Лекции по фармацевтической химии

Карбапенемы. Монобактамы. Ингибиторы бета-лактамаз

Окончание табл. 6

1 2

Сульбактама натриевая соль
Sulbactam Sodium

COONa

натрия (2S,5R)-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-

1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилат

4,4-диоксид

Уназин – смесь натриевых солей ам-
пициллина и сульбактама (2:1) - поро-
шок для инъекций, состоящий из 0,531
г (или 1,063 г) ампициллина натриевой
соли и 0,274 г (или 0,547 г) сульбакта-
ма натриевой соли

3.3. Свойства и контроль качества

Внешний вид и растворимость. Калия клавуланат – белый или

почти белый кристаллический порошок, гигроскопичен. Легко раство-
рим в воде, мало растворим в этиловом спирте, очень мало растворим в
ацетоне.

Сульбактама натриевая соль (USP 24) – от белого до почти белого

кристаллический порошок. Легко растворим в воде и разбавленных ки-
слотах, умеренно растворим в ацетоне, этилацетате и хлороформе.

Идентификация. Для идентификации калия клавуланата в Ph.Eur

4 используется ИК-спектроскопия. В USP 24 для идентификации калия
клавуланата и сульбактама натриевой соли применяется ВЭЖХ. Кроме
того, для обоих веществ проводятся реакции на соответствующие ка-
тионы.

Чистота. Согласно Ph.Eur 4 для калия клавуланата определяют

прозрачность и цветность, рН (от 5,5 до 8,0, 20 г/л), удельное вращение
(от +53 до + 63

°), оптическая плотность раствора при 278 нм, родствен-

ные  соединения  (ВЭЖХ),  алифатические  амины  (ГЖХ), 2-
этилгексановая кислота, воды (максимум 0,5%), стерильность, бактери-
альные  эндотоксины.  Для  сульбактама  натриевой  соли,  согласно USP
24,  определяется  кристалличность,  пирогены,  стерильность  и  вода  (не
более 1,0%).

Количественное определение. Для количественного определения

обоих веществ используется ВЭЖХ. Неподвижная фаза - октадецилси-
ликагель; подвижная для калия клавуланата – смесь (5:95) метанола и
фосфатного буферного раствора (рН 4,0 - Ph.Eur 4 и рН 4,4 – USP 21);
для сульбактама натриевой соли – смесь (1650:350) 0,005 М тетрабути-
ламмония гидроксида и метанола. Детекция – 230 нм.

А.К. Лекции по фармацевтической химии

Литература

1. Беталактамные соединения. Взаимосвязь структуры и биологической ак-

тивности / П.С. Ныс, В.Б. Курочкина, А.В. Скляренко, Г.А. Вейнберг // Антибиотики
и химиотерапия. – 2000. – Т. 45, № 11. – С. 36 – 42.

2. Иваницкая Л.П. Направленный поиск природных беталактамных антибио-

тиков // Антибиотики. – 1983. – Т. 28, № 2. – С. 37 – 56.

3. Курочкина В.Б., Ныс П.С. Новые беталактамные структуры. Проблемы

конструирования // Антибиотики и химиотерапия. – 2002. – Т. 47, № 2. – С. 29 – 37.

4. Макаров А.Н., Сидоренко С.В. Бактериальные бета-лактамазы // Антибио-

тики и химиотерапия. – 1996. – Т. 41, № 1. – С. 45 – 58.

5. Характеристика и клиническое значение бета-лактамаз расширенного

спектра / А.Г. Березин, О.М. Ромашов, С.В. Яковлев, С.В. Сидоренко // Антибиотики
и химиотерапия. – 2003. – Т. 48, № 7. – С.

Как это выглядит

Аминогликозиды

Лекция

1. Общая характеристика и классификация

Аминогликозидами (аминоциклитолами) называют антибиоти-

ки гликозидной природы, агликонами которых являются производные
циклогексана, содержащие гидроксильные-, амино- или гуанидиновые
группы.

Первый аминогликозидный антибиотик – стрептомицин – был открыт амери-

канским учёным З.Ваксманом в 1943 году.

Зельман Абрахам Ваксман

(1888 – 1973)

Родился на Украине (г. Прилуки). В 1911 году

эмигрировал  в  США.  В 1915 году  окончил  Рутгер-
ский  сельскохозяйственный  колледж.  В 1918 году
получил  степень  доктора  философии  по  биохимии  в
Калифорнийском  университете.  Работал  в  Рутгерсе,
где стал ведущим специалистом в области микробио-
логии почвы.

В 1932 г. Американская национальная ассо-

циация по борьбе с туберкулезом обратилась к Вакс-
ману с просьбой изучить процесс разрушения палоч-
ки туберкулеза в почве. В результате исследований

было установлено, что за этот процесс ответственны микробы-антагонисты. В 1939
– 1943 г.г. Ваксман и его коллеги исследовали около 10 тысяч различных почвенных
микробов  в  поисках  антибиотиков,  уничтожающих  бактерии  и  безвредных  для  че-
ловека.  В 1940 г.  исследовательская  группа  выделила  актиномицин,  оказавшийся
высокотоксичным  антибиотиком.  В 1942 году  был  открыт  стрептотрицин – анти-
биотик,  высокоэффективный  в  отношении  возбудителя  туберкулеза.  В 1943 г.  в
штамме  актиномицет,  выделенных  во  время  работы  Ваксмана  над первой  научной
статьей, был обнаружен стрептомицин. С 1946 года стрептомицин стал широко ис-
пользоваться  в  клинической  практике.  В 1952 г.  Ваксман  был  награжден  Нобелев-
ской премией по физиологии и медицине «за открытие стрептомицина, первого ан-
тибиотика,  эффективного  при  лечении  туберкулеза».  В  речи  при  вручении  премии
Арвид  Волгрен  из  Каролинского  института  отметил,  что  «в  отличие  от  открытия
пенициллина профессором Александером Флемингом, которое было в значительной
степени  обусловлено  случаем,  получение  стрептомицина  было  результатом  дли-
тельного, систематического и неутомимого труда большой группы ученых».

Канамицин был впервые получен в 1955 году в Японии, гентамицин – в 1962

году в США.

А.К. Лекции по фармацевтической химии

Родоначальным веществом, лежащим в основе структуры аглико-

на аминогликозидов, является D-стрептамин. Наиболее устойчивая
конформация данного вещества – конформация кресла с экваториаль-
ным расположением заместителей.

D-стрептамин

При замещении аминогрупп в молекуле D-стрептамина на остатки

гуанидина образуется D-стрептидин, который является агликоном
стрептомицина – аминогликозидного антибиотика, продуцируемого
Streptomyces griseus.

D-стрептидин

Стрептомицин является 4-монозамещённым производным стреп-

тидина. Углеводная часть молекулы данного антибиотика представлена
дисахаридом, состоящим из L-стрептозы (5-дезокси-3-С-формил-

α-L-

ликсофуранозы) и N-метил-L-глюкозамина (2-дезокси-2-метиламино-

α-

L-глюкопиранозы).

CHO

L-ликсоза

L-стрептоза

CHO

L-глюкоза

N-метил-L-глюкозамин

Аминогликозиды

В молекуле стрептомицина содержатся две гликозидные связи:

→2) – между остатками N-метил-L-глюкозамина и L-стрептозы и

→4) – между остатками L-стрептозы и D-стрептидина.

D-стрептидин

L-стрептоза

N-метил-L-глюкозамин

стрептомицин

В качестве лекарственного средства используется стрептомицина

сульфат (табл. 4)

При удалении из молекулы D-стрептамина гидроксильной группы,

связанной со 2-м атомом углерода в циклогексановом кольце, образует-
ся 2-дезокси-D-стрептамин. Данный аминоспирт является агликоном
большинства аминогликозидных антибиотиков.

2-дезокси-D-стрептамин

В молекулах аминогликозидов агликон связан с двумя углевод-

ными  (как  правило,  моносахаридными)  остатками.  В  образовании  гли-
козидных  связей  могут  принимать  участие  гидроксильные  группы,  на-
ходящиеся у 4-го и 5-го либо у 4-го и 6-го атомов углерода циклогекса-
нового кольца. В связи с этим выделяют две основные группы аминог-
ликозидных  антибиотиков: 4,5-замещённые  и 4,6-замещённые  дезокси-
стрептамины.  Представителями  первой  группы  являются  мономицин  и
неомицин. Ко второй, более важной в практическом плане, группе отно-
сятся  природные  аминогликозидные  антибиотики  канамицин,  гентами-
цин,  тобрамицин,  сизомицин  и  их  полусинтетические  производные
амикацин, изепамицин, нетилмицин и др.

А.К. Лекции по фармацевтической химии

4,6-замещённые дезоксистрептамины

4,5-замещённые дезоксистрептамины

Канамицин продуцируется микроорганизмом Streptomyces kana-

myceticus.  Природный  антибиотик  является  смесью  трёх  веществ - ка-
намицина А, канамицина B и  канамицина С (табл. 1). Все канамицины
содержат в 6-м положении циклогексанового кольца остаток 3-дезокси-
3-амино-D-глюкопиранозы (3-глюкозамина).  В 4-м  положении  у  кана-
мицина  А  находится  остаток 6-дезокси-6-амино-D-глюкопиранозы (6-
глюкозамина), у канамицина B - 2,6-глюкозодиамина  и у канамицина C
- 2-глюкозамина. Основным и наименее токсичным представителем ка-
намицинов является канамицин А.

канамицины

3-D-глюкозамин

Таблица 1

Химическое строение канамицинов

Заместители

Антибиотик

канамицин А -OH -NH

канамицин B -NH

-NH

канамицин С -NH

-OH

Аминогликозиды

В качестве лекарственного средства применяется канамицина мо-

носульфат и канамицина сульфат (канамицина кислый сульфат) (табл. ).
Последнее вещество получают при добавлении серной кислоты к рас-
твору канамицина моносульфата и последующем высушивании раство-
ра подходящим методом. Канамицина моносульфат выпускается в виде
таблеток и используется при инфекционных заболеваниях ЖКТ, вы-
званных чувствительными к данному антибиотику микроорганизмами, а
также для санации кишечника при подготовке к операциям на ЖКТ. Ка-
намицина сульфат выпускается в виде порошка для инъекций и вводит-
ся внутримышечно, внутривенно, в полости или ингаляционно.

При взаимодействии канамицина А и (2S)-4-амино-2-гидрокси-

бутановой кислоты получают полусинтетический аминогликозидный
антибиотик амикацин, который применяется в качестве лекарственного
средства в виде сульфата (табл. 4)

амикацин

По сравнению с канамицином амикацин обладает большей устой-

чивостью к действию вырабатываемых микроорганизмами ферментов,
инактивирующих аминогликозидные антибиотики.

Основным механизмом устойчивости микроорганизмов к аминог-

ликозидам  является  ферментативная  модификация  молекул  антибиоти-
ков.  Известно  три  вида  аминогликозидмодифицирующих  ферментов:
ацетилтрансферазы,  фосфотрансферазы  и  аденилилтрансферазы.  Аце-
тилтрансферазы  ацетилируют  аминогруппу  молекулы  аминогликозида,
фосфотрансферазы  и  аденилилтрансферазы,  соответственно,  фосфори-
лируют и аденилируют гидроксильные группы. Модификация молекулы
антибиотика  приводит  к  такому  изменению  её  структуры,  которое  не
позволяет антибиотику связываться с бактериальной рибосомой. Полу-
чить аминогликозид, не подвергающийся инактивации бактериальными
ферментами, невозможно. Можно лишь уменьшить число амино- и гид-
роксильных  групп,  доступных  для    модификации.  Ацильный  остаток,

А.К. Лекции по фармацевтической химии

присутствующий в молекуле амикацина, защищает от ацетилирования
NH

-группу в 3-м положении в остатка 2-дезоксистрептамина и –OH-

группу во 2-м положении остатка 3-глюкозамина (рис. 1).

ацетилирование

аденилирование

фосфорилирование

Рис. 1. Ферментативная модификация молекулы амикацина

пунктиром выделены группы, которые подвергаются модификации у канамицина, но ус-

тойчивы к действию ферментов микроорганизмов у амикацина

Гентамицин представляет собой смесь нескольких антибиотиков,

продуцируемых  Micromonospora purpurea.  У  всех  гентамицинов  в 6-м
положении циклогексанового кольца находится  остаток гарозамина (3-
дезокси-4-С-метил-3-метиламино-L-арабинопиранозы),  а  в 4-м  положе-
нии – остаток пурпурозамина, содержащий различные радикалы при 6-
м атоме углерода (табл. 2). В смеси гентаминцинов доминируют гента-
мицин C

(20 – 35%) и гентамицин С

(10 – 30%). Лекарственным сред-

ством является гентамицина сульфат, который представляет собой
смесь сульфатов различных гентамицинов (табл. 4)

Таблица 2

Химическое строение гентамицинов

Заместители

Антибиотик

гентамицин C

-CH

-H -CH

гентамицин C

-H -H -H

гентамицин C

-H -H -CH

гентамицин C

-H -CH

-H

гентамицин C

-CH

-H -H

Лекции по фармацевтической химии - часть 9