствора - обычно с добавлением K+ из расчета 10-20 ммоль/л; · При гликемии > 7 ммоль/л на каждые 4-5 г назначенной глюкозы вводят 1 ед простого инсулина; Плазмоферез Осуществление плазмофереза при менингококковом ИТШ представляет значительные сложности. Это обусловлено необходимостью проведения процедуры в первые часы после поступления, т.е. в условиях относительной нестабильностью гемодинамики - в более поздние сроки, например на 2-е сутки, плазмоферез принципиального влияния на исход заболевания не оказывает. Кроме того, в ходе осуществления плазмофереза возможны дополнительные потери тромбоцитов, особенно нежелательные на фоне обычной для данного состояния тромбоцитопении. В то же время, в случае удачного осуществления плазмоферез способен существенно снизить уровень TNF, ИЛ-1, ИЛ-6 в плазме крови и мы неоднократно наблюдали после него значительное клиническое улучшение, в том числе радикальное уменьшение выраженности ДВС-синдрома. Плазмоферез должен проводиться в условиях, минимизирующих отрицательное влияние процедуры на гемодинамику. Многообещающим методом экстренного удаления из сыворотки цитокинов, других медиаторов воспаления, токсинов является высокообъемная гемофильтрация. Переливание крови Для минимизации гемического компонента гипоксии концентрация гемоглобина должна поддерживаться на уровне не ниже 100 г/л. При необходимости проводят трансфузии эритроцитарной массы 10-20 мл/кг либо соответствующих количеств свежезаготовленной крови. Условия оказания помощи Больные с ИТШ должны находиться в отделениях реанимации или, при их отсутствии, в палатах интенсивной терапии. Мониторинг за больными включает: · Клиническое наблюдение (постоянно); · Термометрию (каждые 3 часа); · Исследование общего анализа крови, мочи, б/х исследование крови с определением уровней билирубина, общего белка, мочевины, глюкозы, АлАт, СРП в концентрации не реже 1 раза в сутки; · Коагулограмму: до ликвидации коагуляционных нарушений - по мере необходимости, далее не реже 1 раза в сутки; · Пульсоксиметрию: до выведения из ИТШ (постоянно); · Определение параметров КОС и водно-электролитного баланса: при нарушениях - каждые 2-3 часа, далее 1-2 раза в сутки; · Определение ЦВД: в первые дни не реже 4 раз за сутки, далее по мере необходимости; · Контроль АД инвазивным методом путем катетеризации периферической артерии: до выведения из ИТШ – несколько раз в час, далее по показаниям; · Измерение почасового диуреза: постоянно до выведения из ИТШ; С целью подтверждения этиологического диагноза проводится исследование на менингококк в «толстой капле», бактериологическое исследование содержимого носоглотки, крови, ПЦР крови. ЛП пункция осуществляется после стабилизации гемодинамики и при наличии клинических показаний. Задержка с началом терапии ИТШ для проведения ЛП недопустима, поскольку наличие менингита принципиально не влияет на порядок и интенсивность лечебных мероприятий. Патологическую СМЖ подвергают бактериоскопии, бактериологическому исследованию, проводят реакцию латекс-агглютинации, ПЦР. Лечение отека головного мозга Главными направлениями лечения отека головного мозга являются: А/ Устранение внутричерепной гипертензии · Положение ребенка – с приподнятым головным концом под углом 30°, местное охлаждение головы (лед); · Дегидратационная терапия. - наиболее эффективен маннитол. Вводится в виде 15-30% раствора внутривенно быстро из расчета 0,5-1,0 (до 1,5) г сухого вещества на кг веса - разовая доза. При необходимости повторяют несколько раз в сутки. В течение 30 мин после инфузии маннитола, особенно если препарат вводился в высокой дозе, необходимо назначить фуросемид - 1 мг/кг разово для компенсации «феномена отдачи» (Курек В.В. и соавт., 2002); - салуретики: фуросемид 0,5-1 мг/кг каждые 4-6 часов в/венно; - диакарб: снижает образование СМЖ сплетениями желудочков мозга. · Введение 10-20% раствора альбумина в дозе 10 мл/кг массы тела; · ИВЛ в режиме умеренной гипервентиляции (рСО2 27-32 мм.рт.ст.) - обычно не более 1 часа; · Дексаметазон 0,5-1,0 мг/кг/сут – в равных дозах ч/з 6 часов, рекомендуемая продолжительность терапии 4 дня. При использовании метилпреднизолона дозы составляют 10-15 мг/кг/сут; · Тиопентал натрия в виде в/венной инфузии 3-7 мг/кг/час («барбитуровая кома»). Барбитураты отменяют за 24-48 часов по мере обеспечения контроля в/черепного давления. Главным осложнением терапии является гемодинамический коллапс, при коррекции которого используют дофамин или даже адреналин. · При рефрактерном к терапии отеке мозга возможен выраженный положительный эффект на фоне введения гипертонического раствора NaCl (см. ниже); б/ Респираторная поддержка При развитии признаков отека мозга больной обычно нуждается в проведении ИВЛ. Последняя значительно облегчает осуществление противосудорожной терапии, является мощным оружием в борьбе с повышенным внутричерепным давлением. Кислородотерапия обязательна всем пациентам. В/ Инфузионная терапия, направленная на нормализацию кровообращения в мозговой ткани и общей гемодинамики Существующая в настоящее время практика ограничения жидкости применительно к пациентам с патологией мозга базируется на предположении, что в/венное введение жидкости может усилить отек мозга. При использовании умеренных объемов изотоничных растворов это, как правило, не так. Более того, значительное ограничение жидкости ведет к гиповолемии, гемодинамической нестабильности, оказывая отрицательный эффект на церебральную перфузию, усугубляет гипоксию и связанное с ней набухание мозговой ткани. Важно помнить, что из-за крайне мелких пор мозговых капилляров, непроницаемых не только для молекул коллоидов, но и большинства ионов, свободно перемещаться в ткань мозга и усугублять отек может только вода. Рекомендуется следующая тактика: · Общий объем жидкости для уменьшения гидростатического давления в капиллярах мозга ограничивают на 25% по отношению к физиологическим потребностям (с учетом дополнительных патологических потерь – например, дополнительно 10 мл/кг на каждый градус температуры свыше 37°С); · В качестве базовых инфузионных растворов используют солевые кристаллоиды, лучше сбалансированные: Рингер-лактат и др., физраствор. Глюкозу (5% - 10% р-ры) применяют с осторожностью, поскольку по мере ее метаболизации образуется «осмотически свободная вода», способная привести к снижению осмотического давления плазмы и усугублению отека мозга. С целью улучшения реологических свойств крови назначают реополиглюкин – 10 мл/кг/сут. В случае наличия признаков неадекватной общей гемодинамики на фоне инфузионной терапии используют кардиотоники: дофамин, добутамин. Г/ Коррекция электролитных нарушений При развитии отека головного мозга нередки тяжелые электролитные нарушения. При этом чаще всего развивается гипонатриемия, как проявление синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона Клинические симптомы становятся очевидными при снижении Na+ <120 ммоль/л: наблюдаются отеки, нарушение сознания вплоть до комы, рвота, рост ЦВД, судороги. Показано: · При отсутствии клинических признаков достаточно ограничение объема жидкости на 25% от физиологической потребности; · При появлении клинических признаков объем вводимой за сутки жидкости уменьшают на 50% (общий объем растворов, вводимых в/венно не более 800-1000 мл/м2 /сут). При инфузионной терапии используют 5% глюкозу v/v с физраствором + 20-40 мэкв/л калия. Общее количество вводимой жидкости может быть увеличено только после достижения уровня Na+ >135 ммоль/л; · Целесообразно применение фуросемида в виде повторных введений либо постоянной инфузии 0,05 мг/кг/час на физрастворе или сбалансированном солевом кристаллоиде. При этом, как правило, необходима дополнительная коррекция быстро теряемого К+ ; · При появлении жизнеугрожающих симптомов и необходимости срочно увеличить концентрацию Na+ до относительно безопасного уровня (>125 ммоль/л) показано введение гипертонического 3% раствора Na+ : Кол-во необходимого Na+ (ммоль) = 0,6 * МТ(кг)* (125- Na больного) (1 мл 3% р-ра NaCl = 0,513 ммоль Na+ ) Раствор вводится в/вено в течение 15 мин в центральную вену в минимальном разведении либо неразведенным. Оставшийся дефицит коррегируется в течение 24 часов описанными выше способами. Осуществляются меры, направленные на снижение внутричерепного давления. Центральный несахарный диабет Развивается обычно внезапно, клинически – признаки дегидратации в сочетании с полиурией (почасовой диурез свыше 3-4 мл/кг/час с низкой удельной плотностью мочи), в сыворотке Na+ >150 ммоль/л. Лечение состоит в компенсации потерь воды, коррекции других нарушений электролитного состава плазмы. Общий дефицит воды в организме рассчитывается по формуле (цит. по Курек В.В. и соавт., 2002): 1/ V (общая вода организма в л) = 0,6*МТ 2/ Дефицит воды в л = (Na+ в плазме больного/140 ммоль/л*V) - V Коррекция проводится 5% раствором глюкозы, обычно его смешивают с ½ объема физраствора. Темп снижения гипернатриемии не должен быть выше, чем 0,5 ммоль/л в течение часа. Гипернатриемия При гипернатриемии (Na+ >150 ммоль/л) на фоне олигоурии тактика в целом сходна: вводится 5% раствор глюкозы + 1\4 объема физраствора со скоростью, обеспечивающей тот же темп снижения гипернатриемии (0,5-1,0 ммоль/л/час). Нарушения обмена калия Чаще всего наблюдается гипокалиемия, как результат энергичной терапии салуретиками. Проводится коррекция: Необходимое для компенсации количество 7,5% раствора KCl может быть рассчитано по формуле (1 мл 7,5% р-ра KCl содержит 1 ммоль K+ ): V мл = (4,5-Х)*МТ (кг)*0,6 (Х – показатель уровня К+ у больного в ммоль/л) Введение К+ осуществляют медленно (не быстрее 20 ммоль/час) в центральные вены на 5-10% растворе глюкозы с добавлением инсулина (1 ед. на 4-5 г сухого вещества глюкозы). Рассчитанную дозу К+ целесообразно разделить на 2-3 приема. Коррекция КОС, уровня гликемии Осуществляется по общим правилам; Д/ Терапия судорожного синдрома Заключается в мерах, направленных на уменьшение отека мозга и внутричерепной гипертензии. В качестве препаратов экстренной помощи используют: · диазепам 0,1-0,2 мг/кг (не более 5 мг для ребенка до 5 лет, не более 10 мг для более старших) в/вено в течение 1-4 мин (быстрое введение может привести к апное), при отсутствии эф­фекта в течение 5 мин вводят вторую дозу 0,3-0,5 мг/кг (максимум 15 мг). После первой болюсной дозы возможно в/венное капельное введение препарата в дозе 0,15-0,3 мг/кг/час для предотвращения повторения судорожного приступа (Курек В.В. и соавт, 2002); лоразепам 0,05-0,2 мг/кг (не более 4 мг), при отсутст­вии эффекта - повторно через 5-10 мин 0,25-0,4 мг/кг, данный препарат обладает более продолжительным противосудорожным действием; · фенитоин – 10-20 мг/кг в течение 20 мин в/вено, эффект наступает через 10-30 мин, действие продолжительное, обычно комбинируют с бензодиазепинами. Не оказывает угнетающего воздействия на дыхательный центр; · натрия оксибутират 20% - 100-150 мг/кг; · при отсутствии эффекта - тиопентал натрия или гексенал 5-7 мг/кг до индукции так называемой «барбитуровой комы»; · в случае сохранения судорожного синдрома - общий наркоз с миорелаксантами; · в качестве поддерживающей терапии может использоваться хлоралгидрат в клизмах – 15-50 мг/кг каждые 6-8 часов; Назначение противосудорожных препаратов может приводить к угнетению дыхания, в связи с чем их желательно вводить на фоне уже налаженной ИВЛ. Е/ Устранение гипертермии Наиболее эффективными способом устранения гипертермии является эффективная терапия отека мозга и гемодинамических расстройств. В качестве антипиретиков применяют: · Анальгин (50% р-р 0,1 мл/год жизни ребенка), нимесулид, ибупрофен, парацетомол; · Определенный эффект дает периферический вазодилятатор нитроглицерин: до 1 г - 1/4-1/3 табл. под язык, 1-3 г - 1/3-1/2 табл., после 3 лет - 1/2-1 табл,; · В случае отсутствия эффекта: пипольфен (0,5-1 мг/кг), дроперидол (0,1-0,15 мг/кг), аминазин (0,1 мл/год жизни); · Физические методы охлаждения – холод на крупные сосуды, обдувание вентилятором (перед началом физических методов охлаждения целесообразно ввести нейроплегики, чтобы блокировать возможный спазм периферических сосудов); Условия оказания помощи Больные с ИТШ должны находиться в отделениях реанимации или, при их отсутствии, в палатах интенсивной терапии. Мониторинг за больными включает: · Клиническое наблюдение (постоянно); · Термометрию (каждые 3 часа); · Исследование общего анализа крови, мочи, б/х исследование крови с определением уровней билирубина, общего белка, мочевины, глюкозы - не реже 1 раза в сутки; · Определение параметров КОС и водно-электролитного баланса: при необходимости коррегировать - каждые 2-3 часа, далее 1-2 раза в сутки; · Пульсоксиметрию: постоянно до выведения из критического состояния; · Контроль АД: до выведения из критического состояния постоянно, желательно инвазивным методом путем катетеризации периферической артерии, далее по показаниям; · Контроль ЦВД на фоне инфузионной терапии – не реже, чем каждые 6 часов до выведения из критического состояния; · Измерение почасового диуреза: постоянно до выведения из критического состояния; С целью подтверждения этиологического диагноза осуществляют необходимые бактериологические исследования. Энергичная этиотропная терапия проводиться по общему стандарту лечения генерализованных форм МИ. Первые введения АТБ на фоне менингококкового менингита, сопровождающегося отеком мозга, могут приводить к кратковременному ухудшению состояния больного. Развитию указанного феномена препятствует одновременное либо максимально приближенное назначение дексаметазона. ЛП на фоне выраженного отека головного мозга противопоказана. При наличии судорожного синдрома она может быть выполнена не ранее, чем через 30 мин после его купирования. После исчезновения угрожающих жизни признаков ЛП проводится в плановом порядке. В случае неясности клинического диагноза у больного с неврологической симптоматикой и категорической необходимостью в связи с этим осуществления ЛП, всегда необходимо предварительно убедиться в отсутствии застоя на глазном дне или, лучше, объемных образований в ЦНС путем КТ или МРТ исследования. УЗИ головного мозга через большой родничок при решении указанной задачи ненадежно. Профилактика менингококковой инфекции Профилактика в очаге менингококковой инфекции Хотя групповые заболевания МИ крайне редки, риск развития инвазивных форм инфекции в домашних либо очагах в дошкольных учреждениях все же существенно выше, чем в популяции в целом. Кроме того, несомненна чрезвычайна значительная эмоциональная составляющая ситуации. В связи с этим в окружении больного генерализованной формой МИ необходима химиопрофилактика. Согласно имеющимся рекомендациям (Приказ МЗ РБ №286 от 22.12.04) детям в возрасте от 6 мес до 3 лет, общавшимся с больными генерализованной МИ, с профилактической целью вводят нормальный иммуноглобулин 1,5 мл, детям 3-7 лет – 3,0 мл в/мыш однократно. Целесообразность такой системы профилактики вызывает сомнение – не ясны как эффективность, так и безопасности процедуры. Гораздо более предпочтительным, с нашей точки зрения, является профилактическое использование у контактных лиц АТБ. Так, исследованиями в Норвегии показано примерно 2-х кратное снижение числа вторичных случаев инвазивной МИ в случае назначения детям моложе 15 лет в первые 24 часа после контакта феноксиметилпенициллина в возрастной дозировке сроком на 7 дней. По-видимому, с равной результативностью могут применяться стандартные курсы макролидов либо однократное парентеральное введение цефтриаксона. При выявлении носителей проводится санация. Последняя, учитывая общее число носителей в популяции, серьезного эпидемиологического значения не имеет, однако способна защитить от развития инвазивных форм заболевания самого носителя, а от инфицирования небольшие группы потенциально высоко уязвимых лиц, в первую очередь детей младшего возраста в домашних либо детсадовских очагах. Рекомендованы: · Взрослым: ципрофлоксацин (после 18 лет) 500 мг однократно либо рифампицин 600 мг/сут в течение 2 дней, · Детям: рифампицин до 1 мес – 5 мг/кг, детям старше 1 мес - 10 мг/кг*2 раза в сутки в течение 2-х дней. Препарат в возрасте до 5 лет может использоваться только в виде суспензии; · Детям до 15 лет и беременным: цефтриаксон 125 мг и 250 мг (500 мг) в/мыш однократно; · Высокой активностью при санации носительства обладают так называе­мые «новые макролиды» – азитромицин и спирамицин. При этом первый дается всего 1 раз: взрослым в дозе 500 мг, детям в разовой возрастной. Эффективность при санации носительства N. meningitidis достигает 90-95%; Пенициллин, ампициллин и левомицетин, несмотря на высокую активность при лечении инвазивных форм МИ, обладают недостаточным влиянием на менингококки, находящиеся на слизистой дыхательных путей. Низкой эффективностью в отношении ликвидации носительства обладают также эритромицин и сульфаниламиды. Вакцинопрофилактика менингококковой инфекции В связи с чрезвычайно высокой активностью эпидемического процесса и практически тотальным уровнем периодического носительства N. meningitidis, наиболее реальным способом снижения заболеваемости МИ является вакцинопрофилактика. Потенциальная возможность вакцинопрофилактики МИ основывается на данных о важности иммунных факторов в резистентности к данному заболеванию. Наличие бактерицидных антител в сыворотке крови коррелирует со статусом «здорового» носительства, тогда как их утрата ассоциируется с восстановлением возможности развития генерализованных форм. Иммунитет при МИ носит группоспецифический характер, однако повторно генерализованными формами, как правило, не болеют. Это связано с индуцированием в ходе заболевания образования антител к антигенным детерминантам, общим для различных групп менингококка, в том числе к LPS, факторам адгезии и др.. В естественных условиях защитные антитела приобретаются в ходе носительства патогенных и непатогенных менингококков, а также антигенно сходной с возбудителем N. lactamica. В отношении менингококка группы А, кроме того, определенное значение имеют бактерицидные иммуноглобулины, образующие в результате стимуляции перекрестно реагирующими полисахаридами, образуемыми некоторыми штаммами E.coli и B.pumilus. Естественные антитела в отношении менингококка группы В преимущественно направлены на некапсулярные антигены. У взрослых IgM к капсулярному антигену В менингококка имеют отчетливую бактерицидную активность. В то же время превалирующие в этой возрастной группе антитела к В-полисахариду класса JgG обладают низкой специфичностью и их защитная роль в отношении МИ подвергается сомнению. Дети первых 2-лет жизни плохо образуют антитела на полисахариды менингококка, являющиеся Т-независимыми антигенами. Иммуноглобулины, получаемые ими трансплацентарно от матери, персистируют всего в течение нескольких месяцев – не более 6 мес. Именно с этого времени и до 2 лет дети особо восприимчивы к МИ. Обладают ли защитной функцией антитела к полисахариду В класса JgG, переданные трансплацентарно, не вполне ясно. В настоящее время препараты для профилактики МИ представлены преимущественно вакцинами на основе групповых полисахаридов. В РБ ни одна из них пока не зарегистрирована. В случае необходимости, по-ви-димому, наиболее вероятно использование вакцин, разрешенных к применению в России. Соответствующий перечень представлен в табл. 6. После введения полисахаридных вакцин защитные бактерицидные антитела появляются с 7 по 10 день с пиком примерно со 2 по 4 неделю. Защитный уровень сохраняется у взрослых после однократного курса вакцинации до 10 лет, у детей продолжительность иммунной защиты значительно ниже и не превышает 1-2 лет. Эффективность вакцинации у взрослых достигает 80-100%, у детей до 2-х лет она существенно меньше. Иммунный ответ на групповой полисахарид А развивается в более раннем возрасте, чем на С – удовлетворительные уровни защитных антител могут быть получены уже со 2-3 мес жизни. Определенное положительное влияние на уровень носительства менингококка полисахаридные вакцины оказывают только в случае использования в небольших группах, изолированных от контакта с общей популяцией. Иммунологическая память не формируется. Отсутствие существенного влияния полисахаридных вакцин на уровень носительства менингококков в носоглотке нельзя считать чисто негативным свойством. Напротив, поствакцинальное иммунное давление на естественный эпидемический процесс может привести к возникновению большего антигенного разнообразия возбудителя и, в связи с этим, возникновению ранее неизвестных высокопатогенных штаммов и затруднению формирования естественного иммунитета к МИ. Таблица 6 Полисахаридные вакцины для профилактики МИ, зарегистрированные либо апробированные в России Название Производитель Состав Примечание Вакцины менинг. А и А+С Россия Капсульные специфические полисахариды менингококков А и С, по 25 мкг/доза для детей 1-8 лет, по 50 мкг/доза для лиц старше 9 лет Применяются у детей старше года, консервантов и антибиотиков не содержат. Курс вакцинации – 1 инъекция Менинго А+С Авентис Пастер, Франция 50 мкг/доза лиофилизированных полисахаридов менингококков А и С С 6 мес, после 2 лет – 1 инъекция, до 2 лет – повторная доза через 3 мес. Менцевакс A Глаксо-Смит- Кляйн, Англия 50 мкг/доза лиофилизированных полисахаридов менингококка А С 6 мес, однократное введение, консерванты только для мультидоз Менцевакс A+С Глаксо-Смит- Кляйн, Англия 50 мкг/доза лиофилизированных полисахаридов менингококков А и С С 2 лет, однократное введение, консерванты только для мультидоз Менцевакс ACWY Глаксо-Смит- Кляйн, Англия 50 мкг/доза лиофилизированных полисахаридов менингококков A, C, W, Y. С 2 лет, однократное введение, консерванты только для мультидоз Коммерческих вакцин на основе группового полисахарида В не существует. Это обусловлено, с одной стороны, его низкой антигенной активностью, с другой, наличием у полисахарида В общих антигенных детерминант с тканевыми антигенами мозга новорожденного и боковыми цепями гликопротеинов нервных клеток человека. В связи с этим считают, что введение капсулярного В-полисахарида может приводить к развитию аутоиммунных поражений нервной системы. Выходом является видоизменение группового В-липополисахарида, например, путем замены в этом гомополимере N-acetyl на N-propionyl группу. Вакцинные препараты, основанные на данном принципе, находятся в стадии разработки. На Кубе (Finlay Institute) создана вакцина на основе наружных мембранных протеинов менингококка группы В (OMVs-вакцина). Она доступна в виде коммерческого препарата и при исследованиях на Кубе, в Бразилии, Чили и Норвегии показала эффективность от 57 до 83%. В то же время в наиболее угрожаемой группе - у детей в возрасте до 4 лет - защитный эффект отсутствовал. Кроме того, протективный иммунитет, индуцированный OMVs-вакциной, направлен против крайне вариабельной антигенной части менингококка. В связи с этим бактерицидные антитела формируются только к очень ограниченному числу штаммов возбудителя, нередко вообще не имеющих значения на данной территории. Все это привело к отказу большинства стран от использования указанного вакцинного препарата. Россия также имеет негативный опыт использования данной вакцины против МИ. Новым направлением в вакцинопрофилактике МИ явилось создание так называемых коньюгированных вакцин – препаратов, полученных путем связывания групповых антигенов менингококков с различными белками носителями. Наиболее известные из них представлены в табл. 7. Таблица 7 Менингококковые коньюгированные (коммерческие) вакцины Название Производитель состав примечание menjugate Chiron S.p.A, 10 µg O-acetylated group C oligosaccharide, конь-югированный c нетоксичным вариантом диф-терийного токсина - белком CRM197 (11-25 µg), Al(OH)3 Не содержит консервантов, вводится детям с 2 мес, подросткам и взрослым. Детям до 12 мес – 3 дозы через 1 мес. После 12 мес – 1 доза. Необходимость введения бустерной дозы не доказана (защита более 6 лет). Meninvact Aventis Pasteur 10 µg O-acetylated group C oligosaccharide, конь-югированный c CRM197 (25 µg), Al(OH)3 MENINGITEC Wyeth Vaccines 10 µg O-acetylated group C oligosaccharide, конь-югированный c CRM197 (15 µg), AlPO4 NeisVac-C Baxter Immuno de-O-acetylated group C oligosaccharide, коньюгированный с дифтерийный анатоксином, Al(OH)3 Соединение полисахаридов менингококка с белковыми носителями позволяет перевести их в разряд Т-зависимых антигенов, что обеспечивает полноценный иммунный ответ уже с возраста 2 мес и формирование иммунологической памяти. Кроме того, коньюгированные вакцины в значительно большей степени способны индуцировать образование бактерицидных антител, обладающих главной защитной функцией при МИ. Эффективность указанных препаратов достигает 90%, а использование коньгированной менингококковой вакцины С в Великобритании в 2000 году привело к снижению носительства патогенного менингококка С на 66%, причем активизации менингококков других серогрупп, чего очень опасались исследователи в начале вакцинальной компании, зафиксировано не было. Наибольший опыт использования вакцин против МИ имеют Бразилия, Финляндия и Великобритания. В первой вакцинации подверглись 80 млн. человек, в Финляндии вакцинируют все детское население и военнослужащих, в Англии вакцинации против менингококка группы С в 2000 г подверглось все население в возрасте до 20 лет, что привело к резкому снижению числа инвазивных форм МИ. В большинстве остальных стран мира вакцинальные компании носят эпизодический характер и проводятся только в периоды подъема заболеваемости. Вакцинации против МИ (серогрупп А, C, W, Y - Менцевакс ACWY) подлежат все поломники, направляющиеся в Мекку. В РБ вакцинопрофилактика МИ по эпидпоказаниям регламентирована в новом «Календаре профилактических прививок», вступившем в силу с 1.01.2007 г. Иммунизации подлежат: - Контактные с больным МИ, вызванной менингококком группы А, С, W, Y в детских дошкольных учреждениях, домах ребёнка, детском доме, классе, семье, квартире, спальном помещении общежития и вновь поступающие в данные коллективы; - Учащиеся первого курса средних и высших образовательных учреждений при возникновении заболевания генерализованной формой МИ; - Учащиеся старших курсов, контактные с больным МИ в группе или комнате общежития. В период эпидемического неблагополучия, вызванного менингококком серогруппы А, при показателе заболеваемости более 2,0 на 100 тысяч на-селения: - дети до 8 лет включительно, - учащиеся первых курсов средних и высших учебных заведений, а также лица, прибывшие из стран ближнего и дальнего зарубежья и объединённые совместным проживанием в общежитиях. В некоторых странах выделены и другие группы риска, подлежащие обязательной вакцинопрофилактике. В Англии, например, это лица со спленэктомией и больные, имеющие дефекты в системе комплемента. В то же время, в отличие от пневмококковой инфекции, МИ как причина смерти пациентов с удаленной селезенкой отмечается крайне редко, а у больных с дефектами концевых компонентов комплемента летальные формы менингококкемии, как правило, не развиваются. Поэтому их не-включение в группы вакцинируемых в РБ, с нашей точки зрения, правильно. Новые подходы к снижению летальности от менингококковой инфекции: Значительная часть летальных исходов при МИ, во всяком случае у детей, связано с молниеносной менингококкемей. Многолетние наблюдения привели нас к глубокому убеждению, что лечебные усилия при этой тяжелейшей форме заболевания имеют ограниченную эффективность. Развитие молниеносной менингококкемии нужно научиться предотвращать. К настоящему времени накопилось достаточное число фактов, свидетельствующих о том, что протекание МИ в виде молниеносной менингококкемии генетически детерминировано. Так, в частности, показано, что особо угрожаемыми являются пациенты с: · дефектами Fc-рецепторов нейтрофилов к иммуноглобулинам IgG2 и IgG3 – от последних зависит способность фагоцитов удалять опсонизированные бактерии из тока крови; · высоким уровнем экспрессии ИЛ-10 и недостаточной продукцией TNF-α в ответ на стимуляцию бактериальными патогенами; · генотипом, определяющим высокий уровень ингибитора-I плазминогена - прокоагулянта, угнетающего фибринолиз и способствующего внутрисосудистому выпадению депозитов фибрина; · и др.; К сожалению своевременное, т.е. еще до возникновения МИ выявление в общей популяции всех перечисленных лиц, учитывая сложность и объем необходимых для этого специальных исследований, пока является невыполнимой для любой системы здравоохранения задачей. Способы обнаружения пациентов высокого риска по развитию молниеносной менингококкемии должны быть более просты и доступны. Относительно известным и описанным ранее в литературе фактом является частое развитие молниеносного варианта менингококкемии у детей с состоянием, которое первично получило название «status tymicolymphaticus». В настоящее время более принятым термином является лимфатико-гипопластический диатез, хотя, судя по всему, status tymicolymphaticus является крайним проявлением последнего и уже болезнью, а не предрасположенностью. Оказалось, что под термином status tymicolymphaticus (предлагается также термин синдром Платтера) скрывается врожденный иммунодефицит сложного характера, обусловленный недостаточностью тимических факторов. С целью их компенсации после рождения наблюдается быстрое и значительное увеличение массы вилочковой железы, сопровождающееся антагонистическим уменьшение надпочечников. Дети с указанной врожденной патологией имеют и отчетливые фенотипические особенности. Они полные, рыхлые, с бледной кожей, мягкими округлыми формами тела, короткими туловищем и шеей, крыловидными лопатками, нос короткий с низким переносьем, периферические лимфатические узлы, особенно шейные, увеличены, темпы роста высокие. Избыточный вес и крупные размеры таких детей нередко расцениваются окружающими как признак здоровья. Отсюда существовавшее ранее мнение, что менингококк любит «здоровых детей». Это не так - как и любой другой патоген он предпочитает «иммунокомпрометированных». Однако, менингококку важен строго определенный вариант иммунной недостаточности, а не просто любое снижение резистентности - например, для с лиц с гипогаммаглобулинемией либо ВИЧ МИ существенной проблемой не является. Основой для предлагаемого далее подхода явилось изучение значимости данной патологии в летальности детей при МИ. Проанализированный период ставил более 25 лет. За это время в Витебской области РБ от МИ умерло 35 детей. Из них у 23 была констатирована «молниеносная» форма менингококкемии. Именно в этой группе заболевание носило изначально некурабельный характер, тогда как в лечении остальных 12 умерших налицо были явные ошибки, во многом предопределившие неблагоприятный исход. У 21 из 23 (91,3%) детей, умерших от молниеносной менингококкемии, патологоанатомически было выявлено значительное увеличение вилочковой железы (более, чем в 2 раза) при сущест­венном уменьшении массы надпочечников, т.е. констатирован «status tymicolymphaticus» (P<0,01). Резкое уменьшение размеров надпочечников, наличие у пациентов увеличения всех групп лимфатических узлов, в том числе не имеющих отношения к первичной локализации инфектанта, свидетельствовало, что данные изменения не развились остро в течение настоящей болезни, а явились преморбидным фоновым процессом. Более 2/3 (78,3%) умерших были лицами мужского пола (P<0,01). Возраст умерших колебался от 6 мес до 1 г 8 мес, т.е. ни один ребенок с молниеносной менингоккемией не был моложе полугода, что в целом соответствует средним срокам персистирования переданных через плаценту защитных материнских антител. Таким образом, роль изучаемой врожденной патологии в развитии молниеносной менингококкемии оказалась значительно более существенной, чем предполагалось ранее. Почти все дети с этой особо неблагоприятной формой МИ - лица с крайней выраженностью лимфатико-гипопластического диатеза (status tymicolymphaticus) в возрасте от 6 мес до 2 лет. Значит, снижение летальности от МИ находится в плоскости своевременного, еще до развития МИ, выявления указанной группы риска и организации эффективной профилактики. Среди морфологических изменений, типичных для детей со status tymicolymphaticus, наиболее яркими, несомненно, являются тимомегалия и уменьшение надпочечников. Визуализация последних, к сожалению, представляет значительные трудности, а определение их функции слишком сложно. В связи с этим основное внимание должно быть уделено определению размеров вилочковой железы. При этом необходимо, чтобы соответствующее исследование было абсолютно безвредно для ребенка, позволяло обследовать большие контингенты детей, соответствовало по сложности выполнения квалификации специалистов и оборудованию обычных детских поликлиник. Подобным жестким условиям, с нашей точки зрения, отвечает только УЗИ. Для определения пригодности УЗИ для решения поставленной задачи исследование размеров вилочковой железы в ходе стандартного УЗИ-приема было поручено молодому врачу, знакомому только с основами УЗ-диагностики. Освоение методики исследования вилочковой железы под контролем опытного специалиста заняло всего одну неделю. Было обследовано 83 ребенка первого года жизни, из них 44 - с ОРЗ легкой и средней степени тяжести, 10 - с непрямой гипербилирубинемией, 5 - с перинатальным поражением ЦНС, 24 - с пороками развития сердца и почек. Ни у кого из пациентов не было увеличения тени вилочковой железы на рентгенограмме грудной клетки, что, предположительно, свидетельствовало о нормальных размерах изучаемого органа. Использовали УЗ аппарат Siemens Sonolin SL-1, применяли секторный и линейный датчики 5-7 МГЦ. Измеряли ширину и длину вилочковой железы при поперечном сканировании и толщину при продольном. Поперечное проводили перпендикулярно грудине на уровне яремной вырезки. При продольном датчик был ориентирован вдоль длинной оси грудины слева на уровне II-IY межреберий. Вилочковая железа визуализировалась у всех осмотренных детей. При приобретении необходимого навыка исследование занимало не более 10 мин, было абсолютно нетравматично для ребенка и родителей. Результаты определения основных размеров у детей первого года жизни с различной массой тела представлены в табл. 8. Таблица 8 Размеры вилочковой железы у детей в возрасте от 14 дней до 5 месяцев в зависимости от массы тела при УЗ-исследовании Масса тела (г) Средние размеры вилочковой железы (мм) Объем* в см3 ширина (p) толщина ( d) длина ( l) 1500 –2600 N = 10 32,0 15,0 32,0 7,68 2600 – 3000 N =10 41,14 16,0 36,0 11,85 3000 – 3500 N =6 42,5 15,5 36,4 11,99 3500 – 4000 N =8 38,5 17,6 42,6 14,43 4000 – 4500 N =6 45,4 18,8 42,4 18,1 4500 – 5000 N =10 50,0 20,0 49,0 24,5 5000 – 8000 n=11 53,8 21,3 48,0 27,5 >8000 N = 22 62,0 22,0 49,0 33,4 Примечание: * - объем рассчитывается по формуле p*l*d*0,5; Вилочковая железа у детей первого года жизни оказалась доступным и легко исследуемым с помощью УЗИ органом. Измеренные размеры тимуса, как правило, прямо коррелировали с массой тела ребенка, что соответствует данным литературы и свидетельствует о достаточном освоении методики. В то же время были и исключения – в большей степени при определении длины органа. Указанного недостатка был лишен суммарный показатель, т.е. объем. Таким образом, более перспективным и объективным является не определение отдельных линейных размеров вилочковой железы, а суммарного показателя, т.е. объема или, еще лучше, массы, так как именно последнюю стандартно используют патологоанатомы при установлении диагноза status tymicolymphaticus. При знании трех основных измеряемых параметров: длины (l), ширины (p) и толщины (передне-заднего размера) – d, масса вилочковой железы может быть легко рассчитана по формуле: M = 0,7 * p * l * d; В табл. 9 приведены данные, полученные указанным способом при обследовании более, чем 400 клинически здоровых детей первых лет жизни в европейском регионе России, т.е. наиболее близком РБ по этническому составу и социально-экономическим условиям. Таблица 9 Распределение массы вилочковой железы (в граммах) у детей первых 2 лет жизни при УЗИ (Кузьменко Л.Г. и соавт., 2002) Возраст Персентили 3 10 25 50 75 90 97 1-3 мес 6,3 9,2 12,2 16,6 21,1 33,9 36,3 4-6 мес 8,7 12,5 17,4 24,4 30 39,2 42,1 7-12 мес 8,0 12,1 17,9 25,5 33,3 41,4 43,8 13-24 мес 8,8 12,5 17,5 23,8 34 41,2 43,8 Обращает на себя внимание, что представленные авторами цифры несколько выше, чем полученные при изучении средних показателей массы вилочковой железы у детей аналогичного возраста при патологоанатомических исследованиях (табл. 10). Однако, с нашей точки зрения, целям выявления тимомегалии при наличии УЗИ-норм это препятствовать не может. Имеющиеся различия просто необходимо принимать во внимание. Таблица 10 Масса вилочковой железы у детей в зависимости от возраста (Сорокин А.Ф, 1980) ВОЗРАСТ МАССА ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ Новорожденные 10-15 г 3 мес 10 г 5 мес 12 г 7 мес 12 г 11 мес 19 г 12 мес- 5 лет 23 г В плане выявления лиц, угрожаемых по развитию молниеносной менингококкемии, наибольший интерес представляют дети с показателями массы тимуса выше 97 персентиля. Это определяется критериями установления диагноза status tymicolymphaticus патологоанатомами: необходимым является увеличение массы вилочковой железы в 2 и более раз (Черствой Е.Д. и соавт., 1991). Некоторым препятствием при оценке результатов УЗ-исследований могли бы стать различия веса вилочковой железы, обусловленные неодинаковой массой тела детей одного и того же возраста. Однако, в первые 2 года жизни такие весовые разбежки относительно невелики. Кроме того, в особых ситуациях можно ориентироваться на следующий критерий: масса вилочковой железы при определении методом УЗИ с 4 по 24 мес жизни не должна превышать 0,32% (2,5%-4,4%) массы тела ребенка (Кузьменко Л.Г. и соавт., 2002). Таким образом, с помощью УЗИ у детей первых лет жизни относительно просто и объективно может быть определена масса вилочковой железы и на основании этого, исходя из представленных выше данных, выбрана группа риска по развитию молниеносной менингококкемии. Предлагаемая далее тактика состоит в следующем: Первое определение размеров вилочковой железы должно осуществляться всем детям при плановом посещении поликлиники в возрасте 3 мес. При невозможности охватить весь необходимый контингент, такое исследование может проводиться только мальчикам с избыточной массой тела. Пациентам с зафиксированным увеличением тимуса (выше 75 персентиля) повторное исследование проводится в 6 мес. Если к возрасту 6 мес масса вилочковой железы оказывается за пределами 97 персентиля, ребенок должен расцениваться как входящий в группу риска по развитию особо тяжелой формы МИ - молниеносной менингококкемии. При этом, особо угрожаемыми являются лица мужского пола. Пациенты с массой тимуса >97 персентиля только в 3 мес также входят в группу риска, хотя степень опасности для них, по-видимому, меньшая. Профилактические и лечебные мероприятия в отношении выявленных пациентов с увеличенной вилочковой железой далее могут заключаться в следующем: Дети с массой вилочковой железы выше 75 персентиля в 3 мес: · Показано назначение препаратов тимуса, например, тактивин: 1,5-2,0 мкг/кг * 1 раз в день в/кожно или п/кожно в область сгибательной стороны предплечья или плеча после 16 часов №5-7. Дети с массой вилочковой железы свыше 75 персентиля в 6 мес: · Лечение гормонами тимуса повторяют (1 раз в течение 6 последующих месяцев по той же схеме). Всего показано по 2 курса в год в течение 2-3,5 лет общим число 4-7 (под контролем динамики размеров вилочковой железы); Дети с массой вилочковой железы свыше 97 персентиля в 3 и 6 мес, кроме того: · Подлежат особо тщательному наблюдению участковыми педиатрами с посещением в случае вызова в первую очередь. При любых инфекционных процессах, сопровождающихся повышением температуры, особенно с симптомами назофарингита, показано немедленное назначение АТБ (родителями) в обычных возрастных дозах: используют аминопенициллины либо макролиды (должны всегда быть в семейной аптечке). После осмотра педиатра указанные препараты отменяют либо, при невозможности исключить МИ, их прием продолжают весь период пирексии + 2-3 дня (обычно в течение 5-7 дней, азитромицин – 3 дня); · В случае даже кратковременного повышения температуры свыше 39°С либо острозаразном заболевании с экзантемой немедленно должен быть парентерально введен цефтриаксон в дозе 50 мг/кг в/мыш. Эффективность подобной меры при МИ чрезвычайно велика - в случае парентерального введения АТБ в первые часы генерализованные формы заболевания не развиваются (методу в/мыш введения АТБ и правилам осмотра ребенка для выявления характерной экзантемы желательно обучить родственников). Далее обязательна госпитализация ребенка для обследования и уточнения диагноза. · В период повышенной опасности заболевания МИ (по сигнальному выявлению первого случая МИ в регионе проживания либо на основании известных эпидемиологических закономерностей) показано профилактическое введение пролонгированных пенициллинов в течение всего периода сохранения угрозы: РЕТАРПЕН 1,2 г в/мыш 1 раз в 4 недели · В возрасте 2 года, а при наличии соответствующих препаратов и ранее, иммунизация менингококковыми вакцинами А+С, A+C+W+Y (дети с увеличенной вилочковой железой реагируют на введение вакцин против МИ так же, как и здоровые лица аналогичного возраста); Предлагаемый подход позволит опережать заболевание, а не идти вслед за его последствиями и, с нашей точки зрения, способен реально снизить летальность при МИ у детей. ЛИТЕРАТУРА 1. Кузьменко Л.Г. Тимомегалия и синдром Платтера // Лечащий врач.-2006.-№2. 2. Курек В.В., Васильцева А.П., Кулагин А.Е., Слинько С.К. Избранные лекции по анестезиологии и интенсивной терапии.-Минск, 1999-2000.-Т.1-2. 3. Покровский В.И., Фаворова Л.А., Костюкова Н.Н. Менингококковая инфекция.-М, Мед, 1976.-271 с. 4. Руководство по педиатрии / Под ред. М.Роджерса, М. Хелфера.-Питер, 1999.-1116 с. 5. Deuren M, Brandtzaeg P, Meer J. Update on Meningococcal Disease with emphasis on pathogenesis and clinical management // Clin Vicr Reviews.-2000.-Vol.13, N.1.-P.144-166. 6. Pthan N, Faust SN, Levin M. Pathophysiology of meningococcal meningitis and septicaemia // Arch Dis Childhood.-2003.-Vol.88. 7. Worthley L, Cooper D, Jones N. Treatment of resistant increased ICP by hypertonic saline // J Neurosurgery.-1988.-Vol.68/-P.478. Содержание Исторические сведения 3 Этиология 3 Эпидемиология 4 Клиническая классификация менингококковой инфекции 6 Краткая клиническая характеристика отдельных клинических форм менингококковой инфекции 6 Прогностические факторы при менингококковой инфекции 12 Осложнения менингококковой инфекции 13 Диагностика менингококковой инфекции 16 Лечение менингококковой инфекции 17 Лечение инфекционно-токсического шока 18 Лечение отека головного мозга 27 Профилактика менингококковой инфекции 32 Новые подходы к снижению летальности от менингококковой инфекции 37 Литература 45 Приложения 46 Приложение Шкала Глазго (по Teasdale G et al., 1988)       ОТКРЫВАНИЕ ГЛАЗ спонтанное 4 на словесную команду 3 на боль надавливание на ноготь 2 отсутствует 1 ВЕРБАЛЬНАЯ РЕАКЦИЯ ориентирован знает больницу, день, месяц, год, другие признаки ориентации в окружающей обстановке 5 слова 4 слоги 3 крик 2 не реагирует 1 ДВИГАТЕЛЬНАЯ РЕАКЦИЯ на словесную команду выполняет 6 локализует боль тянется к месту нанесения болевого раздражения, пытаясь оттолкнуть руку врача 5 отдергивает конечность 4 сгибательная реакция надавливание на ногтевое ложе вызывает сгибание руки в локте, иногда + сжатие руки в кулак 3 разгибательная реакция надавливание на ногтевое ложе вызывает разгибание руки в локте, обычно + сжатие руки в кулак 2 отсутствует 1