Лекции по фармацевтической химии - часть 7

Цефалоспорины 

 

 

49

октадецилсиликагель  (большинство  цефалоспоринов),  а  также  гексил-
силикагель (цефуроксим, цефиазидим) и триметилсилилсиликагель (це-
фуроксим аксетил). Подвижные фазы представляют собой смеси ацето-
нитрила  или  (и)  метанола  и  водных  буферных  растворов  (фосфатный, 
ацетатный, цитратный). Детекция - спектрофотометрическая.   

Для количественного определения цефалоспоринов используются 

также  УФ-спектрофометрия  (может  быть  использована  прямая  спек-
трофотометрия,  так  как  цефалоспорины  достаточно  интенсивно  погло-
щают  УФ-излучение),  кислотно-основное  титрование  в  неводных  сре-
дах (количественное определение цефалексина в ГСО) и т.д. 

Таблица 11 

Условия количественного определения цефалоспоринов 

методом ВЭЖХ согласно Ph.Eur. 4 

Вещество 

НФ 

ПФ, скорость 

Детекция, нм 

ЦЗ 

С

18

-СГ 

смесь (10:90) ацетонитрила  и  раствора, 
содержащего 2,77 г/л Na

2

HPO

4

  и 1,86 

г/л лимонной кислоты (1 мл/мин) 

270 

ЦТ 

С

18

-СГ 

в 790 мл  воды  растворяют 17 г  ацетата 
натрия  и 0,6 мл  ледяной  уксусной  ки-
слоты (рН раствора 5,8–6,0), добавляют 
150 мл ацетонитрила и 70 мл этанола (1 
мл/мин, 40 

°С) 

254 

ЦЛ 

С

18

-СГ 

смесь (2:5:10:83) метанола, ацетонитри-
ла,  раствора KH

2

PO

4

 (13,6 г/л)  и  воды 

(1,5 мл/мин)

 

254 

ЦП 

С

18

-СГ 

смесь (884:110:3,5:2,5) воды,  ацетонит-
рила,  растворов  уксусной  кислоты (60 
г/л)  и  ацетата  триэтиламмония  (1 
мл/мин)

 

254 

ЦТМ 

С

18

-СГ 

к  раствору 3,5 г KH

2

PO

4

  и Na

2

HPO

4

  в 

1000  мл  воды  (рН 7,0) прибавляют 180 
мл метанола (1 мл/мин) 

235 

ЦФМ 

С

6

-СГ 

смесь (1:99) ацетонитрила  и  ацетатного 
БР (pH 3,4) (1,5 мл/мин) 

273 

ЦФМА 

триметил- 
силил-СГ 

смесь (38:62) метанола  и  раствора 
NH

4

H

2

PO

4

 (23 г/л) (1 мл/мин) 

278 

ЦТА 

С

18

-СГ 

растворяют 2 г  тетрадециламмония 
бромида и 2 г тетрагептиламмония бро-
мида в смеси 400 мл воды, 55 мл 0,067 
М  фосфатного  БР  (рН 7,0) и 5 мл  цит-
ратного  БР  (рН 5,0), разбавляют  водой 
до 1000 мл  и  добавляют 500 мл  ацето-
нитрила (1,5 мл/мин)  

254 

ЦТД 

С

6

-СГ 

к  раствору 4,26 г Na

2

HPO

4

  и 2,73 г 

KH

2

PO

4

 в 980 мл воды добавляют 20 мл 

ацетонитрила (2 мл/мин) 

245 

 А.К. Лекции по фармацевтической химии 

 

 

50

Литература 

1.  Беталактамные  соединения.  Взаимосвязь  структуры  и  биологической  ак-

тивности / П.С. Ныс, В.Б. Курочкина, А.В. Скляренко, Г.А. Вейнберг // Антибиотики 
и химиотерапия. – 2000. – Т. 45, № 11. – С. 36 – 42. 

2.  Иваницкая Л.П. Направленный поиск природных беталактамных антибио-

тиков // Антибиотики. – 1983. – Т. 28, № 2. – С. 37 – 56. 

3.  Курочкина  В.Б.,  Ныс  П.С.  Новые  беталактамные  структуры.  Проблемы 

конструирования // Антибиотики и химиотерапия. – 2002. – Т. 47, № 2. – С. 29 – 37. 

4.  Либинсон  Г.С.  Проблемы  стандартизации  антибиотиков.  Устойчивость 

пенициллинов и цефалоспоринов в растворах // Антибиотики. – 1983. – Т. 28, № 2. – 
С. 56 – 75. 

5.  Ныс П.С., Бартошевич Ю.Э. Основы разработки биокаталитических про-

цессов  трансформации  и  синтеза  беталактамных  антибиотиков // Антибиотики  и 
химиотерапия. – 1999. – Т. 44, № 12. – С. 19 – 36. 

6.  Determination of dissociation constants of cephalosporins by capillary zone 

electrophoresis / Y. Mrestani, R. Neubert, A. Munk, M. Wiese // J. Chromatogr. A. – 1998. 
– Vol. 803. – P. 273 – 278. 

7.  Optimization of separation and migration behavior of cephalosporins in capil-

lary zone electrophoresis / C.E. Lin, H.W. Chen, E.C. Lin et al  //  J.  Chromatogr.  A.  – 
2000. – Vol. 879. – P. 197 – 210. 

8.  Péhourq F., Jarry C. Determination of third-generation cephalosporins by high-

performance liquid chromatography in connection with pharmacokinetic studies // J. 
Chromatogr. A. – 1998. – Vol. 812. – P. 159 – 178. 

 

Цефалоспорины 

 

 

51

Как это выглядит 

  Цефалоспорины для парентерального применения 

 
Цефазолина натриевая соль 

 

Цефоперазона натриевая соль 

 

Цефотаксима натриевая соль 

 

 
Цефуроксима натриевая соль                            

 А.К. Лекции по фармацевтической химии 

 

 

52

      

                           
Цефтриаксона натриевая соль 

 

 

 
Цефтазидим 

Цефалоспорины 

 

 

53

 

 

  Цефалоспорины для перорального применения 

 

               Цефалексин                                       Цефуроксим аксетил                                 

  

     

 

 

 А.К. Лекции по фармацевтической химии 

 

 

54

Лекция 

 

 

 

1. Карбапенемы 

 
1.1. Общая характеристика, связь структуры и действия 
 
Карбапенемами  называют  антибиотики,  в  основе  структуры  ко-

торых  лежит  бициклическая  система,  состоящая  из  конденсированных 
β-лактамного и пирролидинового колец. Известно около 20 природных 
антибиотиков,  относящихся  к  данной  группе.  Важнейшими  из  них  яв-
ляются  оливановая  кислота  (продуцируется  Streptomyces olivaceus)  и 
тиенамицин (S. cattleya). Эти вещества являются антибиотиками широ-
кого  спектра  действия,  относительно  малотоксичны,  но  химически 
очень нестабильны. 

N

COOH

O

H

3

C

S

NH

2

H

H

тиенамицин

OH

N

COOH

O

H

3

C

S

OH

H

H

OH

оливановая кислота

 

При выяснении причины химической неустойчивости тиенамици-

на было установлено, что данное вещество инактивируется цистамином, 
при этом атом азота цистамина взаимодействует с аминогруппо тиена-
мицина.  Защитить  эту  группу  ацилированием  или  метилированием  не 
удалось.  Введение  в  молекулу  остатка  гуанидина  стабилизировало  мо-
лекулу, но получение такого соединения было очень  сложным.  В 1980 
году сотрудниками компании «Merck» было получно N-формидоильное 
производное  тиенамицина,  названное  затем  имипенемом.  Полученный 
полусинтетический  антибиотик  был  не  только  химически  более  устой-
чив,  чем  тиенамицин,  но  и  обладал  значительно  большей  антимикроб-
ной активностью. 

N

COOH

O

H

3

C

S

N

NH

H

H

H

OH

имипенем

 

Карбапенемы. Монобактамы. Ингибиторы бета-лактамаз 

 

 

55

Основным недостатком имипенема является то, что данное веще-

ство разрушается ферментом дигидропептидазой почек I типа с образо-
ванием  токсичных  продуктов.  Данный  антибиотик  применяют  только 
совместно  с  циластатином – ингибитором  фермента,  разрушающего 
имипенем (лекарственное средство содержащее имипенем и натриевую 
соль циластатина называется «Тиенам» - табл. 2).  

HOOC

S

COONa

H

NH

2

N

H

O

H

H

3

C

H

3

C

циластатин

 

При  модификации  заместителя  в 3-м  положении  и  введении  ме-

тильной  группы  в 4-е  положение  структуры  карбапенема  был  получен 
меропенем – вещество,  не  разрушающееся  дигидропептидазой  и  более 
активное,  чем  имипенем,  в  отношении  грамотрицательных  микроорга-
низмов. 

N

COOH

O

H

3

C

S

H

H

OH

H CH

3

NH

меропенем

N(CH

3

)

2

O

 

Карбапенемы  являются  антибиотиками  ультраширокого  спектра 

действия.  К  ним  чувствительны  грамположительные  и  многие  грамот-
рицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы. Кроме того, кар-
бапенемы  устойчивы  к 

β-лактамазам,  разрушающим  пенициллины  и 

цефалоспорины.  Карбапенемы  могут  быть  использованы  для  лечения 
полимикробных  и  смешанных  аэробно-анаэробных  инфекций,  а  также 
для  первичной  терапии  инфекционного  процесса  до  определения  его 
бактериальных возбудителей. 

Особенности  антимикробного  действия  карбапенемов  определя-

ются их химическим строением. Данные вещества имеют малый размер 
молекул  и  находятся  в  растворе  в  виде  цвиттер-ионов,  поэтому  очень 
хорошо  проникают  в  периплазматическое  пространство  микробной 
клетки. Транспорт карбапенемов через внешнюю мембрану происходит 
не только через пориновые каналы, но и через каналы D

2

-белков. Кроме 

этого,  карбапенемы  способны  связываться  с  ПСБ 2-го  типа,  который 
имеется у микроорганизмов, устойчивым ко многим антибиотикам.  

 А.К. Лекции по фармацевтической химии 

 

 

56

Связь структуры и действия для карбапенемов показана в табл. 1. 

Как  у  пенамов  и  цефемов  атом  С(5)  в  карбапенемовом  ядре  имеет  R-
конфигурацию. Конфигурация же атома С(6) не R, а S. 

N

COOH

O

R

3

S

H

H

H R

2

R

1

1

2

3

4

5

6

7

 

Таблица 1 

Влияние изменения структуры карбапенемов на их активность 

Положение 

Влияние на активность 

С(3) 

Модификация молекулы в данном положении может приводить к 
повышению  устойчивости  соединения  к  действию  кислот  и 

β-

лактамаз.  Введение  амидиновой  группы  в 2-тиоэтильный  фраг-
мент карбапенема повышает активность антибиотика в отношении 
грамотрицательных микроорганизмов 

С(4) 

Введение метильной группы приводит к увеличению устойчивости 
антибиотика по отношению к действию дигидропептидаз почек 

С(6) 

Даже при отсутствии заместителя в данном положении антибакте-
риальное действие вещества сохраняется. Максимальной антибак-
териальной  активностью  обладают  карбапенемы,  содержащие  в 
6

α-положении  1R-гидроксиэтильную  группу.  Такая  группа  защи-

щает 

β-лактамное кольцо и обеспечивает устойчивость антибиоти-

ков  в  отношении 

β-лактамаз. 6-Ациламидные  производные 

карбапенема химически нестабильны и биологически неактивны 

 

Таблица 2 

Антибиотики группы карбапенемов 

МНН, структурная формула и  

химическое название 

Синонимы и  

формы выпуска 

1 2 

Имипенем 
(Imipenem)  

N

COOH

O

H

3

C

OH

S

N

NH

H

 

 (5R,6S)-6-[(R)-1-гидроксиэтил]-3- [[2-

[(иминометил)амино]этил]тио]-7-оксо-1-азабицикло 

[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновая кислота 

Тиенам - порошок для 
инъекций во флаконах, в 
состав которого входят 
по 0,25 или по 0,5 г ими-
пенема и циластатина 
натрия