Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы ГЛОБАЛЬНАЯ СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ Пересмотр 2002 г. Перевод с английского Москва АТМОСФЕРА 2002 СОДЕРЖАНИЕ ПРЕДИСЛОВИЕ К РУССКОМУ ПЕРЕВОДУ .... 10 ПРЕДИСЛОВИЕ ..................... 11 ВВЕДЕНИЕ ........................ 12 ГЛАВА 1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ..................................... 15 КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ........................................... 15 ОПРЕДЕЛЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ ................... 15 ПАТОЛОГИЯ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ...................................... 15 ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ПАТОЛОГИЕЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ И НАРУШЕНИЕМ ФУНКЦИИ ЛЕГКИХ................................................... 17 Гиперреактивность дыхательных путей ................. 18 Бронхиальная обструкция....................................... 19 Острая бронхоконстрикция ...................................... 19 Отек стенки бронхов ............................................ 20 Хроническая обтурация слизью ....................... 20 Ремоделирование стенки бронхов ...................... 20 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................ 21 ГЛАВА 2. УЩЕРБ, СВЯЗАННЫЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ ............................... 22 КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ.......................................... 22 ОПРЕДЕЛЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С ЭПИДЕМИОЛОГИЕЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ . . .22 Определения ........................................................ 22 Определения популяций.......................................... 23 Определения стран ................................................. 23 Определение бронхиальной астмы для эпидемиологических исследований ................ 23 Вопросники .......................................................... 23 Измерение гиперреактивности дыхательных путей ................................................ 23 Оценка этиологических факторов ................... 24 РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ .......................................... 24 Дети ...................................................................... 24 Взрослые .............................................................. 25 СМЕРТНОСТЬ............................................................ 26 БОЛЕЗНЕННОСТЬ .................................................... 27 Качество жизни ................................................... .28 Госпитализация ..................................................... 28 ТЕЧЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ ............................ 28 Дети грудного и дошкольного возраста................... 28 Дети школьного возраста......................................... 29 Взрослые .............................................................. 29 СОЦИАЛЬНО-ЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ............ 30 Социально-экономические «причина и следствие» 30 Стоимость лечения бронхиальной астмы .............. 31 Политика здравоохранения...................................... 31 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................ 31 ГЛАВА 3. ФАКТОРЫ РИСКА .................................... 35 КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ........................................... 35 ВНУТРЕННИЕ ФАКТОРЫ ............................................ 36 Генетическая предрасположенность к развитию бронхиальной астмы ........................... 36 Генетический контроль иммунной реакции ......... 36 Генетический контроль провоспалительных цитокинов ......................... 36 Атопия ..................................................................... 36 Гиперреактивность дыхательных путей.................... 38 Пол и бронхиальная астма .................................... 39 Расовая/этническая принадлежность и бронхиальная астма.............................................. 39 ВНЕШНИЕ ФАКТОРЫ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ РАЗВИТИЮ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ПРЕДРАСПОЛОЖЕННЫХ ЛИЦ ................................. 39 Аллергены помещений .......................................... 40 Домашний клещ .................................................. 40 Аллергены животных ....................................... 41 Аллерген таракана ............................................ 41 Грибы .................................................................... 41 Внешние аллергены................................................. 42 Пыльца ................................................................. 42 Грибы ................................................................... 42 Профессиональные сенсибилизаторы..................... 42 Табакокурение ........................................................ 42 Пассивное курение .............................................. 42 Активное курение .................................................... 42 Загрязнение воздуха................................................ 42 Внешние поллютанты ............................................ 43 Поллютанты помещений ......................................... 44 Респираторные инфекции........................................ 44 Гигиеническая гипотеза ...................................... 46 Паразитарные инфекции.......................................... 46 Социально-экономический статус........................... 46 Количественный состав семьи .............................. 46 Диета и лекарства ................................................. 46 Ожирение ................................................................. 47 ФАКТОРЫ, КОТОРЫЕ ВЫЗЫВАЮТ ОБОСТРЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И/ИЛИ СПОСОБСТВУЮТ ПЕРСИСТЕНЦИИ СИМПТОМОВ .................................. 47 Аллергены................................................................. 47 Загрязнение воздуха............................................... 47 Респираторные инфекции........................................ 47 Физическая нагрузка и гипервентиляция ............... 48 Изменения погоды................................................... 48 Двуокись серы ....................................................... 48 Пища, пищевые добавки, лекарства ..................... 48 Чрезмерные эмоциональные нагрузки .................. 48 Другие факторы, которые могут привести к обострению бронхиальной астмы ...................... 48 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................... 49 ГЛАВА 4. МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ .................................... 54 КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ.......................................... 54 ВВЕДЕНИЕ ............................................................. 54 ВОСПАЛЕНИЕ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ..................................... 54 Иммунологические механизмы воспаления дыхательных путей ........................... 55 Эндогенная неаллергическая астма........................ 55 Острое воспаление ............................................... 56 Миграция клеток воспаления в дыхательные пути 57 Выживание клеток в тканях дыхательных путей . . . .57 Локализация воспаления при бронхиальной астме 57 Резидентные клетки легких в воспалении дыхательных путей........................... 57 Клетки воспаления.................................................. 58 Эозинофилы ..................................................... 58 Тучные клетки ..................................................................... 58 Нейтрофилы ....................................................................... 58 Макрофаги .......................................................... 58 Нейрогенный контроль дыхательных путей............ 58 РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ..................................... 59 ПАТОФИЗИОЛОГИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ ............ 60 Обструкция дыхательных путей ........................... 60 Гиперреактивность бронхов ................................. 60 Гладкая мускулатура дыхательных путей............... 61 Гиперсекреция слизи.............................................. 61 Необратимая бронхиальная обструкция ............. 62 Обострения ............................................................ 62 Ночная астма ........................................................ 63 Изменение газового состава крови при бронхиальной астме......................................... 63 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................ 63 ГЛАВА 5. ДИАГНОСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ . . .68 КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ........................................... 68 КЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА............................... 68 Анамнез и оценка симптомов................................... 68 Физикальное обследование .................................... 68 Оценка функции легких............................................ 69 Спирометрия ...................................................... 69 Пиковая скорость выдоха ................................... 70 Гиперреактивность дыхательных путей ................. 71 Неинвазивное измерение маркеров воспаления дыхательных путей ............................ 71 Определение аллергического статуса..................... 71 СЛУЧАИ, ОСОБЕННО ТРУДНЫЕ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ................................................. 72 Бронхиальная астма детского возраста.................. 72 Бронхиальная астма у пожилых пациентов ............ 73 Профессиональная бронхиальная астма................. 73 Сезонная бронхиальная астма................................. 74 Кашлевой вариант бронхиальной астмы ................ 74 ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА................... 74 КЛАССИФИКАЦИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ ....... 75 Этиология................................................................ 75 Тяжесть заболевания............................................... 75 Временные характеристики бронхиальной обструкции....................................... 76 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................ 77 ГЛАВА 6. ОБРАЗОВАНИЕ И ОБЕСПЕЧЕНИЕ ПОМОЩЬЮ .............................. 79 КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ........................................... 79 ОРГАНИЗАЦИЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ И ОБУЧЕНИЕ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ......... 80 Руководства .......................................................... 80 Мониторирование процесса внедрения и его результатов.................................................... 81 ОБУЧЕНИЕ ПАЦИЕНТА................................................ 82 Улучшение комплайнса............................................ 82 Методы получения информации.............................. 84 Обучение на первичной консультации...................... 84 УПРАВЛЯЕМОЕ САМОВЕДЕНИЕ И ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ПЛАНЫ ДЕЙСТВИЙ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ ................................... 85 Оценка .................................................................. 86 Плановые визиты и последующее наблюдение........ 86 Ступень 2 - легкая персистирующая БА ..... 112 Ступень 3 - персистирующая БА средней тяжести ............................................. 113 Ступень 4 - тяжелая персистирующая БА ... 113 Уменьшение интенсивности поддерживающей (контролирующей) терапии ................................ 114 Сезонная бронхиальная астма.............................. 114 ЧАСТЬ 4Б: РАЗРАБОТКА ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ПЛАНОВ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ 115 КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ .................................... 115 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА................................... 115 Путь введения.......................................................... 116 Препараты, контролирующие течение заболевания ................ ,....................... 117 Ингаляционные глюкокортикостероиды ...... 117 Системные глюкокортикостероиды ................... 120 Антилейкотриеновые препараты ........................ 120 Кромоны: кромогликат натрия и недокромил натрия ................................... 121 Метилксантины .............................................. 122 Ингаляционные $2 - агонисты длительного действия ................................... 123 Пероральные р2 -агонис7ъ/ длительного действия .................................... 123 Средства неотложной помощи............................. 123 $2 - агонисты .................................................... 123 Антихолинергические препараты ............... 124 Методы нетрадиционной медицины ................... 125 СТУПЕНЧАТЫЙ ПОДХОД К МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ ........................... 125 Как достичь контроля над бронхиальной астмой и поддерживать его .......................................... 126 Дети школьного возраста .......................... 126 Дети дошкольного и грудного возраста ...... 127 Уменьшение интенсивности поддерживающей (контролирующей) терапии ... .127 ЧАСТЬ 5: РАЗРАБОТКА ПЛАНОВ ЛЕЧЕНИЯ ОБОСТРЕНИЯ ........................................ 128 КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ................................... 128 ОЦЕНКА СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ОБОСТРЕНИЯ............... 129 ЛЕЧЕНИЕ ОБОСТРЕНИЯ ВДОМАШНИХ УСЛОВИЯХ ...................................... 129 Лечение .................................................................. 129 Бронхолитики ................................................. 129 Глюкокортикостероиды ................................... 130 Дополнительная помощь ........................................ 130 ЛЕЧЕНИЕ ОБОСТРЕНИЯ В СТАЦИОНАРЕ ............... 131 Обследование ..................................................... 131 Особые случаи при лечении детей до 1 года и детей младшего возраста ........ 133 Лечение ............................................................... 133 Кислород ...................................................... 133 ^2 - згонисты быстрого действия ......................... 133 Адреналин .................................................... 133 Дополнительное назначение бронхолитиков ................................................ 134 Системные ГКС ............................................ 134 Ингаляционные ГКС ..................................... 134 Магнезия ...................................................... 135 Гелиево- кислородная терапия ......................... 135 Другие виды лечения .................................... 135 Особые случаи у детей грудного и младшего возраста ................................... 135 Критерии для непрерывного наблюдения.............. 135 Критерии для выписки из отделения неотложной помощи или перевода в стационарное отделение ................................... 135 Критерии для перевода в отделение реанимации/интенсивной терапии ........................ 136 Выписка из отделения неотложной терапии Выписка из стационара........................................... 136 ЧАСТЬ 6: ОБЕСПЕЧЕНИЕ РЕГУЛЯРНОГО НАБЛЮДЕНИЯ ................................. 137 ОСОБЫЕ СЛУЧАИ ............................................. 138 БЕРЕМЕННОСТЬ .................................................... 138 ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ .................................... 138 ФИЗИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ .............................. 138 РИНИТЫ, СИНУСИТЫ И ПОЛИПЫ НОСА ..................... 139 Ринит .................................................................. 139 Синусит ............................................................... 139 Полипоз носа......................................................... 140 ПРОФЕССИОНАЛЬНАЯ АСТМА ................................ 140 РЕСПИРАТОРНЫЕ ИНФЕКЦИИ ................................. 141 ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНЫЙ РЕФЛЮКС ................ 141 АСПИРИНОВАЯ АСТМА.............................................. 141 БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА И АНАФИЛАКСИЯ ...... 142 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ........................................... 143 ГЛАВА 8. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДАЛЬНЕЙШИМ ИССЛЕДОВАНИЯМ ................. 158 Самоведение у детей............................................... 86 Эффективность и стоимость/эффективность........... 86 Особые ситуации...................................................... 87 ОБРАЗОВАНИЕ ДРУГИХ ЛИЦ ............................... 87 ИСТОЧНИКИ ДАЛЬНЕЙШЕГО ПОЛУЧЕНИЯ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ ............................ 87 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................ 87 ГЛАВА 7. ПРОГРАММА ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ: 6 ЧАСТЕЙ .................. 89 ВВЕДЕНИЕ .............................................................. 89 ЧАСТЬ 1: ОБУЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ЦЕЛЬЮ ФОРМИРОВАНИЯ ПАРТНЕРСКИХ ОТНОШЕНИЙ В ПРОЦЕССЕ ИХ ВЕДЕНИЯ.......................................... 90 ЧАСТЬ 2: ОЦЕНКА И МОНИТОРИРОВАНИЕ ТЯЖЕСТИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ С ПОМОЩЬЮ ДНЕВНИКА СИМПТОМОВ И КОЛИЧЕСТВЕННОЙ ОЦЕНКИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЛЕГКИХ ......... 90 КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ........................................... 90 ОЦЕНКА СИМПТОМОВ................................................ 90 ОЦЕНКА ФУНКЦИИ ЛЕГКИХ ................................. 90 Измерение ПСВ....................................................... 91 Интерпретация результатов измерения ПСВ . .91 Использование показателей ПСВ для ведения БА ................................................. 92 Контроль за проведением домашнего мониторирования ПСВ ................ 92 ЧАСТЬ 3: УСТРАНЕНИЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ ФАКТОРОВ РИСКА.................................................. 92 КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ..................................... . . .92 ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ................................... 93 Возможные пренатальные мероприятия.................. 93 Возможные постнатальные мероприятия .............. 93 Табачный дым в окружающей среде........................ 94 ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА .............................. 94 ТРЕТИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА.................................. 94 Устранение бытовых аллергенов ........................... 95 Домашний клещ .............................................. 95 Аллергены животных ................................... 95 Аллерген таракана ........................................ 95 Грибы ............................................................. 96 Исключение контакта с аллергенами вне помещений ...................................................... 96 Исключение контакта с поллютантами внутри помещений.................................................... 96 Исключение контакта с поллютантами вне помещений ...................................................... 96 Исключение контакта с профессиональными аллергенами ...................... 97 Пищевые ограничения.............................................. 97 Исключение некоторых лекарственных средств ... .97 Вакцинация............................................................... 97 ЧАСТЬ 4 А: РАЗРАБОТКА ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ПЛАНОВ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ ДЛЯ ДЛИТЕЛЬНОГО ВЕДЕНИЯ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ............................................ 97 КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ........................................... 97 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА....................................... 98 Путь введения ....................................................... 99 Препараты для контроля заболевания................... 100 Ингаляционные глюкокортикостероиды ....... 100 Системные глюкокортикостероиды ................... 101 Кромоны: кромогликат натрия и недокромил натрия ................................... 102 Метилксантины .............................................. 102 Ингаляционные $2 - агонисты длительного действия ......................................... 103 Пероральные $2 - агонисты длительного действия ................................ 104 Антилейкотриеновые препараты ......................... 104 Антигистаминные препараты второго поколения ( И^- блокаторы) .............. 105 Другие пероральные противоаллергические препараты .............. 105 Системная нестероидная терапия ..................... 105 Аплергенспецифическая иммунотерапия .... 106 Средства неотложной помощи............................... 106 Ингаляционные $2~ агонисты быстрого действия .......................................... 106 Системные глюкокортикостероиды ...................... 107 Антихолинергические препараты ................ 107 Метилксантины .............................................. 108 Пероральные $2 - агонисты короткого действия ............................................ 108 Нетрадиционные методы лечения ........................ 108 Акупунктура .................................................... 108 Гомеопатия .................................................... 109 Траволечение ............................................... 109 Аюрведическая медицина ............................. 109 Ионизаторы ..................................................... 109 Остеопатия и хиропрактика .............................. 109 Спелеотерапия ................................................ 109 Метод Бутейко .............................................. 109 Прочие методы ............................................ 109 СТУПЕНЧАТЫЙ ПОДХОД К МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ ...................... 110 Выбор лечения ................................................... 110 Как достичь контроля над бронхиальной астмой и поддерживать его ............................................ 110 Ступень 1 - интермиттирующая БА ................... 111 ВВЕДЕНИЕ Бронхиальная астма (БА) является тяжелым хроничес­ким заболеванием дыхательных путей и представляет собой серьезную проблему для здравоохранения во всех странах мира. БА поражает людей всех возрастов, может носить тяжелый характер и подчас приводит к летальному исходу. Глобальная инициатива по бронхиальной астме (GINA) была разработана в 1993 г. Цели и задачи этой программы были описаны в Докладе рабочей группы НИСЛК/ВОЗ «Глобальная стратегия лечения и профи­лактики бронхиальной астмы». Этот Доклад и сопутст­вующие документы получили широкое распростране­ние и были переведены на многие языки. Была создана широкая сеть врачей и организаций, заинтересованных в лечении БА, а также инициировано создание несколь­ких программ, специфических для отдельных стран. Тем не менее, еще предстоит провести большую рабо­ту для снижения заболеваемости БА и смертности от этого хронического заболевания. КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ОБНОВЛЕННОГО ДОКЛАДА Программа GINA выполняется под руководством Ис­полнительного комитета. В январе 2002 г. этот комитет внес предложение о внесении изменений в Доклад ра­бочей группы с целью пополнения его новой информа­цией из научных публикаций после 1995 г. Комитет реко­мендовал, чтобы Доклад рабочей группы представлял всестороннее краткое изложение научных данных, по которым комитетом были приняты решения. Таким об­разом, главы с 1 по 4 данного доработанного Доклада рабочей группы включают новые данные по генетике, факторам риска, течению и патогенезу БА. В главе 5 представлены новые данные по диагностике и методам оценки болезни; в главе 6 представлены рекомендации по обучению пациентов и их научное обоснование. В гла­ве 7 отражена новая информация о программе по лече­нию БА как для детей, так и для взрослых, состоящей из 6 частей. Рекомендации по дальнейшим исследовани­ям изложены в главе 8. Основные изменения данного доработанного До­клада рабочей группы включают: Глава 1 . Определение: содержит дополнительную информацию по определению БА как хронического вос­палительного заболевания дыхательных путей. Глава 2. Ущерб от БА: объединяет главу 2 (эпидеми­ологию) и главу 8 (экономические аспекты) из Доклада рабочей группы 1995 г. Обновленная глава подробно описывает имеющиеся данные по распространенности БА во всем мире. Глава 3. Факторы риска: включает информацию о факторах риска для БА. Факторы риска разделяются на две категории: факторы, связанные с самим пациен­том, и факторы окружающей среды. Глава 4. Механизмы БА: содержит обновленную ин­формацию о клеточных и молекулярных механизмах, которые приводят к воспалению и ремоделированию дыхательных путей. Раздел патофизиологии содержит обзор поливоспаления как причины бронхиальной об­струкции и симптомов, характерных для БА. Глава 5. Диагностика и классификация: рекоменду­ет систему классификации тяжести БА, включающую четыре ступени (интермиттирующая БА, легкая персис-тирующая БА, средней тяжести персистирующая БА и тяжелая персистирующая БА), основываясь на наличии клинических симптомов, существовавших перед нача­лом оптимального лечения, и/или на количестве препа­ратов, которое необходимо принимать в течение дня для контроля БА. Глава 6. Образование и обеспечение помощью: предоставляет научное обоснование мероприятий по обучению в области профилактики и лечения БА и реко­мендует методики, которые могут быть полезными в образовании пациентов и врачей. Глава 7. Программа ведения больных БА: шесть ча­стей. Представляет полный план лечения БА из шести частей, как и в Докладе рабочей группы 1995 г. Важны­ми изменениями в обновленном Докладе рабочей груп­пы являются: Раздел 7.3. Исключение факторов риска, объеди­няет главу 6 (профилактика) и раздел 7.3 (исключение или контроль триггеров БА: нефармакологическая вто­ричная профилактика) Доклада рабочей группы 1995 г. Измененная глава включает части по первичной, вто­ричной и третичной профилактике БА. Раздел 7.4. Разработка планов длительного меди­каментозного лечения БА: включает отдельные разде­лы, подробно описывающие лечение БА у взрослых и детей. Оба раздела акцентируют внимание на важности ингаляционных глюкокортикостероидов при лечении БА при всех степенях тяжести, за исключением интер-миттирующей БА. Глава 8. Рекомендации по дальнейшим исследова­ниям: подробно описывает некоторые важные иссле­довательские вопросы, относящиеся к БА, которые требуют изучения. ПРЕДСТОЯЩИЕ ЗАДАЧИ Несмотря на усилия по улучшению оказания помощи больным БА, предпринятые в течение последнего деся­тилетия, большинство пациентов не получило пользы от достижений в этой области, а многие не получают даже элементарного лечения. Задачей на следующие не-, сколько лет будет работа с медицинскими работниками первичного звена и организаторами здравоохранения в различных странах с целью разработки и оценки про­грамм по лечению БА и адаптации этих программ к местным требованиям. Исполнительный комитет GINA признает, что это является сложной задачей. Для оказа­ния помощи в этой работе был сформирован Комитет по распространению программы. Он будет работать над укреплением связей со специалистами по лечению БА, работниками первичного звена, другими представите­лями здравоохранения и организациями поддержки па­циентов. Комитет также будет изучать существующие проблемы внедрения рекомендаций, изложенных в дан­ном Докладе, особенно на уровне лечебных учрежде­ний, оказывающих помощь на ранних этапах, а также в развивающихся странах. В соответствии с программой GINA была создана сеть профессионалов, оказывающих помощь пациен­там с БА в самых разных медицинских условиях, в том числе и во многих развивающихся странах. Многие из этих специалистов участвовали в проверке данного До­клада. Несмотря на то что рецензенты подтвердили, что ранняя диагностика БА и надлежащее лечение значи­тельно снизили социально-экономический ущерб от БА и улучшили качество жизни пациентов, многие из них, тем не менее, подчеркивают, что лекарственные препа­раты продолжают оставаться важной составляющей об­щей стоимости лечения БА. Они настаивают на том, что исследования в области ценообразования противоаст-матических препаратов необходимо продолжить, так как это вносит важный вклад в управление общей стои­мостью затрат на борьбу с БА. Следует признать, что большая часть популяции па­циентов с БА во всем мире проживает в регионах с не­адекватными медицинскими мощностями и скудными финансовыми ресурсами. В этой связи один из рецен­зентов подчеркнул важность применения альтернатив­ных методов оценки и мониторирования тяжести БА при отсутствии денежных средств для приобретения пикфлоуметров, и данная рекомендация была вклю­чена в Доклад. Было также признано, что «фиксиро­ванные» международные руководства и «жесткие» на­учные протоколы оправдывают себя не во всех регио­нах, и по этой причине GINA поддерживает усилия, направленные на то, чтобы рекомендации, представ­ленные в данном Докладе, были адаптированы к прак­тике и возможностям местного здравоохранения. Так как Комитет по распространению программы GINA бе­рет на себя ответственность за проведение данной ра­боты, необходимо предпринять все усилия для уста­новления взаимодействия с группами пациентов и вра­чей на государственном, региональном и местном уровнях, в различных условиях и учреждениях здраво­охранения, для последовательного изучения новых и инновационных подходов, которые гарантировали бы внедрение самых лучших методов лечения БА. С целью оценки новых научных данных и их влияния на рекомендации по лечению БА, представленные в До­кладе рабочей группы, Исполнительным комитетом GINA был сформирован Научный комитет GINA. Этот Комитет призван изучать публикации по новым кли­ническим исследованиям в рецензируемых журналах. Если новые данные будут признаны заслуживающими того, чтобы повлиять на изменение рекомендаций, представленных в GINA, они будут представлены в Ин­тернете на сайте GINA (http://www.ginasthma.com). Разработки в области профилактики БА являются на­иболее перспективными, а исследования в этой облас­ти - приоритетными. Кроме того, существуют другие важные для исследования области, одна из которых -длительные эпидемиологические исследования. Док­тор Энн Вулкок, посвятившая большую часть своей на­учной карьеры изучению БА в эпидемиологических ис­следованиях на больших популяциях, умерла 17 февра­ля 2001 г. Это большая потеря для нас - ее вклад в исследование БА и программу GINA неоценим. МЕТОДЫ, ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ ПРИ РАЗРАБОТКЕ ДАННОГО ОТЧЕТА После того как Исполнительный комитет GINA в январе 2000 г. рекомендовал разработать обновленный До­клад рабочей группы, члены Комитета в тесном сотруд­ничестве с НИСЛК и ВОЗ определили специалистов -представителей научной общественности, которые бы­ли привлечены в качестве консультантов к участию в работе над новой редакцией Доклада. Из членов Ис­полнительного комитета и специалистов из числа науч­ной общественности была сформирована Экспертная комиссия для написания обновленного Доклада. Один член Исполнительного комитета совместно с одним или более представителями научного сообщест­ва подготовили черновик каждой обновленной главы. Первый черновик обновленного документа был обсуж­ден в ходе конференции, проведенной НИСЛК и ВОЗ в канадском городе Торонто в мае 2000 г. в рамках засе­дания Американского торакального общества. Допол­нительные черновики по главам были подготовлены и проверены членами Исполнительного комитета в октя­бре 2000 г., январе 2001 г. и мае 2001 г. В июле 2001 г. этот документ был разослан для про­верки всем авторам, а также врачам и медицинским обществам, заинтересованным проблемой лечения БА. Комментарии рецензентов были объединены в за­ключительный документ Председателем исполнитель­ного комитета GINA и Председателем научного комите­та GINA при сотрудничестве с членами Экспертной ко­миссии. В ходе этого процесса Исполнительный комитет GINA согласился с тем, что клинические рекомендации требуют научного подтверждения и что каждая глава бу­дет содержать соответствующие научные ссылки. Чле­ны Комитета решили установить уровни доказательнос­ти приведенных рекомендаций, используя систему, разработанную НИСЛК (таблица). Уровни доказатель­ности определены для рекомендаций (если это было необходимо) в главе 6 «Образование и обеспечение по­мощью» и в главе 7 «Программа ведения больных БА: шесть частей» и обозначены полужирным шрифтом в Описание уровней доказательности Категория Категория доказатель- Источники Определение доказатель- Источники Определение ности ности А Рандомизированные Доказательность основана на резуль- С Нерандомизированные Доказательность основана на исходах контролируемые татах хорошо спланированных РКИ, ко- исследования. неконтролируемых или нерандомизи- исследования (РКИ). торые предоставляют данные, соответ- Исследования- рованных исследований или исследо- Большое количество ствующие данным в популяции, для ко- наблюдения. ваниях-наблюдениях. данных. торой представлены рекомендации. Категория А требует проведения зна- D Заключения экспертов Данная категория применяется только чительного количества исследований с в тех случаях, когда предлагаемые ре- участием большого количества паци- комендации представляются обосно- ентов. ванными, но клинической литературы по ushhomv Bonnocv нелостаточно лля В Рандомизированные Доказательность основана на резуль- того, чтобы поместить утверждение в 1 контролируемые татах исследований, включающих вме- одну из вышеизложенных категорий. Г исследования (РКИ). шательства в ход заболевания (интер- Заключение экспертов основано на 1 Ограниченное количество венционные исследования), которые клиническом опыте или знаниях, кото- к данных. включают ограниченное число участни- рые не соответствуют вышеперечис- 1 К ков; на posthoc-анализе; анализе под- ленным критериям. \ групп РКИ или метаанализе РКИ. В целом к категории В относятся дан- ные небольшого количества рандоми- ; зированных исследований,которые были небольшие по размеру, были проведены с участием популяции, от- личающейся от популяции, для кото- рой даются рекомендации, или если результаты указанных исследований в некоторой степени противоречивы. круглых скобках после соответствующей рекоменда­ции, положения или заявления, например ( уровень доказательности А). Однако Комитет признает, что доказательность может быть предоставлена не для всех рекомендаций, и в этом случае должно быть четко отмечено, что это «мнение эксперта» ( уровень дока­ зательности D). Тщательно рассматривались методо­логические вопросы, касающиеся использования для целей обоснования данных из метаанализов (напри- мер, метаанализ небольшого числа маленьких иссле­дований рассматривался как уровень доказатель­ ности В)1 . СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Jadad AR, Moher M, Browman GP, Booker L, Sigouis C, Fuen-tes M, et al. Systematic reviews and metanalyses on treatment of asthma: critical evaluation. BMJ 2000;320:537-40. ГЛАВА 1 ОПРЕДЕЛЕНИЕ КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ • Бронхиальная астма (БА) - независимо от сте­ пени тяжести - является хроническим воспали­ тельным заболеванием дыхательных путей. • Воспаление дыхательных путей вызывает их ги­ перреактивность, бронхиальную обструкцию и респираторные симптомы. • В результате воспалительного процесса возни­ кает четыре формы бронхиальной обструкции: острый бронхоспазм, отек стенки бронха, хро­ ническая обтурация слизью и ремоделирование стенки бронха. • Атопия, т.е. выработка избыточного количества антител IgE как реакция на воздействие аллер­ генов окружающей среды, является важнейшим идентифицируемым предрасполагающим фак­ тором развития БА. • Отношение к БА как к воспалительному заболе­ ванию влияет на постановку диагноза, профи­ лактику и лечение. При отсутствии должного лечения БА распознается по повторяющимся эпизодам бронхиальной обструкции, которые обычно обратимы либо спонтанно, либо под влиянием терапии1 . В зависимости от тяжести болезни затруднение дыхания сопровождается чувством нехватки воздуха, одышкой, свистящими хрипами, чувством стеснения в груди и кашлем. У не­которых пациентов признаком БА также является выделение мокроты, особенно после обострения или при хронической персистирующей форме. Важно различать хроническое наличие симптомов и рециди­вирующие обострения. БА является хроническим за­болеванием дыхательных путей, отражающимся в из­меняющихся по выраженности симптомах и бронхи­альной обструкции в течение определенного времени. Обострения БА (приступы или усугубления симптомов БА и функции легких) могут развиваться стремительно или постепенно. Однако в обоих случаях обострения могут быть тяжелыми и даже приводить к смерти при отсутствии эффективного лечения. Гораздо чаще симптомы менее тяжелы, а иногда они могут полно­стью отсутствовать. ОПРЕДЕЛЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ Было предпринято много попыток для определения БА в аспекте ее влияния на функцию легких - т.е. наличия бронхиальной обструкции, ее обратимости и гиперре­активности дыхательных путей1 . Однако эти попытки были малоэффективными из-за отсутствия понимания механизмов, вызывающих БА. Признание ключевой ро­ли лежащего в основе БА воспалительного процесса привело к более полноценному определению БА2 . Основываясь на функциональных последствиях вос­паления дыхательных путей, рабочим определением БА является следующее: Бронхиальная астма - это хроническое воспалитель­ное заболевание дыхательных путей, в котором иг­ рают роль многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление вызывает сопутствующее повышение гиперреактивности дыхательных путей, приводящее к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашля, особенно ночью или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяю­ щейся по своей выраженности бронхиальной обст­ рукцией, которая часто является обратимой либо спонтанно, либо под влиянием лечения. Ниже представлена детализация данного рабочего определения БА, базирующегося на лежащей в основе БА патологии воспаления дыхательных путей и его свя­зи с нарушением функции легких3 . Такое видение БА су­щественно повлияло на постановку диагноза, профи­лактику и лечение. Лучшее понимание лечения БА было достигнуто после того, как была принята концепция персистенции хронического воспаления с различиями в выраженности воспаления, отражающими клиническую активность БА. ПАТОЛОГИЯ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ _______ До последнего времени больше всего информации по патологии БА было получено в результате посмертного исследования тканей. При макроскопическом исследо­вании у пациентов, умерших от БА, наблюдаются ги­первоздушность легких, крупные и мелкие бронхи за­полнены пробками, состоящими из смеси слизи, сыво­роточного протеина, воспалительных клеток и детрита. При микроскопическом исследовании обычно наблю­дается выраженная инфильтрация просвета и стенок бронхов эозинофилами и лимфоцитами, сопровождаю­щаяся вазодилатацией, признаками увеличения микро-васкулярной проницаемости и разрушением эпителия ( рис. 1-1)4 . Трофические изменения, выявленные в ре­зультате посмертных исследований, включают гипер­трофию гладкой мускулатуры, образование новых сосу­дов, усиленное образование бокаловидных эпителиаль­ных клеток и отложение интерстициального коллагена под эпителием (утолщение базальной мембраны), т.е. изменения, которые могут являться результатом по­вреждения и могут приводить к ремоделированию стен­ки бронха. Таким образом, одновременно существует как острое, так и хроническое воспаление, которые не­равномерно распределены по бронхиальному дереву, включая самые мелкие бронхи (менее 2 мм в диаметре) и паренхиму5 . Такое распространение воспаления тре­бует доставки ингаляционных лекарственных препара­тов в глубокие отделы респираторного тракта. В большинстве прижизненных патологических ис­следований использовались эндобронхиальные био-птаты у больных с легкой формой заболевания. В целом результаты этих исследований ткани отражали то же, что и данные аутопсии. Однако исследования у пациен­тов с более тяжелыми формами БА как в острой, так и в хронической форме выявляют, что кроме эозинофилов и лимфоцитов появляются также и нейтрофилы, кото­рые могут играть дополнительную роль при более тяже­лых формах болезни6 . Эти данные подтверждают более ранние исследования, которые говорят о преоблада­нии нейтрофилов в легких пациентов, внезапно умер­ших от БА7 . Взаимосвязь между патологическими изменениями и клиническими проявлениями трудно установить. Вви- Hi ду того что не существует достаточно надежных неинва- Р зивных методов определения степени воспаления ды- т< хательных путей при БА, клиницисты вынуждены пола гаться на суррогатные маркеры, как, например, содер­ жание эозинофилов в мокроте и содержание окиси азота в выдыхаемом воздухе. На протяжении длитель ного времени клиницисты признавали связь эозинофи лии мокроты и крови с БА8 , хотя в некоторых частях све^ та, где паразитарные заболевания принимают форму эпидемий, эти тесты имеют ограниченную ценность, Применение фибробронхоскопии для лаважа и получе­ ния образцов ткани непосредственно из дыхательных путей предоставило наиболее убедительные подтверж дения связи нарушения функции легких со специфичес­ ким типом воспаления слизистой оболочки9 . При всех формах БА имеются свидетельства вовлечения тучных клеток и эозинофилов в качестве ключевых эффектор- ных клеток воспалительной реакции клеток, что связано с их способностью вырабатывать широкий спектр пре- формированных или вновь генерированных медиато-ве1 ров, действующих в дыхательных путях прямо и косвен-H ^J но через нейрогенные механизмы10 . чтс Применение иммунологических методов и методов молекулярной биологии привело к тому, чтоТ-лимфоци-чес ты стали считаться основными клетками в процессе уп-зин равления воспалительной реакцией путем высвобожде-ни * ния многофункциональных цитокинов11 . Является лиС-nf модель активации Т-клеток, обнаруженная при БА, уни-тка кальной только для этого заболевания, пока не установ-пон лено, хотя другие типы заболеваний дыхательных путей,вет включая хронический бронхит и бронхоэктазы, такжены > проходят с вовлечением лимфоцитов12 . Все большее*©^ значение придается выработке цитокинов «структурны>т ел ми» (конституциональными) клетками дыхательных пу-кол тей, включая фибробласты, эндотелиальные и эпители-ты , альные клетки, как важному фактору в поддержании р&Ден акции воспаления13 . Хотя наличие и количестве -воспалительных клеток в мокроте и их посредников е-Пит различных биологических жидкостях используется /уносо определения активности основного воспаления дыха'НЬ| . тельных путей, в настоящее время не существует способе ! ба прямого измерения этого процесса, который мог бь^од применяться в обычной медицинской практике14 . ПУ1 "' В дополнение к мощным медиаторам, которые со^ал кращают гладкую мускулатуру дыхательных путей, уве-быт личивают микроваскулярное пропотевание, активиру*ун ют различные нейроны и стимулируют клетки, Bbipa6a*"ex тывающие слизь, освобождается большое количеств!*1 "1 *' факторов, которые обладают способностью произво С дить структурные изменения в дыхательных путях ил1г УЛ | ' привлекать воспалительные клетки, вызывающие поРи С1 вреждение бронхиальной ткани. Особенно значимьн^ате является нацеленное воздействие этих процессов нГ°'л реснитчатый эпителий, который, в свою очередь, слуМО™ щивается до слоя базальных клеток15 . Более того, эп^ее телиальные клетки и миофибробласты, которые нахо Б дятся под эпителием, могут пролиферировать и, таки#и с образом, формируют интерстициальный коллаген в обИРе 5 ласти lamina reticularis базальной мембраны. Такой oiPPe £ вет и процесс восстановления повреждения объясняет наличие видимого утолщения базальной мембраны, что является характерным для БА16 . Накоплены подтверждения того, что другие трофи­ческие изменения, включая гипертрофию и гиперпла­зию гладкой мускулатуры дыхательных путей, возраста­ние количества бокаловидных клеток, увеличение под-слизистых желез и ремоделирование соединительной ткани дыхательных путей, также являются важными ком­понентами заболевания. Хотя многие медиаторы, от­ветственные за эти изменения в архитектуре дыхатель­ных путей, еще предстоит определить, роль цитокинов, хемокинов и факторов роста представляется действи­тельно важной. Эти факторы продуцируются большим количеством клеток, включая тучные клетки, лимфоци­ты, эозинофилы, базофилы, эпителиальные клетки, дендритические клетки и клетки гладкой мускулатуры. Хемокины играют важную роль в пополнении воспа­лительных клеток в дыхательных путях. Лимфоциты, особенно те, которые способны вырабатывать цитоки-ны, закодированные в генном кластере IL-4 на хромосо­ме 5q (клетки Тп2), играют важную роль в направлении и поддержании воспалительного процесса дыхательных путей. Освобождение медиаторов и регулирование вос­палительного процесса при БА является сложным, из­быточным и самовоспроизводящимся процессом. Ри­ сунок 1 -2 иллюстрирует некоторые взаимосвязи между механизмами воспаления и процессами ремоделирова-ния дыхательных путей при БА. Однако еще не до конца понятно, какие факторы ре­гулируют переходы между острым воспалением, пер-систирующим заболеванием и ремоделированием ды­хательных путей или длительное существование како­го-либо из этих состояний. Понимание этих факторов могло бы стать очень важным вкладом в создание бо­лее эффективного лечения в будущем3 . БА у детей и взрослых зачастую обнаруживают в свя­зи с атопией, которая определяется как выработка чрезмерного количества иммуноглобулина Е (IgE), предназначенного для связывания аллергенов окружа- ющей среды, таких как домашний клещ, белки живот­ных, пыльца растений и грибы17 . Вследствие этого туч­ные клетки сенсибилизируются, и при их достаточной активации начинается воспалительный ответ. Атопия возникает у 30-50% популяции в развитых странах18 и часто не вызывает заболевания. Однако атопия, прояв­ляющаяся в нижних отделах дыхательных путей, являет­ся одним из серьезных факторов риска возникновения БА. При локализации в других органах это дает начало таким заболеваниям, как ринит, конъюнктивит, экзема (атопический дерматит) и пищевая аллергия. У большинства пациентов, страдающих БА, заболе­вание начинается до 6 лет. Однако существует под­тверждение тому, что процесс сенсибилизации может начинаться in utero. Возникновение потенциальной ал­лергической сенсибилизации и возможность перехода в воспаление с появлением обструкции обусловлено влиянием многих факторов в ранний период жизни, включая вдыхание табачного дыма, вирусные респира­торные инфекции (особенно респираторно-синцити-альный вирус), диету, прием антибиотиков и сенсиби­лизацию к домашнему клещу (к домашней пыли) в воз­расте 1-2 лет. Регуляция этих процессов и причины последующего баланса или дисбаланса в выработке цитокинов еще не очень хорошо установлены, но изуче­ние этих процессов является очень важным для пони­мания механизмов воспаления дыхательных путей и ве­роятности развития процессов повреждения и восста­новления при БА19 '20 . ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ПАТОЛОГИЕЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ И НАРУШЕНИЕМ ФУНКЦИИ ЛЕГКИХ Гиперреактивность дыхательных путей и острая бронхиальная обструкция - два основных проявления нарушенной функции легких. Гиперреактивность дыхательных путей Важным компонентом БА, лежащим в основе неста­бильности состояния дыхательных путей, является по­вышение бронхоконстрикторного ответа на широкий спектр экзогенных и эндогенных стимулов. Было пред­ложено несколько механизмов для объяснения такой гиперреактивности дыхательных путей; однако доказа­но, что ключевым фактором является воспаление. Со­стояние гиперреактивности, при котором бронхи со­кращаются слишком легко и слишком мощно в ответ на многие провоцирующие факторы, иногда рассматри­вается как неспецифическое, но в действительности эти стимулы, которые часто применяются для ее выяв- Рис. 1-3. Гетерогенность гиперреактивности дыхательных путей при БА Высвобождение медиаторов Нервы Микрососудистое русло Гладкая мускулатура Аллерген Физическая нагрузка, холодный воздух, дым I Аденозин NKA субстанция Р Двуокись серы | Фактор активации тромбоцитов (PAF) | Брадикинин | Простагландины Лейкотриены | Гистамин | Ацетилхолин | I Напечатано с разрешения Dr. Stephen T. Holgate ления, действуют через высокоспецифичные механиз­мы. Они могут классифицироваться как вызывающие бронхообструкцию напрямую, путем стимуляции глад­кой мускулатуры бронхов (например, метахолин и гис­тамин); действующие непрямым путем, высвобождая фармакологически активные субстанции из секретиру-ющих клеток, например тучных клеток (используя на­грузочные гипо- и гиперосмолярные стимулы), а также из немиелинизированных сенсорных нейронов (диок­сид серы и брадикинин); или сочетающие оба этих ме­ханизма ( рис. 1-3, 1-4)21 . В лаборатории гиперреактивность дыхательных пу­тей может быть определена путем построения кривых стимул-ответ и описания их положения и формы, в корреляции с провоцирующей дозой или концентраци­ей вещества, вызывающего специфическое падение функциональных показателей, что обычно оценивается по объему форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ.,) или по наличию плато с определением концент­рации бронхоконстриктора, при которой оно появляет­ся ( рис. 1-5)22 . Измерение гиперреактивности дыхательных путей стандартизовано для гистамина и метахолина, вводи­мых посредством вдыхания аэрозоля при спокойном дыхании23 или с помощью применения ингалятора с регулируемой дозировкой24 . Хотя для измерения изме­нений в просвете дыхательных путей после раздраже­ния используются несколько различных тестов измене­ния функции легких, ОФВ1 используется наиболее ши­роко, вместе с фиксацией кривой стимул-ответ, позволяющей определить провокационную концентра- цию (или дозу) агониста. Провокационная концентра­ция снижает ОФВ1 на 20% от исходного уровня (РС20 , или PD20 ) и служит индексом бронхоконстрикторного ответа (см. рис. 1-5). Следует отметить, что точка на­чала падения бронхиальной проходимости зависит от используемого метода и исследуемой популяции и должна соответственно корректироваться25 . Клинические последствия гиперреактивности дыха­тельных путей выражаются в изменении просвета бронхиального дерева как в течение дня, так и день ото дня ( рис. 1-6)26 . Ночные и/или утренние симптомы с дневными отклонениями пиковой скорости выдоха (ПСВ) (которая хорошо коррелирует с ОФВ^ на 20% и более являются весьма характерными для БА. Возрос­ший базальный тонус дыхательных путей является следствием гиперреактивности дыхательных путей и лежит в основе бронхолитического теста для БА; возра­стание ОФВ, и ПСВ на 15% или более через 10-20 мин после ингаляции (32 -агонистов короткого действия принимается в качестве диагностического критерия (рис. 1-7)27 . У пациентов со значительно сниженной исходной проходимостью дыхательных путей для опре­деления обратимости более важно рассматривать аб­солютное изменение объема, чем только процентное изменение28 . Прием бронхолитиков помогает в диагностике, де­монстрируя обратимость обструкции потока воздуха только в том случае, если исходное значение легочной функции <80% от должного (или лучшего) нормального значения. У пациентов с исходно нормальной проходи­мостью дыхательных путей полезным является прово­цирующий тест для определения гиперреактивности бронхов, которая может сочетаться с БА (но не обяза­тельно определяющей ее наличие25 ). Например, тест с физической нагрузкой с использованием стандартного 6-минутного протокола нашел конкретное применение при постановке диагноза БА, особенно у детей, у кото­рых 15% снижение ОФВ1 или 20% снижение ПСВ от ис­ходного уровня, происходящее в течение 5-15 мин по­сле физической нагрузки, является диагностическим критерием ( рис. 1-8)29 '30 . Существует мнение, что у детей ингаляция маннитола или аденозин-5-монофос-фата (АМФ), вызывающего бронхоконстрикцию, явля­ется более показательной для диагностики БА, чем провокация, производимая гистамином или метахоли- НОМ 31 '32 . Взаимосвязь между гиперреактивностью дыхатель­ных путей, тяжестью БА и воспалительным процессом является неоднозначной. Хотя глюкокортикостероиды (ГКС) в целом улучшают симптомы БА и снижают прояв­ления воспаления дыхательных путей, присущее им влияние на реактивность дыхательных путей не всегда полностью восстанавливает последствия патологичес­ких изменений до нормального уровня. Не установлено, говорит ли персистенция гиперреактивности дыхатель­ных путей о том, что структурное ремоделирование ды­хательных путей может способствовать ее поддержа­нию. Однако у многих детей по мере их взросления нор­мальная реактивность33 восстанавливается. Бронхиальная обструкция Повторные эпизоды обструкции при БА имеют четыре формы. Каждая из них связана с воспалительной реак­цией в бронхах ( рис. 1 -9). Острая бронхоконстрикция. Механизм острой брон-хоконстрикции различается в зависимости от раздра­жителей. Аллергениндуцированная острая бронхокон­стрикция возникает из-за опосредованного IgE высво­бождения медиаторов из тучных клеток, включая гистамин, простагландины и лейкотриены, которые вы­зывают спазм гладкой мускулатуры бронхов34 . Эта ре­акция, иногда рассматриваемая как ранняя астматичес­кая реакция, составляет основу бронхоконстрикции при контакте с аэроаллергенами. БА, вызванная приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), также связывается с высвобождением медиа­торов (особенно лейкотриенов), хотя точный механизм этого до сих пор не объяснен35 "37 . Острая бронхоконстрикция может также возникать из-за того, что дыхательные пути при БА демонстриру­ют гиперреактивность на широкий спектр стимулирую- щих факторов. Многие из них могут вызывать острый бронхоспазм, например вдыхание аллергенов, физиче­ская нагрузка, холодный воздух, пары, химикаты и сильные эмоциональные нагрузки, такие как плач и смех. Действие этих факторов объясняется комбина­цией прямого бронхоконстрикторного воздействия, высвобождения медиаторов из воспалительных клеток, стимулированного цитокинами, а также возбуждением локальных и центральных рефлексов (см. рис. 1-4). Снижение р-адренергического тонуса вследствие] ошибочного использования антагонистов также может] порождать острую тяжелую бронхоконстрикцию в pe-j зультате не встречающего сопротивления действия вы­свободившихся бронхоконстрикторных медиаторов (особенно ацетилхолина)38 . Острый бронхоспазм, как форма обструкции, быстро снимается с помощью инга­ляционного бронхолитика, например р2 -агониста ко­роткого действия27 . Отек стенки бронхов. Бронхиальная обструкция так­же формируется за счет отека бронха с сокращением гладкой мускулатуры или без него. Бронхолитические препараты могут оказывать некоторое действие на этот| тип обструкции, однако эффективны противовоспали­тельные препараты, особенно ГКС. Этот компонент БА] является сходным с сужением просвета дыхательны: путей, которое обычно возникает в течение 6-24 ч после! поступления аллергена в дыхательные пути и рассмат­ривается как поздняя астматическая реакция34 . Увели­чение микроваскулярной проницаемости и пропотева ния жидкости приводит к утолщению слизистой и отеку бронхов вне гладкой мускулатуры. Помимо отека этот механизм вызывает утрату эластической тяги бронха; оба эти фактора также имеют отношение к гиперреак тивности дыхательных путей39 '40 . Хроническая обтурация слизью. Эта резистентная терапии обструкция считается сложной для изучения обычно требуется несколько недель или более для раз решения этого процесса после начала противовоспа' лительного лечения. Усиленная слизистая секреция экссудат белков сыворотки и детрит совместно форми руют плотные пробки, которые при тяжелой БА окклю зируют периферические дыхательные пути, и их удале ние представляет сложную лечебную задачу. Ремоделирование стенки бронхов. Бронхиальну обструкцию иногда невозможно купировать приемо! ГКС. Клеточная и молекулярная резистентность npi этом может быть связана со структурными изменения ми матрикса бронхов, сопровождающимися длитель ным и тяжелым воспалением дыхательных путей, или другими, менее известными эффектами, которые об ясняют сниженную реакцию на препараты, включая ГЮ С клинической точки зрения воспаление респир; торного тракта является наиболее вероятным фактор! объяснения различных степеней тяжести БА и, такт образом, наиболее поддающимся терапии на базисн препараты, такие как ингаляционные ГКС. Однако при отсутствии симптомов и очевидного ограничен воздушного потока БА продолжает существовать в фо| ме легкого воспаления дыхательных путей и rnneppeai тивности дыхательных путей10 . Смерть в результате БА наиболее часто характеризуется выраженной инфильт­рацией дыхательных путей эозинофилами, тучными клетками и мононуклеарными клетками с обширным во­влечением как крупных, так и мелких бронхов4 . Между этими крайними состояниями лежит обычное обостре­ние БА, при котором отек слизистой, усиленная секре­ция и увеличенная гиперреактивность дыхательных пу­тей являются признаками воспалительной реакции. ГЛАВА 2 УЩЕРБ , СВЯЗАННЫЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ: • Бронхиальная астма (БА) является наиболее распространенным во всем мире хроническим заболеванием, представляющим значительную социальную проблему как для детей, так и для взрослых. • БА возникает во всех странах, независимо от уровня развития, но ее распространенность раз­ личается между популяциями даже внутри одной страны. Очевидно, что за последние 20 лет рас­ пространенность этого заболевания заметно возросла, особенно среди детей. • Разработка стратегии улучшения контроля БА может привести к социально-экономическим выгодам в плане улучшения посещаемости шко­ лы, меньшего отсутствия на работе и, как след­ ствие этого, меньшим проблемам для семьи. • Во всех странах необходимо собирать данные по возникновению БА, тяжести, госпитализаци­ ям и смертности с целью более эффективного планирования в области здравоохранения. • Экономически развитые страны могут выделять на лечение БА предположительно от 1 до 2% об­ щих расходов на здравоохранение. Экономиче­ ски развивающиеся страны сталкиваются с воз­ растанием расходов здравоохранения, связан­ ных с БА. • Недостаточно контролируемая БА является до­ рогой в плане лечения. Инвестиции в профи­ лактические препараты дают свои плоды из-за экономии средств на экстренное лечение обост­ рений. БА является мировой проблемой. Социальная значи­мость этой проблемы и материальный ущерб от заболе­вания являются значительными как для государственно­го, так и для частного здравоохранения. Существуют подтверждения того, что распространенность БА воз­росла во многих странах мира, но пока недостаточно данных, определяющих вероятные причины этого возра­стания, а также данных по различиям внутри и между по­пуляциями. Существующие данные по распространен­ности БА получены в основном из развитых стран. Почти не существует данных ни по тяжести заболевания в различных популяциях, ни по реальному влиянию раз­работанных руководств по лечению БА. Необходимь дальнейшие исследования социально-экономически) проблем БА и стоимостной эффективности лечения как в развитых, так и в развивающихся странах. ОПРЕДЕЛЕНИЯ , СВЯЗАННЫЕ С ЭПИДЕМИОЛОГИЕЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ В данном разделе определены термины, используемые в этом докладе при рассмотрении эпидемиологии БД объясняются методы классификации популяций страк и обсуждаются трудности в определении самой БА для эпидемиологических исследований. Определения • Распространенность. Процент популяции, страдаю щей заболеванием, расстройством или нарушена ями. Кумулятивная распространенность - общее количество больных, выраженное как процент попу­ ляции, в которой развилось расстройство к опреде- ленному времени. Точечная распространенность - это процент популяции с расстройствами в опреде- ленный момент времени. • Заболеваемость. Количество лиц, заболевши) в течение определенного периода времени (обычнс в течение года), выраженное в процентах от всей по­ пуляции. • Болезненность. Влияние заболевания (госпитализа­ ции и др.) и степень, в которой заболевание влияет на качество жизни человека. • Реактивность дыхательных путей. Реакция дыха- тельных путей на раздражители, обычно выражен- ная как провоцирующая доза (концентрация, вызы­ вающая 20% снижение ОФВ^, или наклон кривой выражающей реакцию на дозу. • Гиперреактивность дыхательных путей. Состояние при котором бронхоспазм наступает слишком легкс или слишком интенсивно в ответ на провоцирующие стимул. При персистирующей БА бронхиальное дере во проявляет гиперреактивность ко многим провоци­ рующим стимулам. • Атопия . Склонность, обычно генетическая, к разви­ тию lgE-зависимого ответа на воздействие распро­ страненных аллергенов окружающей среды. Определения популяций Определения обеспеченной, частично обеспеченной и необеспеченной популяции базируются на экономиче­ской основе. • Обеспеченная популяция. Данная популяция имеет адекватное обеспечение жильем, водоснабжением и пищей. Большинство людей из обеспеченной по­ пуляции имеют доступ к всесторонней системе ме­ дицинского обслуживания и лекарственным препа­ ратам (или они достаточно обеспечены для того, чтобы оплачивать адекватное медицинское обслу­ живание). • Частично обеспеченная популяция. Данная популя­ ция имеет перенаселенное жилье, достаточное ко­ личество воды для гигиенических процедур, доста­ точно пищи, но только частичный доступ к системе медицинского и социального обслуживания. Лекар­ ственные препараты имеются, но цены не позволя­ ют покупать их в достаточном количестве. • Необеспеченная популяция. Данная популяция не­ достаточно обеспечена жильем и не имеет соответ­ ствующего доступа к проточной воде, может иметь нерегулярные запасы пищи. Неадекватный доступ к системе медицинской помощи. • Мигранты . Люди, мигрировавшие или осевшие в другой стране. Определения стран • Развитые страны. Большая часть населения отно­ сится к обеспеченной популяции. • Развивающиеся страны. Большая часть населения частично обеспечена или стремится получить статус обеспеченной. Определение бронхиальной астмы для эпидемиологических исследований Несмотря на сотни сообщений о распространенности и заболеваемости БА в различных популяциях, отсутст­вие точных определений БА делает достоверность сравнения отмечаемой распространенности между различными регионами мира проблематичной. Однако последние представленные стандартизированные методы определения распространенности БА и забо­леваний, сопровождающихся затруднением дыхания, у детей1 и взрослых2 направлены на создание воз­можностей количественного сравнения между регио­нами и между странами. Две фазы Международного ис­следования БА и аллергии у детей (ISAAC) позволяют провести сравнение гиперреактивности дыхательных путей, функции легких, пиковой скорости выдоха и ато-пии у детей между популяциями3 '4 . Исследование респираторного здоровья Европейского Сообщества (ECRHS)5 дает возможность провести сравнение между популяциями по гиперреактивности дыхательных пу­тей, атопии и симптомам БА у взрослых, однако до на- стоящего времени не определены корреляционные связи между этими тремя аспектами БА. Таким обра­зом, эпидемиологические исследования по БА должны включать данные опросов, тестов по гиперреактивнос­ти дыхательных путей и информацию по предполагае­мым этиологическим факторам, включая атопический статус. Вопросники. Большинство исследований использу­ют данные, полученные из вопросников, которые, в зависимости от используемых определений, могут за­вышать или занижать распространенность БА. В насто­ящее время существуют стандартизированные вопрос­ники для детей1 и взрослых2 , но они обладают тем недостатком, что в зависимости от особенностей культуры в различных странах и регионах ответы на вопросы, использующие описательные термины, могут варьировать. Видеовопросники, использованные в ис­следовании ISAAC6 , помогли устранить этот недостаток и высветили проблему возможной гипердиагностики БА на основании вопросов о свистящих хрипах. Определе­ния БА в вопросниках основываются на таких симпто­мах, как «свистящие хрипы, имевшие место когда-ли­бо», «свистящие хрипы за последние 12 мес» или таких симптомах, как «стеснение грудной клетки» или «ка­шель». Определение БА только по симптомам сформи­ровало основу многих эпидемиологических исследова­ний, однако недостатком этих исследований является отсутствие объективных данных, подтверждающих на­личие бронхиальной обструкции и ее вариабельность7 . Определение БА на основе установленного диагноза базируется на врачебном амбулаторном или госпи­тальном диагнозе, что, возможно, особенно ценно, так как диагноз устанавливается сертифицированным спе­циалистом. Однако в некоторых странах имеются дети, страдающие БА, которым никогда не устанавливался подобный диагноз8 . Как дополнение к вопросам, осно­ванным на установленном диагнозе, могут использо­ваться вопросы о приеме препаратов и экстренных об­ращениях за медицинской помощью. Измерение гиперреактивности дыхательных путей . Доказано, что определение «имеющаяся БА» в случае наличия симптомов БА в течение последнего года, со­четающихся с гиперреактивностью (выявляемой путем ингаляции гистамина или метахолина, проведения про­бы с гипертоническим раствором или физической на­грузкой) вполне приемлемо, так как выявляет группу лиц с клинически значимой БА. Обычно это персисти-рующая БА, которая требует более значительных ле­чебных мероприятий, чем при наличии только симпто­мов или только гиперреактивности7 . В развитых странах провокация метахолином или гистамином остается методом выбора. В некоторых популяциях также используется провокация физичес­кой нагрузкой (со строгим соблюдением внешних усло­вий), а также ингаляция гипертоническим раствором. Однако эти тесты выявляют иные изменения, нежели гистаминовый и метахолиновый тесты. С другой сторо­ны, можно проводить мониторирование пиковой скоро­сти выдоха в течение 1-2 нед для выявления вариа- УЩЕРБ, СВЯЗАННЫЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ 23 бельности, но это требует такого уровня кооперации между врачом и больным, который вряд ли дости- ЖИМ 9 ~12 . Ясно, что гиперреактивность дыхательных путей и симптомы БА (свистящие хрипы, стеснение в грудной клетке и кашель) демонстрируют различные изменения в дыхательных путях - присутствие обеих составляю­щих означает «клинически значимую БА», иными словами, есть риск, что у пациента персистирующая форма болезни. При использовании этого определения получены данные, которые позволяют сравнивать меж­ду собой распространенность БА в различных популя­циях, вследствие чего сведения о причинах болезни, результатах и режимах лечения становятся более зна­чимыми. Оценка этиологических факторов. Ввиду того что с БА часто ассоциируется атопия, важным является про­ведение кожного аллергологического тестирования с использованием стандартизированной панели аллер­генов, соответствующей данной географической обла­сти. Альтернативой является измерение специфичес­кого IgE в крови, хотя это значительно дороже. Измерение общего IgE в сыворотке - не лучший метод определения наличия атопии, потому что он подвержен влиянию реакции на паразитов и другие антигены, ко- торые еще предстоит определить, и поэтому неточно коррелирует со специфическим IgE. Характеристика окружающей среды является до­статочно важной для интерпретации результатов дру­гих показателей. Окружающая среда может быть охарактеризована с помощью количественной оценки концентрации аллергенов (особенно домашнего клеща и кошачьих аллергенов), имеющихся в доме, оценки уровня пассивного курения и загрязнения окружающей среды. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ ____________ Дети Распространенность симптомов БА у детей разнится от О до 30% в различных популяциях. Таблица 2-1 содержит данные (которые нельзя назвать полными) по распространению имеющейся БА, диагностированной когда-либо БА, наличию свистящих хрипов (симптомы на протяжении последних 12 мес), гиперреактивности дыхательных путей и атопии у детей. Существует много данных по Австралии и Англии (и меньше по другим странам), полученных из других источников, нежели из вопросов в исследовании ISAAC, касающихся свистя­щих хрипов13 . Установлена существенная разница в распростра­ ненности БА среди разных популяций, с самой высокой распространенностью в Австралии, Новой Зеландии и Англии. Для того чтобы определить, является ли раз­ ница между популяциями следствием реакции на ок­ ружающую среду, индустриализацию или различные аллергены, данных недостаточно. Хотя существуют не­ которые подтверждения того, что БА меньше распрост­ ранена среди детей с высоким уровнем паразитарных инфекций14 , систематических исследований связи па­ разитарных инфекций с БА, в которых учитывалось бы; возможное влияние других факторов окружающей ере-' ды, не проводилось. : Рисунок 2-1 , содержащий данные по исследованию ISAAC1 , демонстрирует распространение свистящих; хрипов за последние 12 мес среди детей 13-14 лет, под­ твержденное письменными вопросниками. Полученные? сведения показывают широкий диапазон распростра^ ненности свистящих хрипов в различных популяция)! (что согласуется с данными табл. 2-1), но выводов о[ факторах риска для свистящих хрипов у детей на осно-I вании этих данных можно сделать немного. | Таблица 2-2 демонстрирует изменения по времен в распространенности симптомов БА у детей, молоды; людей и взрослых. Популяции были исследовань одними и теми же методами два раза как минимум че рез 9 лет. Во всех случаях увеличение распространенно сти симптомов БА было отражено в соответствующие протоколах. Эти данные отражают истинное возрастание рас пространенности БА, но имеется также и влияние тен Таблица 2-1. Распространенность БД у детей1 * Страна Год исследования Количество Возраст Имеющаяся БА Диагностиро­ ванная БА Свистящие хрипы Гиперреактивность дыхательных путей Атопия ( кожный тест ) Ссылки Австралия 82 86 91-93 1487 1217 6394 8-10 8-11 8-11 5,4 6,7 10,3 11,1 17,3 30,2 21,7 26,5 24,3 10,1 (Г) 10,0 (Г) 18,0 (Г) 38,0 31,9 39,3 15 15 16 Австралия (аборигены) 91 215 7-12 0,1 8,4 2,8(Г) 20,5 17 Новая Зеландия 81 88 89 813 1084 873 9 6-11 12 11,1* 9,1 8,1* 27,0 14,2 16,8 22,0 17,9 22,0 (М) 20,0 (Г) 12,0(Ф) 45,8+ 18 19 20 Англия 93? 847 8-11 10,0 23,0 31,0 (М)*+ 21 Германия 95-96 95-96 89-90 1887 725 1287 9-11 5-7 9-11 3,4 7,9 4,1 5,9 8,1 16,0 (ФР) 8,4 (X) 32,1 20,3 (RAST) 20,6 22 23 24 Дания 92-93 744 8-10 6,6 2,3 ( Ф ) 25 Испания 2842 13-14 4,0 11,0 14,0 11,4 ( Ф ) 26 Китай (Сан Бу) 92 647 12-20 1,1 49,0 27 Кения 91 402 9-12 3,3 11,4 10,7 (Ф) 28 Австрия 95 507 12-15 42,2 32,8 14,0 (ФР) 29 США (Туксон) 86-97 790 6 26,8 40,0 30 'Данные по различиям распространения БА у детей являются иллюстративными, но не всеобъемлющими. Имеющаяся БА - гиперреактивность дыхательных путей + свистящие хрипы за последние 12 мес; * показывает цифру, рассчитанную из опубликованных данных; диагностированная БА - БА, которая когда-либо была диагностирована; Г - гистамин; М - метахолин; Ф - физическая нагрузка; ФР - раствор; X - холод; + - волдырь 2 мм; ++ - больше 12,2 мкмоль. Все цифры, связанные с распространением БА, выражены в процентах исследуемой популяции. Таблица 2-2. Изменения в распространенности БА среди детей и взрослых Страна Год исследования Количество Возраст Имеющаяся БА Диагностированная БА Ссылки ДЕТИ Австралия 82 92 769 795 8-11 8-11 6,5 9,9 12,9 19,3 32 33 Новая Зеландия 75 89 435 12-18 12-18 26,2* 34,0 6 6 Финляндия 77 91 4335 3059 12-18 12-18 0,1 (самозаполнение) 2,8 (самозаполнение) 34 34 Англия 66 90 82 92 89 94 1655 2323 5556 5801 3403 4034 6-7 6-7 5-11 5-11 9-11 9-11 3,9 (самозаполнение) 6,1 (самозаполнение) 3,45 (самозаполнение) 9,4 (самозаполнение) 10,2 19,6 35 35 36 36 37 37 Израиль 80 89 834 802 7-12 7-12 9,0 (БА когда-либо) 13,0 (БА когда-либо) 38 38 ВЗРОСЛЫЕ Австралия 81 90 553 1028 18-55 18-55 5,4 6,3 9,0 16,3 39 39 Бельгия 78 91 605 1650 17-31 17-31 1,2 3,7 2,4 7,2 40 40 Финляндия 75 81 90 14468 15317 12219 33-59 33-59 33-59 2,0 2,1 3,0 41 41 41 * Кумулятивная распространенность БА и/или свистящих хрипов. денции последнего времени регистрировать все свис­тящие хрипы как симптомы БА. Поэтому возможно, что результаты опросов не могут давать достоверных дан­ных по истинному изменению распространенности БА с течением времени. Причины увеличения распростра­ненности БА среди детей недостаточно ясны, но они будут обсуждены в разделе, посвященном факторам риска. Взрослые Сведения по распространенности БА среди взрослых более противоречивы31 . Из данных, приведенных в Таблица 2-3. Распространенность БА и связанных с