Изучено влияние высоко кардиоселективного -адреноблокатора небиволола на состояние нейрогуморальной регуляции (нгр) у лиц с артериальной гипертензией (АГ). ИЗМЕНЕНИЕ СПЕКТРАЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ СЕРДЕЧНОГО РИТМА ПОД ВЛИЯНИЕМ ТЕРАПИИ НЕБИВОЛОЛОМ У ЛИЦ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ Яблучанский Н.И., Исаева А.С. Харьковский национальный университет Изучено влияние высоко кардиоселективного b-адреноблокатора небиволола на состояние нейрогуморальной регуляции (НГР) у лиц с артериальной гипертензией (АГ). Обследовано 28 пациентов с АГ, средний возраст – 51,3±9,7 лет. До начала терапии систолическое артериальное давление (САД) составило 170,1±10,1 мм рт.ст. и диастолическое - (ДАД) – 105,7±7,5 мм рт.ст. Для оценки НГР был использован метод спектрального анализа вариабельности сердечного ритма (СА ВСР). Анализ СА ВСР проводился при помощи компьютерного электрокардиографа “Cardiolab 2000” до начала терапии, после проведения острой фармакологической пробы с препаратом и через 1 месяц наблюдения. Пациенты получали небиволол – 5-10 мг/сут и гидрохлортиазид – 25мг/сут. Для статистической оценки использовались параметрические и непараметрические критерии, расчет показателей производился с помощью SPSS 10.0 для Windows. Выявлено, что снижение АД и ЧСС под влиянием небиволола происходит на фоне изменений НГР. Небиволол в дополнение к гипотензивному эффекту оптимизировал активность симпатического звена НГР. Результаты гипотензивной терапии АГ были более эффективными у пациентов с положительной в острой фармакологической пробе реакцией на небиволол. Введение Блокаторы b-адренорецепторов являются препаратами первой линии терапии артериальной гипертензии (АГ). В последние годы большее внимание привлекают b-адреноблокаторы третьего поколения. Небиволол среди них обладает наиболее высокой степенью кардиоселективности и способностью стимулировать образование NO эндотелием сосудов. Механизм его действия тесно связан с вмешательством в состояние нейрогуморальной регуляции (НГР). У пациентов с АГ нейрогуморальные эффекты небиволола имеют первоочередное значение, т.к. ее развитие является результатом нарушений в этой системе [10]. Оценить изменения НГР под влиянием терапии небивололом позволяет использование технологии спектрального анализа вариабельности сердечного ритма. [4.] Отсутствие данных о влиянии небиволола на ВСР пациентов с артериальной гипертензией и определило цель настоящей работы. Материалы и методы В амбулаторных условиях обследовано 28 пациентов с АГ в возрасте 51,3±9,7 лет со средними продолжительностью заболевания - 8,9±10,3 лет и уровнями систолического и (САД) диастолического (ДАД) артериального давления до начала лечения, соответственно, 170,1±10,1 мм рт.ст. и 105,7±7,5 мм рт.ст. В исследование не включались лица, перенесшие инфаркт миокарда менее, чем 5 лет назад, страдающие сердечной недостаточностью IV ф.к., сахарным диабетом, ожирением III-IV степени, язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки. Группа контроля - 17 практически здоровых лиц. До начала обследования пациенты в течение 24 часов не принимали кофе, алкоголя и медицинских препаратов. Спектральный анализ вариабельности сердечного ритма (СА ВСР) проводили при помощи компьютерного электрокардиографа “Cardiolab 2000” в положениях лежа и стоя (активный тилт-тест). Обработке подвергали средние 5 минут 7-минутной мониторной записи ЭКГ во II стандартном отведении. Изучали следующие показатели: TP - общая мощность спектра в (мсек2 ); VLF (мсек2 ) - мощность спектра в области очень низких, мера гуморальной регуляции; LF (мсек2 ) - низких частот и HF (мсек2 ) - высоких частот, отражающие, соответственно, симпатические и парасимпатические влияния на сердце; отношение мощностей низкочастотной и высокочастотной областей спектра (LF/HF), отражающее симпато/парасимпатический баланс (СПБ) [9]. АД измеряли по методу Коротокова. СА ВСР, АД, оценивали при проведении острой фармакологической пробы с небивололом (через 90 мин после приема 5 мг препарата) и через 1 месяц терапии. В группе контроля показатели оценивались до начала и спустя 1 месяц наблюдения. Больные АГ получали небиволол в начальной дозе 5 мг/сут и средней дозе – 5 – 10 мг/сут на фоне приема гидрохлортиазида в дозе 25мг/сут. По результатам изменения ТР в острой фармакологической пробе (ОФП) больные АГ разделены на 2 группы: группа 1 (12 человек) – снижение ТР (отрицательная реакция), группа 2 (14 человек) – повышение ТР (положительная реакция). Для статистической оценки результатов использовались параметрические (математическое ожидание – М, стандартное отклонение - d) и непараметрические критерии (медиана - Ме, максимальное и минимальное значения, 25% и 75% процентили). Достоверность различий между группами в параметрической статистике определялась с помощью критерия Стьюдента и непараметрической - Т-критерия Вилкоксона (для связанных совокупностей) и Q-критерия Розенбаума (для независимых совокупностей). Расчет статистических показателей производился с помощью SPSS 10.0 для Windows. Результаты Исходная характеристика групп пациентов с отрицательной (1-я) и положительной (2-я) реакцией ТР на ОФП приведена в таблице 1. Достоверных различий между группами не выявлено, но в группе 2 преобладали пациенты с более тяжелым течением заболевания. Таблица 1 Клинико-анаменестическая характеристика групп пациентов с АГ до начала терапии (M+δ, n, %) Показатели Группы пациентов 1 2 Возраст, лет 8,9±2,7 6,6±5,3 Продолжительность АГ, лет 55,5±13,6 50,6+8,4 Степень АГ Мягкая 2 (16%) 2 (14%) Умеренная 5 (42 %) 3 (21%) Тяжелая 5 (42%) 9 (64%) Стадия АГ I 5 (42 %) 3 (21%) II 5 (42%) 3 (14%) III 2 (16%) 8 (57%) Инфаркт миокарда в анамнезе 2 (16%) 3 (21%) ХИБС 10 (83%) 10 (71%) Мочекаменная болезнь 2 (16%) 3 (21%) Сердечная недостаточность II –III ф.к. 7 (58%) 8 (57%) Изменения САД, ДАД и ЧСС под влиянием небиволола представлены в таблице 2. В ходе ОФП небиволол не снижал достоверно АД, тогда как после проведенной терапии произошло снижение САД в группе 1 на 24,04%, в группе 2 – на 27,3%, ДАД на 24,4 и 29,5%, соответственно. Тенденция к снижению ЧСС наблюдалось уже после проведения ОФП, в группе 1 - на 3,04%, и в группе 2 – на 6,1%. После проведенной терапии ЧСС снизилась в группе 1 – на 14,4%, в группе 2 – на 18,2%. Изменения АД, ЧСС представлены графически на рис.1 Таблица 2 Изменение САД и ДАД в группах пациентов при проведении острой пробы и терапии в течение месяца (M, δ) АД, мм.рт.ст. Группы пациентов Этапы наблюдения М σ САД 1 До начала лечения 165,5 10,02 После ОФП 163,7 37,5 1 месяц терапии 125,7 17,1 2 До начала лечения 179,1 41,2 После ОФП 176,2 53,1 1 месяц терапии 130,7 14,1 Группа контроля До начала наблюдения 117,8 5,4 1 месяц наблюдения 123,1 7,1 ДАД 1 До начала лечения 105,2 4,5 После ОФП 104,1 11,1 1 месяц терапии 80,8 10,3 2 До начала лечения 105,7 4,7 После ОФП 105,4 5,0 1 месяц терапии 74,9 5,4 Группа контроля До начала наблюдения 80,5 7,3 1 месяц наблюдения 78,2 9,1 ЧСС 1 До начала лечения 78,9 12,4 После ОФП 75,8 21,4 1 месяц терапии 67,5 9,3 2 До начала лечения 74,7 11,4 После ОФП 70,2 5,7 1 месяц терапии 61,1 5,5 Группа контроля До начала наблюдения 82,3 12,3 1 месяц наблюдения 80,1 11,1 Рис.1 Процент снижения САД, ДАД и ЧСС в группах пациентов 1, 2 с АГ в ходе ОФП и спустя 1 месяц терапии небивололом и гидрохлортиазидом Спектральные показатели ВСР, отражающие состояние НГР, в группах наблюдения и контроля представлены в таблице 3. Таблица 3 Изменение спектральных показателей в группах пациентов в ходе острой фармакологической пробы и длительной терапии Показатели ВСР Этап наблюдения Максимальное значение Минимальное значение Процентили, % 25 50 75 Группа 1 ТР, мсек2 До начала терапии 1943 219 278,0 761,0 1411,5 После ОФП 1344 167 192,5 527,0 1242,50 1 месяц 1467 282 372,0 706,0 1156,5 VLF, мсек2 До начала терапии 773 101 145,5 407,0 699,5 После ОФП 1644 167 192,5 527,0 1242,5 1 месяц 1713 183 230,5 619,0 1362,5 LF, мсек2 До начала терапии 571 31 57,0 92,0 374,5 После ОФП 284 35 49,5 88,0 226,0 1 месяц 402 71 79,5 99,0 299,5 HF, мсек2 До начала терапии 599 44 48,5 87,0 435,0 После ОФП 332 20 50,5 167,0 297,0 1 месяц 353 24 25,5 66,0 250,0 LF/HF, безраз. До начала терапии 2,1 0,4 0,55 1,00 2,85 После ОФП 3,2 0,4 0,45 0,60 2,05 1 месяц 2,9 1,0 1,05 1,20 2,40 Группа 2 ТР, мсек2 До начала терапии 1351 362 470,0 753,0 1928,5 После ОФП 4359 511 610,5 1043,0 1934,25 1 месяц 4602 402 793,5 1259,0 2934,0 VLF, мсек2 До начала терапии 385 194 194,0 310,5 376,0 После ОФП 848 105 178,5 266,0 626,0 1 месяц 1815 165 182,2 287,0 843,7 LF, мсек2 До начала терапии 294 109 119,5 179,0 263,2 После ОФП 545 146 159,5 267,0 536,7 1 месяц 346 193 195,2 234,5 301,0 HF, мсек2 До начала терапии 3724 44 45,5 233,0 1395,5 После ОФП 3272 98 101,0 128,0 1282,5 1 месяц 4128 30 40,5 361,0 1659,7 LF/HF, безраз. До начала терапии 2,8 0,1 0,25 1,1 2,50 После ОФП 3,3 0,2 0,27 1,2 1,95 1 месяц 4,3 0,1 0,32 0,55 1,67 Группа контроля ТР, мсек2 До начала наблюдения 5998 1017 1039 2497 3957 1 месяц терапии 5046 1023 1141 2412 4104 VLF, мсек2 До начала наблюдения 1022 231 287 848 944 1 месяц терапии 791 125 177 783 614 LF, мсек2 До начала наблюдения 1488 515 569 911 977 1 месяц терапии 2178 497 549 1004 1983 HF, мсек2 До начала наблюдения 3528 241 293 737 3112 1 месяц терапии 2077 281 333 625 737 LF/HF, безраз. До начала наблюдения 0,4 2,1 0,8 1,2 2,2 1 месяц терапии 0,5 1,7 0,9 1,4 2,1 Изначально в группах АГ они были ниже, чем в контроле (р<0,05). Достоверных различий между группами пациентов с АГ по ТР не было, но соотношение спектральных компонент в них достоверно различалось. В группе 1 имело место преобладание гуморального звена, тогда как в группе 2 отмечался баланс в звеньях регуляции. В обеих группах отмечен также баланс в соотношении симпатической и парасимпатической регуляцией (рис.2). Рис.2 Соотношение VLF, LF и HF в группах пациентов с АГ 1, 2 и в контроле Спустя 1 месяц терапии в группе 1 произошло достоверное снижение ТР (р<0,05) за счет достоверного уменьшения HF (р<0,05) и увеличения VLF (р<0,05) при тенденции увеличению LF (рис.3) . В группе 2 отмечался дальнейший рост ТР за счет LF и HF (р<0,05) при недостоверном снижении VLF (рис.4). Больший рост HF по сравнению с таковой LF обусловил смещение СПБ в сторону парасимпатической регуляции в группе 2. Рис 3. Изменение вклада VLF, LF и HF в ТР в процессе терапии пациентов АГ группы 1 небивололом с отрицательной реакцией ТР на ОФП Рис 4. Изменение вклада VLF, LF и HF в ТР в процессе терапии пациентов АГ группы 2 небивололом с положительной реакцией ТР на ОФП У двоих пациентов не удалось достичь эффективного снижения АД, при этом показатели СА ВСР у них достоверно не изменялись. Изменения ТР и симпато-вагального баланса в активном тилт-тесте до начала терапии, после ОФП и через 1 месяц терапии представлены на рис. 5 и 6. Рис. 6 Изменение СПБ в активном тилт-тесте в группах 1, 2 пациентов Рис. 5 Изменение ТР в активном тилт-тесте в группах 1, 2 пациентов До начала терапии в обеих группах пациентов с АГ реакция на активный тилт-тест отличалась от таковой группы контроля. Если в контроле при проведении активного тилт-теста происходило снижение ТР, что соответствует данным [1], в группах 1 и 2 наблюдался ее рост. Небиволол восстанавливал ортостатические реакции НГР. Уже в ОФП при проведении активного тилт-теста наблюдалось снижение ТР в обеих группах больных с АГ. Степень снижения ТР была при этом больше в группе 2. Через 1 месяц терапии восстановившаяся реакция на активный тилт-тест в группах пациентов 1, 2 с АГ сохранялась, оставаясь более выраженной в группе 2. Что касается ортостатических реакций симпато/парасимпатического баланса, в обеих группах пациентов с АГ до проведения ОФП и начала лечения небивололом наблюдалась гиперсимпатическая реакция. Небиволол понижал симпатические реакции в активном тилт-тесте как в ОФП, так и после проведенной терапии. Притом, что небиволол сравнительно недавно используется в медицинской практике, его эффективность при АГ хорошо изучена. В соответствии с данными [2, 3, 10] он не уступал атенололу и метопрололу, но лучше переносился пациентами и достоверно меньше приводил к побочным эффектам. Показана способность препарата улучшать эндотелиальную функцию [7] и не влиять на уровень липидов плазмы. [8]. Исследования, где изучалось бы влияние препарата на состояние СА ВСР и НГР, отсутствуют. Полученные нами данные показывают, что изменения в НГР происходят уже после первого приема небиволола и направление этих изменений сохраняется при длительной терапии. Небиволол восстанавливает физиологическую реакцию НГР на активный тилт-тест, уменьшая при этом активацию симпатической нервной системы и нормализуя ее ортостатические реакции. Проведенное исследование показало также зависимость результатов лечения от типа реакции НГР на препарат в ОФП. У пациентов с повышением ТР в ОФП при длительной терапии отмечается более существенное снижение активности симпатической регуляции с лучшими клиническими результатами. Заслуживает внимания также установленный факт, что при медленном снижении АД позитивные изменения НГР в обеих группах пациентов с АГ отмечались уже в ОФП. Выводы: 1. Снижение АД и ЧСС под влиянием небиволола происходит на фоне изменений нейрогуморальной регуляции, причем последние опережают его гипотензивный эффект. 2. Существует два типа реакции НГР на небиволол, соответственно, с повышением и понижение ТР, которые выявляются в ОФП и сохраняются при длительной терапии препаратом. 3. У пациентов, имеющих повышение ТР в ОФП с небивололом, при длительной терапии происходит снижение симпатической активности, и у пациентов, имеющих снижение ТР, симпато/парсимпатический баланс не изменяется. 4. Небиволол нормализует ортостатические реакции НГР при АГ. 5. Небиволол был эффективен у большинства пациентов с АГ, при этом более сильный гипотензивный эффект отмечен в случаях положительной реакции ТР на ОФП. Литература 1. Яблучанский Н.И., Мартыненко А.В, Исаева А.С. Основы практического применения неинвазивной технологии исследования регуляторных систем человека. – Харьков – «Основа» – 2000 – 87с 2. Cazzola M, Noschese P, D'Amato G, Matera MG. The pharmacologic treatment of uncomplicated arterial hypertension in patients with airway dysfunction.// Chest - 2002 – Jan - 121(1) – Р.230-241 3. Cleophas TJ, Grabowsky I, Niemeyer MG, et all Nebivolol Follow-Up Study Group. Paradoxical pressor effects of beta-blockers in standing elderly patients with mild hypertension: a beneficial side effect.// Circulation – 2002 - № 9 - 105(14) – Р.1669-1671 4. Kerut EK, McKinnie JJ, Giles TD Modern evaluation of the hypertensive patient: autonomic tone in cardiovascular disease and the assessment of heart rate variability.// Blood Press Monit - 1999 - Suppl 1 – Р.S7-S14 5. Lacourciere Y, Lefebvre J, Poirier L, et all. A Double-Blind Crossover Comparison of Nebivolol and Lisinopril in the Treatment of Ambulatory Hypertension.// Am J Ther - 1994 - Jun - 1(1) – P.74-80 6. Noll G., Wenzel R.R., Binggeli C., et all Role of sympathetic nervous system in hypertension and effects of cardiovascular drugs// European heart Journal – 1998 – Supplement F – p. F32-F38 7. Pessina AC. Metabolic effects and safety profile of nebivolol.// J Cardiovasc Pharmacol - 2001 - Dec – 38 - Suppl 3 – P.S33-5 8. Predel HG, Mainka W, Schillings W, Knigge H, Montiel J, Fallois J, Agrawal R, Schramm T, Graf C, Giannetti BM, Bjarnason-Wehrens B, Prinz U, Rost RE.et all. Integrated effects of the vasodilating beta-blocker nebivolol on exercise performance, energy metabolism, cardiovascular and neurohormonal parameters in physically active patients with arterial hypertension.//J Hum Hypertens - 2001 - Oct - 15(10) – P.715-721 9. Standards of measurment, physiological interpretation, and clinical use. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology, (Membership of the TaskForcelisted in the Appendix)// Eur Heart J - 1996 - 17 - P. 354-81 10. von Fallois J, Faulhaber HD. Nebivolol, a beta blocker of the 3rd generation: modern therapy of arterial hypertension. Results of a multicenter observation study// Schweiz Rundsch Med Prax - 2001 - Mar 15 - 90(11) – P.435-441 CHANGES OF SPECTRAL PARAMETRES OF HEART RATE VARIABILITY UNDER THE INFLUENCE OF THE THERAPY WITH NEBIVOLOL Yabluchanskiy M.I., Isaeva A.S. Kharkov National University Summary