Курс лекций по биотехнологии - часть 20

 

  Главная      Учебники - Разные     

 

поиск по сайту            правообладателям  

 

 

 

 

 

 

 



 

 

содержание   ..  18  19  20  21   ..

 

 

Курс лекций по биотехнологии - часть 20

 

 

 

153

практике.  Ряд  видов,  относящихся  к  родам Streptomyces  и Micromonospora 

образуют  (например, Streptomyces griseus и Micromonospora purpurea) 

антибиотики  аминогликозидной  структуры,  к  которым  принадлежат: 

стрептомицин,  гентамицин,  неомицин,  канамицин  и  ряд  других 

антибиотических  веществ  с  широким  спектром  антибактериального 

действия,  получивших  широкое  распространение  в  клинике.  Как  видно  из 

приведенных  структурных  формул  двух  представителей  аминогликозидов - 

стрептомицина  

 

и гентамицина (под последним названием промышленностью выпускается не 

индивидуальное вещество, а комплекс трех близких веществ: гентамицина C

1

 

, гентамицина С

1альфа

, гентамицина C

2

).  

 

 

154

В молекуле аминогликозидов обязательно присутствуют: 

1) остаток щестичленного аминоциклитола; 

2) остатки сахаров и/или аминосахаров. 

Кроме  природных  аминогликозидов  в  медицинской  практике  в  настоящее 

время используется и полусинтетические аминогликозидные антибиотики, то 

есть  продукты химической модификации природных аминогликозидов.  

Виды,  относящиеся  к  роду Streptomyces (Streptomyces aureofaciens, 

Streptomyces rimosus и  др.)  образуют  широко  известные  антибиотики 

тетрациклиновой 

структуры: 

хлортетрациклин, 

окситетрациклин 

и 

тетрациклин.  

 

Все  они  близки  по  спектру  антибактериального  действия,  все  всасываются 

при  приеме  внутрь,  однако  некоторыми  преимуществами  (лучшей 

переносимостью)  обладает  тетрациклин.  Как  видно  из  их  формул  они 

содержат структуру из четырех циклов и различаются только по «верхней», 

но  не  по  «нижней»  периферии  молекулы.  Верхняя  периферия 

тетрациклиновой  молекулы  была  модифицирована    химическим  путем,  что 

позволило  получить  полусинтетические  тетрациклины – доксициклин, 

миноциклин  и  метациклин  (первый  из  них  длительно  циркулирует  в  крови, 

второй - обладает повышенной антибактериальной активностью). 

 

155

 

Широко  известны  образуемые  актиномицетами  антибиотики  макролидной 

структуры, содержащие макроциклическое лактонное кольцо и сахара и/или 

аминосахара.  В  частности,  к  ним  относится  эритромицин - продуцент 

Streptomyces erythraeus  

 

и близкий к нему олеандомицин, образуемый Streptomyces antibioticus.  

 

156

 

Эти  антибиотики  хорошо  всасываются  при  приеме  внутрь.  Они  высоко 

эффективны  только  против  грамположительных  бактерий,  так  как  являются 

антибиотиками узкого спектра действия. 

Из  актиномицета,  первоначально  названного Streptomyces mediterranei, а 

позднее  отнесенного  к  виду Nocardia mediterranea, выделены  антибиотики 

сложной  анзамициновой  структуры.  У  них  имеется  нафталиновое  «ядро»  и 

длинная алифатическая цепь, соединённая с ароматической частью эфирной 

и  амидной  связью.  Наибольшую  известность  из  них  получил  рифампицин 

или рифампин, который является, однако, полусинтетическим антибиотиком. 

 

Рифампицин  успешно  применяется  в  лечении  туберкулеза.  Актиномицеты, 

помимо  антибактериальных  антибиотиков,  образуют  также  и  антибиотики, 

 

157

подавляющие  рост  грибов  и  дрожжей,  в  том  числе  патогенных. 

Представители рода Streptomyces , например, Streptomyces nourasei, являются 

продуцентами противогрибковых антибиотиков, относящихся к полиеновым 

макролидам.  Макроциклическое  лактонное  кольцо  содержит  у  этих 

антибиотиков  ряд  сопряженных  двойных  связей.  Наиболее  известны: 

нистатин (тетраен - диен)  

 

и амфотерицин В (гептаен). 

 

 В  молекулу  полиеновых  антибиотиков  входят  и  аминосахара.  Полиеновые 

антибиотики  широко  известны  в  медицинской  практике.  Вследствие  их 

высокой  токсичности  полиены  применяются,  в  основном,  наружно  или 

перорально. 

Нередко  при  пероральном  применении  их  используют  вместе  с 

антибактериальными антибиотиками для того, чтобы предотвратить быстрое 

размножение  дрожжей  после  подавления  роста  бактерий.  Актиномицеты 

образуют ряд противоопухолевых антибиотиков. Из них свыше десяти нашли 

применение при лечении некоторых форм рака. Так, Streptomyces verticillius 

образует  антибиотик  блеомицин  сложного  гликопептидного  строения. 

Наиболее  важной  в  настоящее  время  считается  группа  антрациклинов,  к 

которой принадлежат дауномицин, адриамицин, карминомицин  

 

158

 

и  их  полусинтетические  производные.  Продуцентами  антрациклинов 

являются различные виды рода Streptomyces.  

Как  видно  из  приведенной  формулы,  антрациклины  содержат  структуру 

частично сходную с таковой у тетрациклинов, а также остаток аминосахара. 

Однако,  ни  по  спектру  антибиотического  действия,  ни  по  областям 

применения в клинике антрациклины и тетрациклины не сходны. 

     

Аэробные  спорообразующие  грамположительные  бактерии  (бациллы) 

относятся к собственно бактериям. Как и все бактерии они не имеют ядра. Их 

кольцевая  хромосома  имеет  меньшие  размеры,  чем  у  актиномицетов.  Их 

геном  соответственно  более  прост,  то  есть  содержит  меньшее,  чем  у 

актиномицетов количество генов, и тем более, - у грибов. Бактерии не имеют 

митохондрий.  Их  клеточная  стенка  близка  по  составу  к  клеточной  стенке 

актиномицетов  и  состоит  из  пептидогликана.  Жизненный  цикл  бактерий 

значительно  короче  жизненного  цикла  грибов  и  актиномицетов - около 

полутора суток. 

Открыто  более  тысячи  антиботиков  бактериального  происхождения. 

Большинство  из  них  представлены  пептидами  и  циклопептидами.  Ещё  во 

время  второй  мировой  войны  был  внедрен  в  лечебную  практику  (для 

обработки  ран)  циклический  декапептид - грамицидин  С.  Продуцентом 

антибиотика является Bacillus brevis.  

 

 

159

Как  видно  из  приведенной  формулы,  кроме L-аминокислот  (валина, 

орнитина, лейцина, пролина), антибиотик содержит также и  D-фенилаланин.             

Позднее  из  другого  вида  почвенных  споровых  бактерий (Bacillus polymyxa) 

был  выделен,  также  нашедший  себе  применение  в  медицинской  практике, 

антибиотик  полимиксин  В - представитель  ряда  полимиксинов,  в  который 

входит  свыше  двадцати  соединений,  различающихся  по  отдельным 

аминокислотным  остаткам,  а  также  по  входящему  в  их  молекулу  остатку 

жирной кислоты. В структуре полимиксина В присутствуют три фрагмента: 

циклопептид,  линейный  трипептид,  остаток 6-метилоктановой  кислоты  (не 

пептидная часть молекулы).  

 

В  отличие  от  грамицидина,  полимиксин  В  используется  не  только  для 

местного, но и для внутримышечного введения.  

В  целом,  антибиотики,  образуемые  почвенными  споровыми  бактериями,  не 

столь  разнообразны    как  антибиотики  актиномицетов  и  в  медицинской 

практике они играют меньшую роль.  

7.2.  Механизмы биосинтеза антибиотиков 

Три  положения  определяют  особенности  биосинтеза,  общие  для  всех 

антибиотиков: 

    1. Антибиотики не относятся к прямым продуктам трансляции или вообще 

матричного синтеза. 

 

160

2  Антибиотики  как  вторичные  вещества  образуются  из  первичных 

метаболитов. 

3.  Биосинтез  молекулы  любого  антибиотика  происходит  с  участием  ряда 

ферментов. 

   Координация  действия  ферментов,  то  есть  обеспечение  правильной 

последовательности  ферментативных  реакций,  обеспечивается  разными 

путями.  Один  путь,  доказанный  на  примере  биосинтеза  циклопептидных  и 

некоторых  других  антибиотиков,  связан  с  тем,  что  синтез  или  сборка 

антибиотической  молекулы  происходит  в  мультиферментных  комплексах  с 

упорядоченно  расположенными  ферментами.  Первичные  метаболиты 

«входят»  в  мультиферментный  комплекс,  в  котором  происходит  ряд  их 

превращений.  Из  комплекса  «выходит»  или  завершенная  молекула 

антибиотика,  или  ее  крупный  фрагмент,  например,  специфический  агликон 

того  или  иного  антибиотика  и  т.п.  При  «сборке»  углеродного  скелета 

молекулы 

антибиотика 

могут 

происходить 

различные 

реакции:  

метилирование 

или 

деметилирование; 

карбоксилирование 

или 

декарбоксилирование; аминирование или дезаминирование и т.д.  

Предшественниками  беталактамных  антибиотиков  является  аминокислоты. 

Началом  формирования  беталактамной  молекулы  является  синтез  так 

называемого LLD-трипептида  из  трех L –аминокислот,  то  есть  первичных 

метаболитов, а именно L-аминоадипиновой кислоты, L-цистеииа и L-валина. 

 

 В  образовании  последнего    принимает  участие  фермент,  замыкающий 

пептидные связи, а также фермент, превращающий L-валин в его оптический 

антипод - D-валин.  Это  уже  специфические  ферменты  биосинтеза 

 

 

 

 

 

 

 

содержание   ..  18  19  20  21   ..