Курс лекций по биотехнологии - часть 16

 

  Главная      Учебники - Разные     

 

поиск по сайту            правообладателям  

 

 

 

 

 

 

 



 

 

содержание   ..  14  15  16  17   ..

 

 

Курс лекций по биотехнологии - часть 16

 

 

 

121

Эти  правила  носят  официальный  характер  и  составляют  перечень 

руководящих  нормативных  документов.  Они  обязательны  для  всех 

предприятий,  выпускающих  как  готовые  лекарственные  средства,  так  и 

субстанции - биологически  активные  вещества  предназначенные  для 

изготовления  готовых  лекарственных  средств.  Их  несоблюдение  ведет  к 

налагаемым на предприятие санкциям, вплоть до его закрытия.  

 

Впервые  правила GMP были  приняты  в 1963 году  в  США.  Однако, 

реальную международную значимость они приобрели в 1969 году, когда под 

эгидой  ВОЗ  около  ста  государств  мира  заключили  многостороннее 

соглашение,  приняв  документ,  который  назывался  «Система  удостоверения 

качества  фармацевтических  препаратов  в  международной  торговле». 

Подчеркивалось,  что  новый  документ  вводится  «для  оказания  помощи 

органам  здравоохранения  импортирующих  стран  в  оценке  технического 

уровня производства и качества закупаемых ими лекарственных средств». 

Принятие  такого  документа  означало,  что  фармакопея  в  качестве 

единственного  барьера,  гарантирующего  эффективность  и  безопасность 

лекарств - стала  недостаточна.  Поэтому  потребовалась  усиление  контроля 

выпускаемой фармацевтической продукции. Заключенное соглашение давало 

определенные  права  и  экспортерам  лекарственных  средств,  стремящимся 

расширить  рынок  сбыта  продукции.  Однако,  экспортерам  для  того,  чтобы 

воспользоваться этими правами было необходимо выполнение трех условий:  

а) в стране, где производится продукция, должна быть введена обязательная 

регистрация лекарственных средств; 

б)  государственное  инспектирование  фармацевтических  предприятий 

является обязательным; 

в) правила GMP должны быть официально приняты. 

В  дальнейшем,  начиная  с 1975 года,  этот  документ  неоднократно 

совершенствовался.  В  настоящее  время,  помимо  международных  правил 

GMP (то  есть  правил GMP, принятых  Всемирной  организацией 

 

122

здравоохранения),  также  существуют  как  национальные  правила GMP, 

принятые  более  чем  в  тридцати  странах  (США,  Великобритания,  Япония  и 

др.),  так  и  региональные  правила GMP, например,  правила GMP 

Европейского  сообщества,  Ассоциации  стран  Юго-Восточной  Азии, 

Арабского Союза производителей фармпрепаратов и др. 

По разным причинам эти документы частично не соответствуют друг другу. 

Одной  из  таких  причин  является,  например,  стремление  облегчить 

реализацию  продукции  на  внутреннем  рынке  (иногда  временно)  для  того, 

чтобы  получить  возможность  в  дальнейшем  выйти  на  международный 

рынок. 

В  России,  как  следует  из  федеральной  целевой  программы  «Развитие 

медицинской промышленности в 1998-2000 годах и на период до 2005 года» 

одной  из  важнейших  задач,  связанных  с  развитием  фармацевтической 

промышленности  является  разработка  и  внедрение  национального 

отраслевого стандарта GMP. Эта работа ведется с учетом введенного в 1992 

году руководящего нормативного документа (РД 64-125-91), относящегося к 

правилам GMP. В  феврале 1998 года  этот  документ  был  пересмотрен, 

дополнен  некоторыми  разделами  и  утвержден  министром  здравоохранения 

РФ (ОСТ 42-510-98). 

Правила GMP в  их  современном  виде  имеют  близкую  рубрикацию 

независимо  от  того,  являются  ли  они  национальными,  региональными  или 

международными. 

Первый раздел - «Терминология».  

Здесь  дается  определение  ключевых  понятий,  которые  используются  в 

документе.  Во  избежание  излишних  дискуссий  их  уточнение  необходимо  в 

случае возникновения конфликтных ситуаций.  

Начинается  первый  раздел  с  определения  фармацевтического  производства. 

Далее  следует  определение  таких  понятий  как:  процессы  производства, 

мероприятия, материалы, помещения и т.д. 

 

123

Второй раздел носит название «Обеспечение качества». 

В  нем  указаны  обязательные  мероприятия  необходимые  для  обеспечения 

качества,  включающие  укомплектованность  персоналом  и  наличие 

сотрудников,  ответственных  за  качество  продукции;  регистрацию  этапов 

производства;  определяется  порядок  возврата  серий  продукции  при 

нарушении ее качества; выяснение причин нарушений качества и т.д. 

Третий - обширный раздел (с несколькими подразделами) касается персонала 

фармацевтического 

предприятия. 

Подчеркивается 

обязательность 

профильного образования для руководителя фармацевтического предприятия 

(но  не  владельца),  обязательность  четкого  разграничения  функций 

руководящих  работников.  Специально  оговаривается  порядок  подготовки 

персонала, личная гигиена и поведение персонала в особенности в «чистых» 

помещениях.  Перечисляются  правила  пользования  и  поддержания  в 

функциональном 

состоянии 

технологической 

одежды. 

Наконец, 

перечисляются инструкции для персонала, порядок доведения их до сведения 

работников и т.д. 

В  качестве  примера  повышенного  внимания  к  персоналу  фармацевтических 

предприятий,  можно  отметить,  что  в  некоторых  национальных  правилах 

GMP  предлагается  даже  предварительное  тестирование  и  отбор  работников 

«чистых» 

помещений 

по 

стереотипу: 

в 

определенных 

случаях 

предпочитаются  флегматики,  делающие  «меньше  лишних  движений»,  но  в 

тоже  время  сангвиникам  и  холерикам  никто  не  препятствует  быть 

владельцами предприятий, коммерческими директорами и т.п. 

Еще  один  пример - это  внимание  к  гигиене  персонала.  В  некоторых 

национальных  правилах GMP существует  даже  рекомендация  о  времени 

принятия  душа: - только    после  работы,  так  как  если  делать  это  перед 

выходом  на  работу  может  произойти шелушение  кожи  после  горячей  воды, 

что противопоказано для работы в «чистых» помещениях.  

 

124

Четвертый  раздел  правил GMP касается  соответствия  фармацевтическому 

производству зданий и помещений. 

Здесь  перечень  требований  включает  свыше  сорока  пунктов,  хотя  сразу  же 

надо  отметить,  что  такое  требование,  как  обязательное  расположение 

фармацевтического предприятия вне жилых зон и на большом расстоянии от 

других производств, отрицательно влияющих (загрязнение атмосферы и т.д.) 

на качество фармацевтической продукции, выполнить очень трудно.  

Правила GMP применительно  к  особенностям  именно  биотехнологического 

производства  заключается  в  следующем.  При  работе  с  продуцентами-

рекомбинантами  используются  меры  предосторожности,  предусмотренные 

специальными инструкциями. Это касается, в частности, систем вентиляции 

помещений, их изоляции и т.д. 

Особые  требования  к  биотехнологическому  производству  должны 

соблюдаться  в  антибиотической  промышленности.  Учитывая  аллергенность 

беталактамных  структур,  рекомендуется  производственные  процессы, 

связанные с производством пенициллина и его производных, осуществлять в 

отдельных  помещениях.  Пенициллин  по  сравнению  со  многими  другими 

выпускаемыми  промышленностью  антибиотиками  мало  токсичен.  Однако, 

аллергенность,  как  известно,  проявляется  при  исключительно  малых 

концентрациях  вещества,  поэтому  микроколичества  пенициллина  при 

попадании в препараты других антибиотиков и вообще в другую продукцию 

могут  вызвать  нежелательные  последствия.  Для  работы  с  пенициллином 

рекомендуется использовать отдельные емкости, трубопроводы и т.п.  

Пятый  раздел  правил GMP относятся  к  технологическому  оборудованию, 

начиная  с  цеха  ферментации,  цеха  химической  очистки  и  так  далее. 

Оборудование 

должно 

быть 

адекватно 

процессам, 

контрольно-

измерительные  приборы  в  соответствии  с  графиком  должны  подвергаться 

проверке.  Ряд  рекомендаций  касается  конструкций  оборудования,  его 

размещения и эксплуатации. В частности, обращается внимание на то, чтобы 

 

125

поверхности  оборудования  соприкасающиеся  с  сырьем,  полупродуктами  и 

конечным  продуктом,  с  ними  не  реагировали,  не  коррозировали, 

выдерживали контакт с дезинфицирующими растворами и т. п. 

Шестой  раздел  правил GMP касается  процесса  производства  в  целом. 

Большое  внимание  здесь  уделяется  исходному  сырью  (документация, 

условия  хранения,  контроль  и  т.д.).  Для  биотехнологического  производства 

особое  значение  имеют  такие  виды  сырья  как  компоненты  комплексных 

питательных  сред:  кукурузный  экстракт,  хлопковая,  гороховая  мука  и  др. 

Согласно  требованиям GMP сырье  такого  типа  подвергается  проверке  на 

микробную  контаминацию  и  хранится  в  отдельных  помещениях  (не 

производственных  и  не  подвальных,  то  есть  сырых).  Выдача  серий 

(образцов)  сырья  для  использования  в  производственном  процессе 

регистрируется.  Все  это  особенно  важно  для  биотехнологического 

производства,  учитывая  трудность  в  стандартизации  комплексных 

питательных сред.  

В раздел «Процесс производства» входит также важнейший пункт, в котором 

указано,  что  на  предприятии  обязателен  постадийный  контроль  процесса, 

проводимый совместно работниками цехов и отдела технического контроля. 

При  этом  проверяется  соответствие  сырья,  вспомогательных  материалов  и 

полупродуктов 

требованиям 

нормативно-технической 

документации, 

санитарное 

состояние 

цехов 

и 

рабочих 

мест, 

выполнение 

регламентированных  технологических  операций.  Результаты  постадийного 

контроля фиксируются. Записи результатов проверки хранятся не менее года 

после окончания срока годности лекарственного средства, при изготовлении 

которого производилась проверка. Таким образом, работа предприятия, если 

она  ведется  в  соответствии  с  правилами GMP, позволяет  иметь  все 

необходимые  документальные  материалы  для  выявления  причин 

чрезвычайных происшествий (ЧП), даже если они произошли давно. 

 

126

Седьмой раздел правил GMP посвящен отделу технического контроля (ОТК). 

Указывается,  что  такой  отдел  обязателен  для  фармацевтического 

предприятия.  Этот  отдел  осуществляет  контроль  не  только  готового 

продукта, но также контроль сырья и полупродуктов при передаче их из цеха 

в  цех.  Именно  в  ОТК  осуществляется  контроль  за  стабильностью  готового 

продукта,  а  также  хранятся  образцы  каждой  серии  готового  продукта  (не 

менее трех лет). 

Восьмой  раздел  правил GMP имеет  особое  значение  и  носит  название 

«Валидация» (validation - ратификация, подтверждение).  

Развернутая смысловая расшифровка названия этого раздела формулируется 

следующим  образом: «Оценка  и  документированное  подтверждение 

соответствия 

производственного 

процесса 

и 

качества 

продукта 

установленным требованиям». 

Валидация  позволяет  получить  данные  о  соответствии  технологического 

процесса  регламенту,  о  соответствии  качества  готового  продукта 

нормативно-технической 

документации. 

Оценивается 

сам 

процесс, 

оценивается  оборудование  (адекватно  ли  оно  поставленной  задаче), 

оценивается,  наконец,  конечный  продукт,  определяется  предел  возможного 

отклонения  в  ведении  процесса.  Валидация  завершается  составлением 

отчета,  на  основании  которого  технологический  процесс  либо  аттестуется, 

либо бракуется. Валидация проводится для каждого нового технологического 

процесса  перед  его  внедрением  в  производство:  как  для  стерильных,  так  и 

для нестерильных лекарственных средств.  

Повторная  валидация  проводится  по графику;  ревалидация - при частичном 

изменении  технологии  уже  существующего  процесса  (смена  сырья, 

оборудования  и  др.).  Биотехнологическое  производство  имеет  в  этом 

отношении  свою  специфику,  отличающую  его  от  химико-технологического 

производства,  например,  на  биотехнологическом  предприятии  может 

происходить  замена  штамма  продуцента.  Нередко  это  «дочерний»  штамм, 

 

127

полученный  генетиками  из  штамма  уже  используемого  предприятием,  но 

образующий  больше  целевого  продукта,  то  есть  являющийся  более 

рентабельным.  Возникает  вопрос - надо  ли  при  этом  проводить  валидацию, 

которая  требует  определенной  затраты  сил, времени и средств?  Ответ здесь 

однозначен - валидация  обязательна.  Более  высокая  активность  нового 

продуцента  означает  наличие  изменений  в  его  метаболизме.  Эти  изменения 

могут  приводить  не  только  к  большей  продуктивности,  но  и  к  сдвигам  в 

наборе и концентрации ряда метаболитов у продуцента. Схема выделения и 

очистки  целевого  продукта,  принятая  согласно  регламенту  на  предприятии, 

может  в  новых  условиях  оказаться  неудовлетворительной,  поэтому  и  сам 

процесс,  и  конечный  продукт  требуют  валидации.  Тоже  самое  относится  к 

тем случаям, когда на предприятии заменяют ферментационную среду более 

продуктивной  (или  с  менее  дефицитными  компонентами).  Возможное 

изменение метаболизма продуцента требует проведения валидации. Следует 

отметить,  что  в  литературе,  относящейся  к  валидации,  используются 

термины  «перспективная  валидация»  и  «ретроспективная  валидация».  В 

первом случае, - это валидация перед внедрением технологического процесса 

в  производство.  Во-втором, - анализ  данных  полученных  за  определенный 

период времени с соответствующими выводами.  

При  проведении  валидации  допускается  эксперимент - моделирование 

условий,  в  которых  проводится  технологический  процесс,  в  сторону 

приближения  к  экстремальным,  например,  повышение  температуры  в 

помещениях  (конечно,  в  определенных  пределах)  и  т.п.  Это  позволяет 

выяснить границы отклонений, в пределах которых данный технологический 

процесс не будет влиять на качество выпускаемой продукции. Иногда такие 

эксперименты  сочетаются  с  более  частым  отбором  проб  для  анализа  по 

сравнению с регламентом. 

 

128

В заключение, говоря о валидации, необходимо подчеркнуть, что Всемирной 

организацией  здравоохранения  издано  «Руководство  по  проведению 

валидации». 

Правила GMP начинают  постепенно  распространяться  практически  на  все 

стороны  деятельности  фармацевтического  предприятия  и  продолжают 

постоянно  совершенствоваться.  В  некоторых  из  «правил GMP» с  недавнего 

времени,  помимо  тех  разделов,  которые  перечислялись  выше,  имеются 

разделы: «Отходы», «Работа по контракту», «Рекламация и отзыв продукта», 

«Повышение  культуры  работы  предприятия», «Конкурентноспособность»  и 

т. д. 

В  настоящее  время  правила GMP приняты  в 140 странах  мира.  В  качестве 

примера  соответствия  правилам GMP производственных  участков  в  нашей 

стране можно привести технологические линии по производству таблеток на 

предприятии  «Акрихин»,  инъекционных  препаратов - на  предприятии 

«Ферейн»,  технологические  линии  фармацевтического  предприятия  при 

Институте кардиологии. 

 

 Аббревиатура GLP означает Good Laboratory Practice, то  есть 

правильно  или  надлежащим  образом  организованные  лабораторные 

испытания  (нового  препарата).  Точнее,  вместо  лабораторные  испытания, 

переводить «доклинические» или «предклинические» испытания. 

Правила GLP требуют  не  только  точного  соблюдения  набора  тестов,  но  и 

максимально  возможной  стандартизации  условий  при  проведении 

тестирования лекарственных средств. Достоверность результатов при работе 

с  лабораторными  животными  должна  быть  обусловлена  соблюдением 

многих  требований,  например,  подбор  линейных  животных,  содержание  их 

на  стандартной  диете  и  т.п.  Кроме  того,  животные  в  виварии  должны  быть 

размещены  таким  образом,  чтобы  разного  рода  стрессорные  воздействия  на 

них  были  бы  сведены  к  минимуму,  так  как  это  может  исказить  результаты 

испытаний. 

 

 

 

 

 

 

 

содержание   ..  14  15  16  17   ..