Лекции по фармацевтической химии - часть 5

Цефалоспорины 

 

 

33

Лекция 

 

 

 

1. Общая характеристика и классификация 

 
Цефалоспоринами  (цефемами)  называют  антибиотики,  являю-

щиеся  производными 7-аминоцефалоспорановой  или 7-амино-
дезацетоксицефалоспорановой кислоты. 

N

S

O

COOH

CH

3

H

2

N

N

S

O

COOH

O

CH

3

O

H

2

N

7-АЦК

7-АДЦК

 

Открытие антимикробного действия цефалоспоринов относится к 1945 году, 

когда  итальянский  учёный  Джузеппе  Бротзу  (профессор  университета  Сардинии) 
выделил из пробы морской воды в Сардинии у места слива в море сточных вод гри-
бок Cephalosporium acremonium и установил, что продукты, выделяемые данных ор-
ганизмом, обладают антимикробной активностью. В 1953 году один из этих продук-
тов (цефалоспорин С) был идентифицирован. Содержание данного вещества в про-
дуктах  жизнедеятельности  грибка  было  невелико  (по  ходу  исследования  оно  было 
названо  «микропримесью  к  микропримеси»),  оно  не  было  пригодно  для  практиче-
ского  применения,  не  было  найдено  фермента  цефалоспориназы  аналогичного  пе-
нициллиназе,  поэтому многие учёные  (например,  Э.  Чейн)  считали нецелесообраз-
ным  получение  полусинтетических  цефалоспоринов  на  основе  цефалоспорина  С. 
Заслуга в «продвижении» цефалоспоринов принадлежит английскому учёному Эд-
вардсу Абрахаму (Оксфорд). В 1962 году на рынок был выпущен цефалотин. Затем 
появились цефалоридин, цефалексин и т.д. Во второй половине 1970-х годов в каче-
стве лекарственных средств стали применяться цефалоспорины второго и третьего 
поколений: цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон и др. В настоящее время в кли-
нической практике применяют около 40 цефалоспоринов. 

Кроме  цефемов («истинных  цефалоспоринов»)  к  антибиотикам 

данной группы также цефамицины (7-метоксицефалоспорины), оксаце-
фемы и карбацефемы 

N

S

O

COOH

R

2

N

цефамицины

оксацефемы

H

R

1

O

OCH

3

N

O

O

COOH

R

2

N

H

R

1

O

OCH

3

N

O

COOH

R

2

N

карбацефемы

H

R

1

O

 

 А.К. Лекции по фармацевтической химии 

 

 

34

Как  и  в  случае 6-аминопенициллановой  кислоты  структуру  ами-

ноцефалоспорановых кислот можно описывать двумя видами формул и 
для данного вещества, а также его производных, используются два спо-
соба нумерации. 

N

O

H

2

N

S

CH

3

COOH

N

S

CH

3

COOH

O

H

H

H

2

N

1

2

3

4

5

6

7

8

1

2

3

4

5

6

7

8

H H

 

При  использовании  второго  способа  нумерации,  принятого  в  Ев-

ропейской,  Британской  и  многих  других  фармакопеях, 7-АЦДК  имеет 
название (6R,7R)-7-амино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0]окт-
2-ен-2-карбоновая  кислота.  Цефалопорины  отличаются  друг  от  друга 
заместителями расположенными в 3-м и 7-м положениях цефемного яд-
ра. 

В зависимости от химической структуры различают следующие 

группы цефалоспоринов (формулы веществ – см. табл. 2) 

  цефалоспорины – кислоты (цефазолин, цефалотин) 

N

S

O

COOH

R

2

N

H

R

1

O

 

  аминоцефалоспорины (цефалексин) 

N

S

O

COOH

R

2

N

H

O

R

1

NH

2

 

  N-замещённые аминоцефалоспорины (цефоперазон) 

N

S

O

COOH

R

2

N

H

O

R

1

NH

R

3

 

  иминоцефалоспорины (цефотаксим, цефуроксим, цефтриаксон, 

цефтазидим и др.) 

Цефалоспорины 

 

 

35

N

S

O

COOH

R

2

N

H

O

R

1

N

R

3

 

Фармакологическая классификация. В зависимости от отноше-

ния к грамположительной и грамотрицательной микрофлоре, выделяют 
4 поколения цефалоспоринов (табл.1). 

Таблица 1 

Фармакологическая классификация цефалоспоринов 

Лекарственные вещества 

Поколение 

Характеристика 

парентеральные  пероральные

первое 

Активны  в  отношении  грам-
положительных  кокков  (кроме 
энтерококков),  в  том  числе  и 
пенициллиназообразующих. 
Разрушаются 

β-лактамазами 

грамотрицательных бактерий 

цефалотин  
цефазолин 
 

цефалексин 
 

второе 

Действуют  не  только  на  грам-
положительные  кокки,  но  и 
некоторые  грамотрицательные 
микроорганизмы 

цефуроксим, 
 

цефуроксим-
аксетил 
 

третье 

Более  активны,  чем  цефалос-
порины I и II поколений, в от-
ношении  грамотрицательной 
микрофлоры.  Стафилококк  и 
другие кокки к ним менее чув-
ствительны 

цефотаксим, 
цефтазидим, 
цефтриаксон, 
цефоперазон  

цефтибутен 
цефиксим 
 

четвёртое 

Менее  активны  в  отношении 
грамположительных  микроор-
ганизмов,  чем  цефалоспорины 
I  поколения,  и  не  превышают 
по  активности  действие  цефа-
лоспоринов III поколения  на 
грамотрицательные  микроор-
ганизмы,  но  более  устойчивы 
к  действию  бета-лактамаз  и 
высокоэффективны  в  отноше-
нии анаэробов 

цефепим 
цефпиром 

 

 

 А.К. Лекции по фармацевтической химии 

 

 

36

Таблица 2 

Важнейшие представители цефалоспоринов 

МНН, структурная формула и  

химическое название 

Синонимы и  

формы выпуска 

1 2 

Цефазолина натриевая соль 
(Cefazolin Sodium)  

N

S

O

COONa

N

H

O

S

N

N

N N

N

N

S

H

3

C

 

 натрия (6R, 7R)-3-[[5-метил-1,3,4-тиадиазолил-2)-тио]метил]-

8-оксо-7-[(1Н-тетразолил-1-ацетил)амино]-5-тиа-1-

азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат 

Кефзол 
Лизолин 
Оризолин 
Цефамезин 
Цефезол 
Порошок для инъ-
екций во флаконах 
по 0,25; 0,5; 1 и 2 г 

Цефалотина натриевая соль 
(Cefalotin Sodium) 

N

S

O

COONa

N

H

O

O

CH

3

O

S

 

натрия (6R,7R)-3-[(ацетилокси)метилl]-8-оксо-7-[[2-(2-

тиофенил)ацетил]амино]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-

карбоксилат

 

Кефлин 
Порошок для инъ-
екций во флаконах 
по 0,5; 1 и 2 г 

Цефалексин 
(Cefalexin) 
 

N

S

O

COOH

CH

3

N

H

O

NH

2

H

2

O

 

(6R,7R)-7-[(R)-2-амино-2- фенилацетамидо]-3-метил-8-оксо-5-

тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота  

(моногидрат) 

Кефлекс 
Цепорекс 
Таблетки, покры-
тые оболочкой, и 
капсулы по 0,25 г и 
0,5 г; порошок для 
приготовления сус-
пензий по 2,5 г 

Цефалоспорины 

 

 

37

Продолжение табл. 2 

1 2 

Цефоперазона натриевая соль 
(Cefoperazone Sodium) 

N

S

O

COONa

N

H

O

NH

S

HO

O

N

N

O

O

H

3

C

N

N

N

N

CH

3

 

натрия (6R,7R)-7-[[(2R)-2-[[(4-этил-2,3-диоксо-1-

пиперазинил)карбонил]амино]- 2-(4- гидроксифе-

нил)ацетил]амино]-3-[[(1-метил-1 H-5-тетразолил)тио]метил]-

8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат 

 

Цефобид 
Цефоперабол 
Порошок для инъ-
екций во флаконах 
по 0,5; 1 и 2 г 

Цефотаксима натриевая соль 
(Cefotaxime Sodium) 

N

S

O

COONa

N

H

O

N

O

CH

3

O

S

N

H

2

N

OCH

3

 

натрия (6R,7R)-3-[(ацетилокси)метил]-7-[[(Z)-2-(2- 

амино-1,3-тиазолил-4)-2-(метиксиимино)ацетил]амино]-8-

оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат 

 

Клафоран 
Лифоран 
Тарцефоксим 
Цефабол 
Порошок для инъ-
екций во флаконах 
по 1 и 2 г 

Цефуроксима натриевая соль 
(Cefuroxime Sodium) 

N

S

O

COONa

N

H

O

N

O

NH

2

O

O

OCH

3

 

натрия (6R,7R)-3-[(карбамоилокси)метил]-7-[[(Z)- 

(2-фуранил)-2-(метоксиимино)ацетил]aамино]-8-оксо-5-тиа-1- 

азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2- карбоксилат 

 

Зинацеф 
Кетоцеф 
Суперо 
Цефурабол 
Порошок для инъ-
екций во флаконах 
по 0,25; 0,75 и 1,5 г 

 А.К. Лекции по фармацевтической химии 

 

 

38

Окончание табл. 2 

1 2 

Цефуроксим аксетил 
(Cefuroxime Axetil) 

N

S

O

N

H

O

N

O

NH

2

O

O

O

O

H

3

C

O

O

CH

3

OCH

3

 

(1RS)-1-(ацетокси)этил (6R,7R)-3-[(карбамоилокси)метил]-7-

[[(Z)-(2-фуранил)-2-(метоксиимино)ацетил]aамино]-8-оксо-5-

тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат 

 

Зиннат 
Таблетки по 0,25 и 
0,5 г 
Порошок  для  при-
готовления  суспен-
зии 
 

Цефтриаксона натриевая соль 
(Ceftriaxone Sodium) 

N

S

O

COONa

N

H

O

N

S

S

N

H

2

N

N

N

N

O

ONa

CH

3

OCH

3

3

1

/

2 

H

2

O

 

натрия (Z)-(6R,7R)-7-[2-(2-амино-1,3-тиазолил-4)-2-

(метоксиимино)ацетамидо]-8-оксо-3-[(2,5-дигидро-2-метил-6-

оксидо-5-оксо-1,2,4-триазинил-3)тиометил]-5-тиа-1-

азабицикло[4.2.0]окт-2-ен карбоксилат 

 

Лендацин 
Лифаксон 
Лонгацеф 
Офрамакс 
Роцефин 
Цефтриабол 
Порошок для инъ-
екций во флаконах 
по 0,25; 0,5; 1 и 2 г 

Цефтазидим 
(Ceftazidime) 

N

S

O

COO

N

H

O

N

N

S

N

H

2

N

5H

2

O

O

COOH

H

3

C

CH

3

 

(6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-амино-1,3-тиазолил-4)-2- 

[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетилl]амино]-8-оксо-3- 

[(1-пиридинио)метил]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2- 

карбоксилат пентагидрат

 

Вицеф 
Тазицеф 
Фортум 
Цефтидин 
Порошок для инъ-
екций во флаконах 
по 1 г 

Цефалоспорины 

 

 

39

2. Связь структуры и действия 

 
В отличие от природных пенициллинов природный цефалоспорин 

обладает  незначительной  антибиотической  активностью  и  не  может 
быть  использован  в  качестве  лекарственного  средства.  В  основе  полу-
синтетических  цефалоспоринов,  как  уже  отмечалось  выше,  лежит 
структура 7-аминоцефалоспорановой  или 7-аминодезацетоксицефало-
спорановой  кислоты.  Биологической  активностью  обладают  соедине-
ния,  у  которых 6-й  и 7-й  атомы  в  остатке 7-АЦК (7-АДЦК)  имеют  R-
конфигурацию  (антибиотики,  у  которых  в 7-м  положении  содержится 
метоксигруппа, имеют S-конфигурацию данного атома) 

N

O

N

S

R

2

COOH

1

2

3

4

5

6

7

8

H H

H

R

1

O

 

В табл. 3 показано влияние изменения структуры цефемного ядра 

на биологическую активность цефалоспоринов. 

Таблица 3 

Влияние изменения структуры остатка 7-АЦК (7-АЦДК) 

кислоты на активность цефалоспоринов 

Положение 

Влияние на активность 

1 2 

С(2) 

При  замещении  карбоксильной  группы  в  данном  положении  на 
сложноэфирную получают цефалоспорины-пролекарства (например, 
цефуроксим  аксетил).  Данные    вещества  применяют  перорально. 
Они  хорошо  всасываются  в  ЖКТ  и  затем  в  плазме  гидролизуются 
неспецифическими  эстеразами  с  образованием  активного  антибио-
тика 

С(3) 

Заместитель в данном положении оказывает существенное влия-
ние  на  фармакокинетические  свойства  цефалоспоринов.  В 
качестве заместителей обычно используют различные азот и серусо-
держащие  гетероциклические  системы.  Введение  заместителей  с 
четвертичным аммониевым азотом приводит к увеличению антибак-
териальной  активности  соединения  (особенно  в  отношении  грамот-
рицательных микроорганизмов) 

С(4) 

Введение  в  данное  положение  алкоксигрупп  уменьшает  антибакте-
риальную активность, причём тем сильнее, чем больше атомов угле-
рода содержится в алкоксильном остатке  

 А.К. Лекции по фармацевтической химии 

 

 

40

Окончание табл. 3 

1 2 

S(5) 

Образование сульфоксидов приводит к уменьшению биологической 
активности, замена серы на кислород или углерод повышает её 

моксалактама динатриевая соль

N

O

O

COONa

N

H

O

S

OCH

3

COONa

HO

N

N

N

N

CH

3

 

N

O

COOH

Cl

N

лоракарбеф

H

O

NH

2

 

C(6) 

Введение заместителей в данное положение приводит к полной по-
тере антибактериальных свойств цефалоспорина 

C(7) 

Модификация N-ацильного  заместителя  в  7

β-положении  явля-

ется  основным  способом  модификации  фармакологических 
свойств  антибиотика  и  используется  для  получения  полусинтети-
ческих цефалоспоринов.   
Введение  метокси- (цефамицины)  или N-формиламиногруппы  в 7-е 
положение  повышает  устойчивость  соединения  в  отношении 

β-

лактамаз 

цефокситина натриевая соль

N

S

O

COONa

N

H

O

O

NH

2

O

S

OCH

3

 

 

Важнейшими  представителями  цефалоспоринов  являются  имино-

цефалоспорины. Одним из факторов, влияющих на антибактериальную 
активность  данных  соединений,  является  конфигурация  двойной  связи 
C=N:  Z-изомеры  (син-изомеры)  более  активны,  чем  E-изомеры  (анти-
изомеры). Например, в случае цефотаксима