Лекции по фармацевтической химии - часть 3

Беталактамные антибиотики. Пенициллины 

 

 

 

17

Таблица 2 

Влияние изменения структуры остатка 6-аминопенициллановой  

кислоты на активность пенициллинов 

Положение 

Влияние на активность 

С(2) 

Удаление  или  модификация  карбоксильной  группы  (получение 
амидов, нитрилов, изоцианатов, восстановление до альдегидной 
или спиртовой группы и т.п.)  приводят к резкому снижению ан-
тибактериальной  активности.  Сложные  эфиры  пенициллинов 
могут быть использованы в качестве «пролекарств». Они не об-
ладают фармакологической активностью, но хорошо всасывают-
ся в кровь из ЖКТ, где затем гидролизуются с образованием ак-
тивного антибиотика. 

N

S

CH

3

CH

3

O

N

H

O

NH

2

O

O

O

CH

3

O

O

CH

3

бакампициллин

 

С(3) 

Удаление  метильных  групп  снижает  активность  в  отношении 
грамположительных микроорганизмов и не влияет на активность 
в отношении грамотрицательных. Образование ацетоксиметиль-
ных  производных  значительно  уменьшает  антибактериальную 
активность. 

S(4) 

Образование  сульфоксидов  уменьшает  антибактериальную  ак-
тивность.  Диоксиды  (например,  сульбактам)  являются  необра-
тимыми ингибиторами 

β-лактамаз 

С(5) 

Любые модификации данного положения приводят к полной 
утрате  антибактериальной  активности.  Это  связано  с  увели-
чением  прочности    амидной  связи  в 

β-лактамном кольце и сте-

рическими  препятствиями  взаимодействию  молекулы  пеницил-
лина с ПСБ. 

С(6) 

Модификация  данного  положения  имеет  наиболее  важное  зна-
чение,  так  как  приводит  к  образованию  полусинтетических  пе-
нициллинов. Получено более 20 тысяч таких соединений, из ко-
торых около 40 используются в качестве лекарственных средств. 
Полусинтетические  пенициллины  превосходят  природные  со-
единения по различным характеристикам: 

  карбоксипенициллины  и  изоксазолпенициллины    более  ус-

тойчивы  к  действию 

β-лактамаз,  так  как  являются  конкурент-

ными ингибиторами данных ферментов; 

  аминопенициллины – обладают повышенной кислотоустой-

чивостью и могут применяться перорально; 

  уреидопенициллины – активны  в  отношении  синегнойной 

палочки; 

  амидинопенициллины – действуют  на  грамотрицательные 

микроорганизмы кишечной группы. 

 А.К. Лекции по фармацевтической химии 

 

 

18

2.3. Способы получения 
 
Природные  пенициллины  получают  путём  биосинтеза.  Бóльшая 

часть  бензилпенициллина  используется  для  получения  полусинтетиче-
ских  пенициллинов.  При  гидролизе  бензилпенициллина  под действием 
амидаз образуется 6-аминопенициллановая кислота, реагирующая затем 
с соответствующими кислотами с образованием полусинтетических ан-
тибиотиков.  

амидаза E. coli

- 

C

6

H

5

CH

2

COOH

N

S

CH

3

COOH

O

N

H

O

CH

3

N

S

CH

3

COOH

O

H

2

N

CH

3

6-АПК

 

В  промышленных  масштабах  гидролиз  бензилпенициллина  про-

водят  с  помощью  иммобилизированных  ферментов  (бактериальные 
клетки E. coli, иммобилизированные в полиакриламидном геле). 

Полусинтетические  пенициллины  получают  взаимодействием 6-

АПК и хлорангидридов соответствующих кислот.  

N

S

CH

3

CH

3

COOH

O

N

H

O

N

S

CH

3

COOH

O

H

2

N

CH

3

R

Cl

O

+

R

+ HCl

 

Некоторые полусинтетические пенициллины (например, ампицил-

лин, амоксициллин) получают биотехнологическим способом без выде-
ления 6-АПК из культуральной жидкости.  

Так,  при  получении  ампициллина  бензилпенициллин  гидролизуют  ацилазой 

мутанта Kluyvera citrophila при рН 7,8 – 8,0 и температуре 40 – 50 

°С. Затем в фер-

ментер  вносят  мутант  Pseudomonas melanogenum  и  фенилглицин  и  изменяют  рН 
среды  до 5,0 – 5,5. Фермент  ацилаза  второго  мутантного  организма  катализирует 
процесс синтеза ампициллина. 

 
2.4. Физико-химические и химико-аналитические свойства 

 

2.4.1. Внешний вид и растворимость 
 
Пенициллины представляют собой твёрдые вещества белого цвета 

(табл. 3). Растворимость в воде и других растворителях зависит от того, 
в какой форме (кислотной или солевой) находится вещество и от приро-
ды катиона, входящего в состав солевой формы.  

Беталактамные антибиотики. Пенициллины 

 

 

 

19

Таблица 3 

Физические свойства лекарственных веществ группы пенициллинов 

Растворимость 

Вещество 

Внешний  

вид  

вода 

этанол 

другие 

БП  натрие-
вая  (калие-
вая) соль 

белый или 
почти белый 
КП 

очень 

легко 

растворим практически  нерастворим  в 

хлороформе, эфире, жирных 
маслах и жидком парафине 

БП  новокаи-
новая соль 

белый КП 1:250 1:30 

хлороформ 1:60 

Бензатина  
БП 

белый поро-
шок 

1:5000 1:65 легко  в  формамиде  и  диме-

тилформамиде, практически 
нерастворим в хлороформе 

ФМП 

белый КП, 
слегка гиг-
роскопичен 

1:1700 1:7 растворим  в  хлороформе, 

практически  нерастворим  в 
эфире и бензоле 

КЦ 

динат-

риевая соль 

белый или 
слегка жел-
товатый по-
рошок, гиг-
роскопичен 

1:1,2 1:25 

растворим 

в 

метаноле, 

практически  нерастворим  в 
эфире, хлороформе 

АМП  
тригидрат 

белый КП 1:150 

практиче-

ски нерас-

творим 

практически  нерастворим  в 
хлороформе,  эфире  и  жир-
ных  маслах,  растворим  в 
растворах кислот и щелочей 

АМП 
натриевая 
соль 

Белый поро-
шок, гигро-
скопичен 

1:2 

образует 

гель 

умеренно  в  ацетоне,  мало  в 
хлороформе, 

практически 

нерастворим  в  эфире,  жир-
ных маслах и жидком пара-
фине,  

АМО  
тригидрат 

белый или 
почти белый 
КП 

1:400 1:1000 в метаноле 1:200, практиче-

ски  нерастворим  в  хлоро-
форме и эфире, растворим в 
растворах кислот и щелочей 

АМО 
натриевая 
соль 

белый или 
почти белый 
порошок, 
очень гигро-
скопичен 

> 1:1 

умеренно 

 

очень мало в ацетоне 

ОЦ 
натриевая 
соль 

белый КП 

легко 

умеренно  мало в хлороформе, практи-

чески  нерастворим  в  ацето-
не, бензоле и эфире 

ПЦ  
натриевая 
соль 

белый или 
почти белый 
порошок, 
гигроскопи-
чен 

легко 

 

легко в метаноле, практиче-
ски  нерастворим  в  этилаце-
тате 

 

 А.К. Лекции по фармацевтической химии 

 

 

20

Кислотные формы пенициллинов незначительно растворимы в во-

де  и  применяются  в  виде  таблеток  или  суспензий.  Солевые  формы  (за 
исключением  новокаиновой  и  бензатиновой  солей  пенициллина)  легко 
или очень легко растворимы в воде и выпускаются в виде порошков для 
приготовления растворов для инъекций. Бензатиновая соль пеницилли-
на  очень  мало  растворима  в  воде  и  вводится  внутримышечно  в  виде 
суспензии. Она медленно всасывается из места введения, что обеспечи-
вает  пролонгированное  действие  лекарственного  вещества  (вводится 1 
раз в неделю).  

 
2.4.2. Спектральные свойства 
 
Поглощение УФ-излучения. Пенициллины поглощают, хотя и не 

слишком  интенсивно  электромагнитное  излучение  ближнего  УФ-
диапазона.  Спектры  поглощения  пенициллинов  в  УФ-области  можно 
рассматривать как сумму спектров поглощения 6-АПК и ацильного ос-
татка. На рис. 2 показаны спектры поглощения натриевой соли бензил-
пенициллина, 6-АПК  и  фенилуксусной  кислоты. 6-АПК  не  имеет  мак-
симумов в рассматриваемом диапазоне длин волн, в то время как фени-
луксусная кислота имеют несколько максимумов, связанных с поглоще-
нием бензольного кольца. 

2

1

3

0

200

400

245

255

265

275

285

λ, нм

ε

 

Рис. 2. Спектры поглощения водных растворов натриевой соли БП (1),  

6-АПК (2) и раствора фенилуксусной кислоты в 5% растворе NaHCO

3

 (3) 

 

Беталактамные антибиотики. Пенициллины 

 

 

 

21

В  табл. 4 приведены  значения 

λ

макс

  поглощения  различных  пени-

циллинов. Спектры бензилпенициллина, карбенициллина и ампицилли-
на похожи друг на друга. Молярные коэффициенты поглощения данных 
веществ  невелики  (порядка 100 – 200).  Феноксиметилпенициллин  об-
ладает  несколько  более  интенсивным  поглощением  (

ε

259  

= 1,1

⋅10

3

). 

Спектр поглощения амоксициллина (рис. 3) отличается от спектров дру-
гих  пенициллинов.  Амоксипенициллин  содержит  в  молекуле  феноль-
ный  гидроксил,  поэтому  его  спектр  поглощения  зависит  от  рН.  В  ще-
лочной  среде  происходит  батохромное  смещение  спектра,  сопровож-
дающееся  гиперхромным  эффектом.  Молярные  коэффициенты  погло-
щения амоксипенициллина при 

λ

макс

 значительно больше, чем у других 

пенициллинов (например, в щелочной среде 

ε

247

 = 1,2

⋅10

4

;  

ε

291

 = 2,6

⋅10

3

) 

Таблица 4 

Поглощение пенициллинов в УФ-области 

Вещество 

Растворитель 

λ

макс

 (нм),  

БП (натриевая и калиевая соль) 

вода 258, 

263 

ФМП 

раствор NaHCO

3

 (5%) 

269, 275 

КЦ (динатриевая соль) 

вода 258, 

263 

АМП (тригидрат) 

вода 

256, 261, 268 

АМП (натриевая соль) 

вода 257, 

263 

АМО 

водный раствор кислоты 
водный раствор щелочи 

230, 272 
247, 291 

ОЦ натриевая соль 

вода 

нет максимумов 

 

0

0,4

0,8

1,2

220

240

260

280

λ, нм

A

 

Рис. 3. Спектр поглощения амоксициллина тригидрата (50 мкг/мл; pH 7,7) 

Поглощение ИК-излучения. Важнейшие полосы поглощения пе-

нициллинов  в  ИК  области  находятся  в  диапазоне 1800 – 1500 см

-1

,  на-

 А.К. Лекции по фармацевтической химии 

 

 

22

пример, интенсивная полоса при 1775 – 1755 см

-1 

соответствует погло-

щению 

β-лактамного кольца; 1690 – 1645 см

-1

 – валентным колебаниям 

связи С=O в амидной группе; 1585 – 1550 см

-1

 – деформационным коле-

баниям  связи N-H; 1615 – 1600 см

-1

 – колебания  ионизированной  кар-

боксильной группы (для солей пенициллинов). 

Оптическая  активность.  Молекулы  пенициллинов  хиральны  (в 

молекулах бензилпенициллина, феноксиметилпенициллина, оксацилли-
на  содержатся 3 центра  хиральности;  карбенициллина,  ампициллина, 
амоксициллина, пиперациллина – 4), поэтому данные вещества облада-
ют  оптической  активностью.  Все  они  являются  правовращающими 
(табл. 5).  

 Таблица 5 

Удельное вращение пенициллинов (согласно Ph.Eur. 4) 

Вещество 

Растворитель, 

концентрация (г/л) 

20

]

[

D

α

 

БП (натриевая соль) 

вода; 20,0 

+285 - +310 

БП (калиевая соль) 

те же 

+270 - +300 

БП (новокаиновая соль) 

вода-ацетон (2:3); 10,0 

+165 - +180 

ФМП 

бутанол; 10,0 

+186 - +200 

КЦ (динатриевая соль) 

вода; 10,0 

+182 - +196 

АМП (тригидрат) 

вода; 2,50 

+280 - +305 

АМП (натриевая соль) 

водный раствор калия  
гидрофталата (4 г/л); 2,50 

+258 - +287 

АМО (тригидрат) 

вода; 2,00 

+290 - +315 

АМО (натриевая соль) 

водный раствор калия  
гидрофталата (4 г/л); 2,50 

+240 - +290 

ПЦ  

метанол; 10,0 г/л 

+165 - +175 

ПЦ (натриевая соль) 

вода; 10,0 

+175 - +190 

ОЦ (натриевая соль)* 

вода; 10 

не менее +185 

* - согласно ГФ X 

 
2.4.3. Химические свойства  
 
Для пенициллинов характерны  

  кислотные свойства;  
  способность к реакциям S

N

;  

  восстановительные свойства, обусловленные атомом серы; 
  реакции в ацильном остатке 

Беталактамные антибиотики. Пенициллины 

 

 

 

23

N

S

CH

3

CH

3

COOH

O

N

R

H

O

кислотные свойства

восстановительные свойства

S

N

S

N

реакции в 
ацильном остатке

 

Кислотные  свойства  пенициллинов  обусловлены  карбоксильной 

группой. Величина pK

a

 данной группы приблизительно равна 2,5 (табл. 

6). Аминопенициллины являются амфолитами. 

Таблица 6 

Кислотно-основные свойства пенициллинов 

Вещество pK

a

 (C

2

-COOH) 

Группы в ацильном остатке 

БП 2,8 

- 

ФМП 2,7 

- 

КЦ 2,6 

pK

a

 (-COOH) = 2,7 

АМП 2,5 

pK

BH

+ (-NH

2

) = 7,3 

АМО 2,4 

pK

BH

+ (-NH

2

) = 7,4; pK

a

 (-OH) = 9,6 

 
Реакции  S

N

.  К  имеющим  практическое  значение  реакциям  нук-

леофильного  замещения  с  участием  пенициллинов  относятся  гидролиз 
данных веществ и образование гидроксамовых кислот. 

Гидролиз  пенициллинов  может  происходить  в  присутствии  фер-

ментов 

β-лактамаз (разрушение β-лактамного цикла) и амидаз (гидролиз 

амидной связи в 6-м положении), а также кислот и щелочей.  

При действии 

β-лактамаз микроорганизмов пенициллины превра-

щаются  в  неактивные  пенициллоиновые  кислоты.  Гидролиз  бензилпе-
нициллина под действием амидаз используется для получения полусин-
тетических пенициллинов.  

В щелочной среде вначале происходит расщепление 

β-лактамного 

цикла,  а  затем  декарбоксилирование  и  расщепление  тиазолидинового 
цикла. При этом образуются анионы пениллоиновых кислот, пенальди-
новых кислот, пеницилламина и др. 

N

S

CH

3

CH

3

COOH

H

N
H

R

O

пениллоиновые кислоты

COOH

N

R

H

O

O

H

H

2

N

HS

CH

3

CH

3

COOH

пеницилламин

пенальдиновые кислоты

 

В кислой среде пенициллоиновые кислоты изомеризуются с обра-

зованием пенилловых  (при рН 2) и пенилленовых (при рН 5,0) кислот. 

 А.К. Лекции по фармацевтической химии 

 

 

24

пенилловые кислоты

N

S

N

CH

3

CH

3

COOH

R

HOOC

N

O

R

O

NH

COOH

CH

3

HS CH

3

пеницилленовые кислоты

 

Феноксиметилпенициллин  и  аминопенициллины  (ампициллин, 

амоксициллин) устойчивы к действию кислот и, поэтому могут приме-
няться  перорально.  Бензилпенициллин,  оксациллин,  карбенициллин, 
пиперациллин используются только парентерально. Продукты разруше-
ния (пениллоиновая, пенилловая кислоты и т.д.) могут быть примесями 
в образцах различных пенициллинов. 

Пенициллины вступают в реакцию с гидроксиламином. При этом 

раскрывается 

β-лактамное  кольцо  и  образуются  гидроксамовые  кисло-

ты. Соли данных кислот с катионами Fe

3+

 или Cu

2+

 окрашены, соответ-

ственно, в красный и зелёный цвета. 

N

S

CH

3

COOH

O

N

R

H

O

CH

3

NH

2

OH

N

S

CH

3

COOH

N

R

H

O

CH

3

N

O

H

OH

H

N

S

CH

3

COO

N

R

H

O

CH

3

N

O

H

O

H

Cu

2

Cu

2+

 

В  ГФ X реакция  образования  гидроксаматов  меди  и  железа  ис-

пользовалась  для  идентификации  пенициллинов.  В  современной  НД 
данная реакция не применяется. 

Восстановительные свойства. Пенициллины обладают восстано-

вительными  свойствами  и  реагируют  с  аммиачным  раствором  оксида 
серебра,  реактивами  Фелинга,  Несслера  и  т.д.  При  взаимодействии  пе-
нициллинов с окислителями образуются сульфоксиды, сульфоны, кроме 
того,  происходит  расщепление  тиазолидинового  кольца  (см.  выше)  и 
окисление продуктов, содержащих альдегидные и меркаптогруппы.  

Реакции в ацильном остатке. Пенициллины вступают в реакции 

с  реактивом  Марки  (раствор  формальдегида  в  концентрированной сер-
ной  кислоте)  и  хромотроповой  кислотой  в  среде  концентрированной