Основы доказательной медицины. Учебное пособие

 

  Главная      Учебники - Разные    

 

поиск по сайту           правообладателям

 

 

 

 

 

 

 



 

 

Основы доказательной медицины. Учебное пособие

 

 

Содержание

Введение 6

ГЛАВА 1. Значение доказательной медицины для клинической практики

 

    1. Общие положения 7

    2. Значение эпидемиологических исследований

      в получении доказательств 9

    3. Значение клинических исследований

      и руководств для врачебной практики 10

    4. Заключение. 18

    5. Тестовые задания 19

ГЛАВА 2. Как правильно сформулировать клинический вопрос? Типы вопросов.

Проблемы при формулировании вопросов

 

    1. Как правильно сформулировать клинический вопрос? 20

    2. Структура клинического вопроса 21

      1. Пациент или клиническая ситуация 22

      2. Вмешательство (предпринимаемые меры воздействия). 22

      3. Сравнение (сопоставление) вмешательств/воздействий 23

      4. Исходы (результаты) 23

    3. Типы вопросов 24

    4. Как найти наилучшие доказательства и как доказательства находят нас? Источники информации по доказательной медицине.

      Поиски доказательств для решения клинической проблемы.

      Стадии поиска ответа 27

      1. Как найти наилучшие доказательства

        и как доказательства находят нас? 27

      2. Источники информации по доказательной медицине 28

      3. Поиски доказательств для решения клинической проблемы.

        Стадии поиска ответа 29

      4. Медицинские электронные базы данных, в которые включаются только материалы, отвечающие критериям

        методологического качества 32

      5. Медицинские электронные базы данных, в которые включаются материалы, не использующие критерии методологического качества 34

      6. Другие базы данных – EMBASE 45

    5. Тестовые задания 45

ГЛАВА 3. Диагностические тесты. Скрининг

В.А. Выгодин, С.К. Кукушкин 47

    1. Диагностические тесты 47

      1. Надежность диагностического теста 47

      2. «Золотой стандарт» и информативность клинического теста 59

    2. Скрининг 66

      1. Теория скрининга 67

    3. Тестовые задания 70

ГЛАВА 4. Наблюдательные исследования

 

4

4.1. Одномоментные исследования или исследования распространенности . . 72 4.2. Когортные исследования 74

    1. Исследование случай-контроль 74

    2. Проспективное и ретроспективное исследования 77

      1. Проспективные исследования 77

      2. Ретроспективное когортное исследование 79

    3. Тестовые задания 80

ГЛАВА 5. Оценка различных методов лечения и профилактики с позиции доказательной медицины

 

    1. Основные стандарты клинических испытаний. Принципы

      надлежащей клинической практики (GCP) 82

      1. Планирование клинического исследования 83

      2. Рандомизация 89

      3. Заслепление метода лечения и оценки результатов лечения 90

      4. Сбор и обработка информации о побочных эффектах, осложнениях лечения, качестве жизни больных, выбывании па-

        циентов из исследования 91

      5. Статистический анализ результатов исследования с ис-

        пользованием соответствующих статистических критериев 93

      6. Оценка результатов проведенных исследований

        и их практическое применение 97

    2. Систематический обзор – вершина доказательной иерархии 98

    3. Анализ клинического решения 99

    4. Клинические рекомендации 100

      1. Как создаются клинические рекомендации 101

        5.4.2. Цель и возможности рекомендаций . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101

            1. Классы рекомендаций 103

            2. Достоинства и недостатки клинических рекомендаций 103

            3. Юридический статус рекомендаций 104

    5. Тестовые задания 105

Рекомендуемая литература 107

Словарь основных терминов 108

Ответы на тестовые задачи 115

Приложения. 116

Приложение 1. 116

Приложение 2. 121

Приложение 3. 122

Приложение 4. 125

Приложение 5. 128

Приложение 6. 130

Приложение 7. 132

Приложение 8. 134

5



6


ГЛАВА 1.

Значение доказательной медицины для клинической практики

 



    1. Общие положения

      «Настанет время, когда наши потомки будут удивляться,

      что мы не знали таких очевидных вещей»

      Сенека

      Сегодня в мире происходит процесс перехода от медицины «импресси-онистской», основанной на мнении и впечатлении к медицине, основанной на доказательствах – «доказательной медицине». И в этом процессе Россия пока находится на не передовых позициях.

      Доказательная медицина не является новой наукой, а представляет со-бой новую технологию сбора, анализа и интерпретации научной информа-ции. Доказательная медицина – это использование результатов лучших клинических исследований для выбора лечения конкретного пациента, это интеграция лучших научных доказательств с клиническим опытом и ожиданиями пациентов. Принципы доказательной медицины используют-ся, прежде всего, в клинической практике, однако они применимы к любой области медицинской науки, включая профилактическую медицину, обще-ственное здоровье, организацию здравоохранения. Однако при этом следует учитывать, что не все принципы доказательной медицины могут быть приме-нимы в областях, не связанных с клинической практикой.

      Каковы причины появления доказательной медицины:

      1. Увеличение объема и доступа к научной информации.

        Только в области кардиологии в России издаются десятки медицин-ских журналов, и усвоить этот огромный поток информации, иногда противоречивой, невозможно даже специалистам, занимающимся от-дельными разделами кардиологии. Более того, внедрение в нашу пов-седневную деятельность интернета открывает безграничные возмож-ности к доступу информации, независимо от того, где человек прожи-вает. Все это создает необходимость в анализе, обобщении имеющейся

        7

        информации и представлении ее в виде, доступном для врачей и научных работников.

      2. Нехватка средств, связанная с ростом расходов на здравоохранение вследствие появления новых, как правило, дорогих методов лечения и ле-карственных препаратов. Возникает необходимость в выборе препаратов с высокой эффективностью и лучшей переносимостью. Появление джене-риков, лоббирование фармацевтических компаний еще более осложняют положение. В то же время приходится иметь в виду, что высокая стоимость препарата, длительность его применения не является гарантией его высо-кой эффективности. Так, Всероссийское научное общество кардиологов в своих рекомендациях по лечению стабильной стенокардии выделила спе-циальный пункт, посвященный длительно используемым препаратам, кото-рые не рекомендуется назначать больным для лечения стенокардии в связи с отсутствием доказательств эффективности их применения (витамины, ан-тиоксиданты, женские половые гормоны, рибоксин, АТФ, кокарбоксилаза).

        D. Sackett et al (2000) так описывают основные причины широкого распро-странения доказательной медицины:

        1. Повседневная необходимость в достоверной информации о методах диа-гностики, терапии, профилактики, оценки прогноза.

        2. Неадекватность традиционных источников такой информации, потому что они устаревают к моменту их появления (учебники), нередко неправиль-ные, так как основываются на мнении экспертов, не эффективные (ди-дактическое непрерывное медицинской образование), слишком большого объема и вариабельные по свой достоверности, чтобы быть использован-ными в клинической практике (медицинские журналы).

        3. Расхождение между диагностическими возможностями и клиническим мышлением.

        4. Наша неспособность позволить более нескольких секунд на пациента для нахождения необходимого доказательства или выделения более 0,5 часа в неделю для чтения и обучения.

        А также и ее ограничения:

        • необходимость приобретения новых знаний и умений в поиске и критичес-кой оценке доказательств;

        • в клинических условиях занятые врачи ограничены во времени для применения этих знаний и в ресурсах, необходимых для доступа к доказательствам;

        • доказательства, что доказательная медицина действительно «работает», появились поздно и усваиваются медленно.

        Базы данных доказательной медицины

        1. Evidence – based Medicine Reviews from Ovid Technologies (www. ovid.com.) содержит несколько электронных баз данных, включая и специализированные.

        2. Cochrane Library (www.update-software.com.) содержит систематизирован-ные обзоры исследований в области охраны здоровья.

          8

        3. Best Evidence (www.acronline.org) содержит отдельные исследования и сис-тематизированные обзоры более 100 медицинских журналов, отличаю-щихся высоким научным качеством и клинической значимостью.

        4. Medline – самая большая в мире база данных фундаментальных и приклад-ных исследований. Основа для поиска специализированных баз данных.


    2. Значение эпидемиологических исследований в получении доказательств

      «Чем эпидемиолог отличается от клинициста? Когда клинициста спраши-вают, как здоровье его жены, то он обычно отвечает хорошее, удовлетвори-тельное, плохое. Когда эпидемиологу задают этот же вопрос, то он отвечает

      «А по сравнению с кем?»


      Доказательная медицина развивалась во многом на основе эпидемиоло-гических исследований и многие термины и методы, используемые в доказа-тельной медицине, взяты из эпидемиологии. В России, часто под термином эпидемиология понимают эпидемиологию инфекционных заболеваний, хотя уже не одно десятилетие основной причиной смерти, в том числе и «сверх-смертности», являются неинфекционные заболевания (НИЗ), в первую оче-редь сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Поэтому в нашей стране необходимо интенсивно развивать эпидемиологию НИЗ, как при обучении на преддипломном и последипломном уровнях, так и при проведении эпиде-миологических исследований и использовании полученных результатов для принятия политических, финансовых и организационных решений, конечно, если мы хотим поставить правильный, полный диагноз российскому обще-ству и рекомендовать научно-обоснованные действия по лечению, профилак-тике заболеваний и укреплению здоровья.

      Проведение эпидемиологических исследований это практически постанов-ка диагноза на популяционном уровне. Их значение не ограничивается изуче-нием распространенности заболеваний и их осложнений, а позволяет выявлять факторы, способствующие возникновению и прогрессированию заболеваний, оценивать количественный вклад этих факторов риска в развитие заболеваний и их дальнейшее течение, стратифицировать популяцию по степени риска и оп-ределять прогноз, мониторировать уровень факторов риска и оценивать эффек-тивность профилактических программ, не дожидаясь изменений заболеваемости или смертности (конечных точек), планировать клинические исследования, фор-мулировать и проверять гипотезы. Именно во многом благодаря эпидемиологи-ческим исследованиям, было показано значение дислипидемии, артериальной гипертонии, курения и сахарного диабета в развитии среди населения эпидемии атеросклероза и связанных с ним заболеваний, были выполнены клинические исследования и разработаны рекомендации по лечению и профилактике этих заболеваний, как на популяционном, так и индивидуальном уровнях.

      Плохое знание основ эпидемиологии приводит к тому, что в нашей стра-не нередко эпидемиологические исследования отождествляют с массовыми

      9

      обследованиями. Однако далеко не все массовые обследования являются эпи-демиологическими, так же как не все эпидемиологические исследования должны быть массовыми. Можно выделить следующие минимальные требования к эпи-демиологическим исследованиям: выборка должна быть случайная и репрезен-тативная (например, для региона или какой-либо популяции, которую мы хотим изучать), отклик обследуемой популяции должен быть не менее 70% (первыми на приглашение к участию в исследовании чаще приходят лица, уже имеющие симптомы заболевания, что может привести к неправильному заключению о распространенности заболевания среди всего населения), методы обследова-ния должны быть четко определены и стандартизованы (особенно, если в ис-следовании принимают участие различные группы врачей), анализ полученных результатов должен проводиться по единой заранее определенной методологии, лучше в одном центре и независимыми экспертами.

      Но даже эти минимальные требования часто не выполняются в нашей стра-не при проведении исследований, претендующих на роль эпидемиологических. Например, в одном из рецензируемых медицинских журналов публикуется ста-тья о лечении артериальной гипертонии в различных регионах России. При этом авторы указывают, что объектом исследования были пациенты с артериальной гипертонией, обратившиеся к врачам-терапевтам, кардиологам поликлиник, диагностических и консультативных центров, диспансеров, стационаров, науч-но-исследовательских институтов, военных госпиталей и других медицинских учреждений. Во-первых, авторы не указывают, насколько эта выборка была случайной, а во-вторых, она не может быть репрезентативной, потому что непо-нятно – по отношению к чему она является репрезентативной, так как лечение в поликлинике и в научно-исследовательской институте или госпитале может значительно различаться, и при общем анализе все будет зависеть от того, какое число этих учреждений было включено в исследование в различных регионах.

      Сегодня в России полноценные эпидемиологические исследования НИЗ проводятся сравнительно редко, главным образом в связи с отсутствием фи-нансирования: лишь в редких регионах администрация выделяет финансы на подобные исследования, фармацевтические компании не заинтересованы в их проведении, международные организации выделяют средства в основ-ном на реформы здравоохранения и не хотят финансировать эпидемиологи-ческие исследования.


    3. Значение клинических исследований и руководств для врачебной практики

      «Иные врачи двадцать лет к ряду делают

      одни и те же ошибки и называют это клиническим опытом»

      Н. Фэбрикант


      Автор этого высказывания очень хорошо подметил суть медицины, основан-ной на мнении экспертов и личном опыте. К сожалению, и сегодня наши врачи

      10

      при принятии решений о выборе лечения часто основываются на личном опыте. Так, в исследовании АРГУС, проведенном в России в 2002 году (В.С. Моисеев и Ж.Д. Кобалава) на вопрос об обосновании первого выбора гипотензивного препарата 69% врачей ориентировались, прежде всего, на личный опыт.

      В то же время, основой доказательной медицины являются клиничес-кие исследования, которые служат материалом для систематизированно-го обзора, мета-анализа и разработки на их основе клинических руководств (рекомендаций).

      Значение клинических исследований заключается в поиске эффективных и безопасных методов диагностики, лечения и профилактики и, на этой основе, создании рекомендаций для широкого клинического применения.

      Отмечают следующие ценности и ограничения клинических рандомизиро-ванных исследований.

      Ценности:

      • рандомизация – самая надежная процедура, позволяющая избежать ошиб-ки при формировании групп лечения и контроля;

      • большое число пациентов гарантирует выявление различий в первичных ко-нечных точках;

      • большинство случаев, используемых как конечные точки, являются опреде-ленными клиническими событиями (смерть, инфаркт миокарда, инсульт).

        Ограничения:

      • отбор пациентов с четко определенными показаниями и противопоказани-ями. Чаще всего отбираются больные с высоким риском, так как это позво-ляет сравнительно быстро получить статистически достоверные результа-ты. Поэтому экстраполяция на пациентов с другим уровнем риска является сомнительной;

      • большинству исследований не хватает силы для получения различий между вторичными конечными точками. Поэтому, нередко при лечении артериаль-ной гипертонии или гиперхолестеринемии удается получить достоверное снижение смертности от ССЗ (первичная конечная точка), при отсутствии такой достоверности в отношении общей смертности (вторичная конечная точка);

      • лечебные программы в исследованиях часто отличаются от таковых в ре-альной клинической практике;

      • приверженность (комплайнс) к лечению, вследствие более высокой мотива-ции больных в исследованиях, выше, чем в клинической практике;

      • контролируемые рандомизированные исследования продолжаются 4-5 лет, в то время как ожидаемая продолжительность жизни больного, например, гипертонией среднего возраста, составляет 20-30 лет. Поэтому, побочные эффекты, которые не проявились в период клинического исследования, мо-гут появиться позднее, аналогичная ситуация может наблюдаться и в отно-шении благоприятных эффектов лечения.

      Исходы заболеваний в клинических исследованиях часто называют конеч-ные точки. Важно, чтобы они были четкими клиническими событиями (смерть,

      11

      инфаркт миокарда, инсульт). Однако для их получения нередко требуется мно-го времени, поэтому в сравнительно небольших и непродолжительных иссле-дованиях при оценке эффективности используют так называемые суррогатные конечные точки. Например, при лечении артериальной гипертонии оценивают уровень снижения артериального давления или у какого числа пациентов уда-лось достигнуть целевого уровня. Однако суррогатные точки можно считать на-дежными предсказателями конечных событий, если установлено:

      • наличие сильной, независимой биологически вероятной связи между клини-ческой и суррогатной конечной точкой;

      • наличие доказательств из рандомизированных клинических исследований с тем же классом и с другими классами лекарств, что улучшение суррогат-ной конечной точки привело к улучшению целевого исхода.

      Использование принципов доказательной медицины предполагает сочета-ние индивидуального клинического опыта и оптимальных доказательств, полу-ченных путем систематизированного анализа клинических исследований.

      Не все клинические исследования обладают одинаковой доказательнос-тью. В России пока довольно часто проводятся клинические исследования, имеющие низкий доказательный уровень. Основная причина – это практичес-кое отсутствие финансирования независимых клинических исследований, по-этому большинство клинических исследований выполняется при финансовой поддержке фармацевтических компаний, которые не всегда заинтересованы в проведении дорогих высоко-доказательных исследований.

      Доказательность клинических исследований в порядке убывания достовер-ности следующая:

      • рандомизированное двойное слепое контролируемое (используется плаце-бо или сравнение с другим стандартным препаратом);

      • нерандомизированное контролируемое;

      • нерандомизированное с историческим контролем;

      • типа «случай-контроль»;

      • перекрестное;

      • наблюдательное без группы сравнения;

      • описание отдельных случаев.

      Эффективность какого-либо терапевтического или профилактического вме-шательства часто изучается в многочисленных клинических исследованиях, результаты которых могут быть неоднородными. Обычно результаты этих ис-следований обобщаются в описательных обзорах, что позволяет быстро полу-чить представление об интересующем вопросе. Однако, на содержание таких обзоров, могут оказывать влияние мнение автора, а также неполный подбор анализируемых исследований, что может привести к неправильному представ-лению о лекарственном препарате или методе лечения. Избежать этих недо-статков позволяют систематизированные обзоры.

      Систематизированный (систематический) обзор.

      Это практически научное исследование, материалом для которого являют-ся результаты клинических исследований. Его целью является взвешенное

      12

      и беспристрастное изучение результатов ранее выполненных исследований. Основным требованием является анализ всех качественных оригинальных ис-следований, посвященных определенной проблеме. Количественная оценка суммарного эффекта, установленного на основании результатов всех изученных исследований проводиться с помощью мета-анализа.

      Этапы систематизированного обзора.

      1. Планирование исследования, в процессе которого определяются цель пред-полагаемого мета-анализа; критерии отбора исследований; метод статисти-ческого анализа; методология поиска информации; показатель эффектив-ности лечения.

      2. Поиск информации, задача которого состоит во включении всех адекватных исследований, посвященных изучаемой проблеме, для чего используются различные базы данных (Medline, Cochrane Controlled Trials Register и дру-гие), а также статьи и списки литературы в различных публикациях.

      3. Отбор исследований проводится на основе заранее определенных основопо-лагающих критериев, изменения которых в последующем не допускаются. Мета-анализ.

      Существуют различные, мало различающиеся, определения мета-анализа. Мета-анализ – статистический синтез количественных результатов несколь-

      ких исследований, посвященных одному и тому же вопросу.

      Мета-анализ – это статистический метод, позволяющий объединить резуль-таты независимых исследований, которые, по мнению исследователя, могут быть объединены.

      • мета-анализ чаще всего используют для оценки клинической эффективнос-ти терапевтических вмешательств, для чего объединяют результаты двух и более рандомизированных, контролируемых исследований;

      • мета-анализ позволяет дать точную оценку эффекта лечения, которая зави-сит от размера включенных исследований;

      • информативность мета-анализа зависит от качества систематизированного обзора, на основании которого он приводится;

      • хороший мета-анализ предполагает изучение всех исследований, посвящен-ных соответствующей проблеме, оценку неоднородности и определение ин-формативности основных результатов путем анализа чувствительности;

      • результаты мета-анализа обычно представляются в виде графика и отноше-ния шансов (odds ratio) – суммарного показателя выраженности эффекта. Достоинства мета-анализа

        1. Более четкая картина, благодаря систематизированному обобщению исследований.

        2. Устранение ошибок, возникающих при описательных обзорах.

        3. Точность в результате большого числа обследованных больных.

        4. Прозрачность, благодаря открытости методологии получения ответа на пос-тавленный вопрос.

        Ошибки при мета-анализе.

        1. Связанные с выявлением и отбором исследований:


          13

          • неполное выявление исследований по интересующей проблеме;

          • низкое качество и адекватность исследований;

          • преобладание публикаций преимущественно положительных результатов.

        2. Связанные с неоднородностью объединяемых исследований. Избежать невозможно, поэтому важно определить, насколько имеющаяся неодно-родность может отразиться на выводах.

        3. Утрата важной информации. Так как обычно изучаются бинарные показа-тели (например, жив/умер, эффект/отсутствие эффекта), то другие иногда важные данные отбрасываются.

        4. Неадекватный анализ подгруппы. Данные, полученные при субанализе, могут быть использованы при планировании новых исследований, но не для объяснения результатов мета-анализа, так как рандомизация, исполь-зованная в исследовании, не распространяется на подгруппы.

        5. Неадекватный анализ чувствительности, который определяется путем оценки, насколько изменение подходов к объединению данных может от-разиться на главных результатах.

        6. Противоречия с новыми данными. Сравнение результатов мета-анализа с результатами хорошо организованных, рандомизированных, контроли-руемых исследований («мега-исследований»). Например, использование сульфата магния при остром инфаркте миокарда (ISIS-4) дало отрицатель-ный результат, в то время как проведенный до этого мета-анализ, дал по-ложительную оценку препарату.

        Как относиться к результатам мета-анализа:

      • качественный, основывающийся на систематизированном обзоре дает до-статочно надежную оценку эффективности вмешательства или возмож-ность сформулировать вопросы для дальнейших исследований;

      • не гарантирован от ошибок и зависит от качества изучавшихся клиничес-ких исследований;

      • позволяет получить ответ лишь на один четко сформулированный вопрос;

      • отрицательный результат не означает, что данное вмешательство вообще бесполезно. Оно может оказаться эффективным при лечении других групп больных.

      Результаты клинических исследований и заключение мета-анализа, сде-ланного на их основе, обычно используются при написании клинических руко-водств (рекомендаций).

      Клинические руководства (рекомендации).

      Клиническое руководство – это систематически разрабатываемые поло-жения, помогающие практическому врачу и пациенту принять правильное решение относительно заботы о здоровье в специфических клинических условиях.

      В монографии Т. Гринхальх цели клинических рекомендаций сформулиро-ваны следующим образом:

      • сделать доказательные рекомендации ясными и доступными;


        14

      • упростить и сделать более объективными процессы принятия клинических решений у постели больного;

      • служить критерием для оценки профессиональной деятельности;

      • обеспечить разделение обязанностей (например, между врачом общей практики и специалистом);

      • обучить пациентов и врачей лучшим на данный момент способам медицин-ской помощи;

      • повысить экономическую эффективность медицинских услуг;

      • служить инструментом внешнего контроля.

      Недостатки клинических руководств заключаются в том, что они могут: ос-новываться на мнение экспертов, а не на доказательствах; ограничивать выбор медицинской помощи, способствуя достижению среднего, а не лучшего уровня медицинской практики; сдерживать внедрение новых технологий диагностики и лечения.

      Критерии включения клинических исследований в руководства.

      1. Надежность доказательств, которая подразумевает надежность гипо-тезы исследования, дизайна, статистических методов и бдительность в отно-шении возможных источников ошибок, причиной которых могут быть отбор пациентов, неправильная рандомизация, эквивалентная (кроме испытуемой) терапия в группах, выход пациентов из исследований или переход в группах, определение конечных точек и их анализ после окончания исследования.

      2. Несомненный терапевтический эффект, а не только статистическая зна-чимость, например, при одинаковом относительном риске абсолютный риск может значительно отличаться и не иметь заметного клинического значения.

      Значение клинических руководств (рекомендаций).

      • Инструмент повышения качества медицинской помощи – информирует об эффективных и безопасных методах диагностики и лечения; способству-ет внедрению новых эффективных технологий; позволяет избегать необос-нованных вмешательств.

      • Основа разработки индикаторов качества медицинской помощи (контроль).

      • Основа непрерывного медицинского образования (учебники и последип-ломное образование врачей).

      • Оптимизация расходов ресурсов за счет отказа от необоснованных

        вмешательств.

      • Основа экономических расчетов в здравоохранении (таблицы стоимости ле-чения, перечни госгарантий).

        От клинических руководств несколько отличаются протоколы, которые пред-ставляют собой инструкцию о действиях в определенных клинических ситуаци-ях и в отличие от руководств оставляют меньше возможностей для клиничес-кого мышления. Они обычно предназначены для менее опытного персонала и для использования в более конкретных ситуациях.

        Клинические руководства (рекомендации) разрабатываются и утверждают-ся профессиональными медицинскими ассоциациями (обществами). Обычно они содержат: методы диагностики, классификацию, план и условия ведения

        15

        больного (продолжительность лечения, этапы, длительность госпитализации и т. д.), алгоритмы ведения больного, уровни достоверности лечебных меропри-ятий и показания к назначению мероприятия, особенности лечения отдельных групп больных, схемы лекарственной терапии с дозами и другую информацию, необходимую врачу для принятия решений в различных клинических ситуациях. Эти рекомендации предназначены врачам и организаторам здравоохране-ния, которые могут их использовать для разработки индикаторов качества и уп-равления качеством лечебно-диагностического процесса, разработки типовых табелей оснащения, непрерывного повышения квалификации врачей, форми-

        рования объемов медицинской помощи в рамках государственных гарантий.

        От клинических руководств (рекомендаций) следует отличать стандарты медицинской помощи, которые разрабатываются на основе клинических ре-комендаций и утверждаются Министерством здравоохранения и социального развития РФ. Они содержат объемы медицинской помощи (перечень меропри-ятий, их кратность, их частота).

        Эти стандарты предназначены организаторам и экономистам здравоохра-нения для управления объемами медицинской помощи и расчета тарифов (сто-имость законченного случая).

        Критериями качества клинических руководств являются:

        1. Доверие. Их составителями должны быть признанные эксперты и предста-вители многих субдисциплин.

        2. Валидность. Они должны улучшать лечение и исходы заболевания.

        3. Репрезентативность. Их составители должны быть независимой элитой.

        4. Применимость в клинике и гибкость. Должны касаться основных проблем и особых групп больных в соответствии с научными, медицинскими и эконо-мическими критериями. Должны быть обозначены приоритеты при принятии решений.

        5. Ясность (четкость). Следует избегать двусмысленности и неточностей.

        6. Надежность. Одинаковая интерпретация различными специалистами в раз-личных ситуациях.

        7. Прозрачность. Должно быть описание процесса подготовки: имена экспер-тов и рецензентов, использование информации.

        8. Запланированное обновление. Один и тот же председатель совета экспер-тов не должен быть у более 2-х редакций, необходима частичная смена экспертов.

        Доказательная сила рекомендаций оценивается в соответствии с их клас-сом и уровнем доказательств.

        Классы рекомендаций.

        Класс I. Доказательства и/или общее согласие, что данные методы диагнос-тики/лечения – благоприятные, полезные и эффективные.

        Класс II. Доказательства противоречивы и/или противоположные мнения от-носительно полезности/эффективности лечения.

        Класс II-а. Большинство доказательств/мнений в пользу полезности/ эффективности.

        16

        Класс II-б. Полезность/эффективность не имеют достаточных доказательств/ определенного мнения.

        Класс III. Доказательства и/или общее согласие свидетельствует о том, что лечение не является полезным/эффективным и, в некоторых случаях, может быть вредным.

        Уровни доказательств.

        Уровень А. Доказательства основаны на данных многих рандомизирован-ных клинических исследований или мета-анализов.

        Уровень Б. Доказательства основаны на данных одного рандомизированного клинического исследования или многих нерандомизированных исследований.

        Уровень С. Согласованные мнения экспертов и/или немногочисленные ис-следования, ретроспективные исследования, регистры.

        Самый высокий уровень рекомендаций – I, А.

        Социально-экономические и юридические аспекты клинических руко-водств.

        Разрыв между современными возможностями медицины и доступными ре-сурсами быстро растет в основном за счет увеличения методов эффективной диагностики и лечения.

        Руководства могут быть полезными и для врачей, и для населения, ука-зывая минимальные допустимые стандарты. Неспособность обеспечить эти стандарты может иметь правовые последствия для тех, кто отвечает за их исполнение.

        Задача врачей, готовящих руководство – перевести результаты клинических исследований в клинические рекомендации. Поставить клинические рекомен-дации в экономический контекст конкретной системы здравоохранения – зада-ча правительства и руководителей органов здравоохранения.

        Клинические руководства не имеют формальной юридической силы, а яв-ляются инструментом, помогающим врачам сделать оптимальный терапевти-ческий выбор. Однако они могут использоваться при решении вопросов о пра-вильности лечения, в том числе, и в суде.

        Факт существования «Руководства» или «Протокола» для лечения конкрет-ного состояния еще не означает, что следование ему будет правильным при различных ситуациях или не следование будет являться халатностью. В то же время, так как оказание помощи, основанной на руководствах, становится все более обычным, то действие вне рекомендаций/руководства может поставить врача перед возможностью быть обвиненным в халатности, если он не сможет представить особые доказательства для данной ситуации.

        Доказательная медицина не всеми воспринимается позитивно. Имеются и критики этого подхода.

        Необоснованность критики клинических рекомендаций сторонниками инди-видуализированного лечения состоит в том, что:

        1. Рекомендации, как правило, оставляют достаточно широкое поле для манев-ра (например, рекомендации по лечению гипертонии дают возможность са-мому врачу выбрать препарат и комбинации препаратов из 7 существующих

          17

          классов лекарственных средств в зависимости от конкретной клинической ситуации).

        2. Рекомендации основываются на реальных фактах и исключают широкое ис-пользование неадекватных методов диагностики и лечения.

        При этом надо иметь в виду, что клинические руководства относятся к «сред-нему» пациенту, а врач лечит индивидуального больного. Не следует переоцени-вать значение руководств и недооценивать знания и клинический опыт врача.

        Руководства сами по себе хороши только для тщеславия их авторов, если они не внедряются в реальную клиническую практику. В то же время во всем мире существует большой разрыв между использованием рекомендаций/руководств и реальной клинической практикой.

        Причины недостаточного использования руководств:

        • врачи не знают об их существовании или не верят им, или не заботятся об их внедрении;

        • врачи считают, что они перегружены руководствами;

        • врачи придерживаются стратегий, основанных на суррогатных конечных точках или на результатах исследований, не имеющих статистическую силу;

        • врачи полагаются на их личный опыт и на впечатления, что данный терапев-тический подход является наилучшим («импрессионистская медицина»);

        • влияние экономических и социальных факторов (тем не менее, руководства должны описывать наилучшие доступные доказательства, анализ стоимость/вы-года должны проводиться руководителями здравоохранения).

        Как улучшить внедрение клинических руководств:

        1. Привлечение к разработке клинических руководств представителей органов управления здравоохранением, образовательных и научных медицинских учреждений, квалифицированных и авторитетных в регионах специалистов, которые в последующем будут внедрять данные рекомендации на местах.

        2. Активное участие профессиональных медицинских обществ (ассоциаций) в диссеминации клинических руководств, которые должны быть основой всех образовательных программ, проводимых под эгидой общества.

        3. Обязательное включение клинических руководств в программы непрерывно-го медицинского образования.

        4. Необходимо взаимодействие специалистов, руководителей здравоохранения и фарминдустрии, чтобы избежать конфликта интересов


    4. Заключение

      Использование принципов доказательной медицины предполагает сочетание индивидуального клинического опыта и оптимальных доказательств, получен-ных путем систематизированного анализа клинических исследований. Поэтому, не правы те, кто придерживается радикальных позиций таких, как отрицание принципов доказательной медицины или придание абсолютного значения ре-зультатам клинических исследований.

      Каждый врач, организатор здравоохранения, специалист в области обще-ственного здоровья должен знать основные принципы доказательной медицины

      18

      и использовать их в своей практической работе.

      Все наши действия по лечению, профилактике заболеваний и укреплению здоровья должны основываться на принципах доказательной медицины, а не на мнении отдельных, даже выдающихся ученых, общественных или политических деятелей.


    5. Тестовые задания

Выберите один или несколько правильных ответов.

  1. О ДОКАЗАННОЙ И ПРИЗНАННОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕТОДА ИЛИ ВМЕШАТЕЛЬСТВА СВИДЕТЕЛЬСТВУЕТ КЛАСС КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ

    1. I класс

    2. IIa класс

    3. IIb класс

    4. III класс


  2. РЕЗУЛЬТАТЫ НЕБОЛЬШИХ ИССЛЕДОВАНИЙ, РЕТРОСПЕКТИВНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ, ОБЩЕЕ МНЕНИЕ ЭКСПЕРТОВ СООТВЕТСТВУЮТ УРОВНЮ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ

    1. А

    2. В

    3. С


  3. РЕЗУЛЬТАТЫ НЕСКОЛЬКИХ РАНДОМИЗИРОВАННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ СООТВЕТСТВУЮТ УРОВНЮ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ

    1. А

    2. В

    3. С


  4. ГЛАВНЫМ ИСТОЧНИКОМ ПОЛУЧЕНИЯ ДОКАЗАТЕЛЬНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ЯВЛЯЮТСЯ БАЗЫ ДАННЫХ

    1. Кокрановская библиотека

    2. Medline, Clinical

    3. Evidence

    4. всё вышеперечисленное


  5. ВЫ НЕ СОГЛАСНЫ С УТВЕРЖДЕНИЕМ

    1. Клинические рекомендации не могут быть основаны на результатах рандомизированных клинических исследований

    2. Клинические рекомендации содержат четкие алгоритмы действия при определенном заболевании

    3. Клинические рекомендации предоставляют врачу достаточную свобо-ду в принятии решения

    4. Согласен со всеми утверждениями


19


ГЛАВА 2.

Как правильно сформулировать клинический вопрос? Типы вопросов.

Проблемы при формулировании вопросов

М.Г.Бубнова, Е.А.Поддубская


    1. Как правильно сформулировать клинический вопрос?

      Ни один клиницист не способен обладать достаточным опытом, позволя-ющим свободно ориентироваться во всем многообразии клинических ситуа-ций. Полагаться же только на мнения экспертов, авторитетные руководства и справочники не всегда надежно из-за так называемого «эффекта запазды-вания». Перспективные методы внедряются в практику и сознание экспертов спустя определенное время (в среднем через 5-10 лет) после доказательства их эффективности. Информация в учебниках, руководствах и справочниках устаревает еще до их публикации, а возраст врача-консультанта (точнее вре-мя после окончания учебы) отрицательно соотноситься с прогнозом заболе-ваний, лечение которых он осуществляет.

      Требовать же от практикующего врача, чтобы он сам искал, оценивал и обобщал необходимую информацию, содержащуюся в более чем 2 млн. статей, ежегодно публикуемых в 40 тыс. биомедицинских журналов, не имеет смысла – ему будет попросту некогда лечить! Эти функции берет на себя ме-дицина, основанная на доказательствах (evidence-based medicine).

      Возможности «доказательной медицины» дополняют интуицию и квали-фикацию врача, мнение авторитетных экспертов, рекомендации, руководства и справочники – новейшей и достоверной информацией о наиболее эффек-тивных, безопасных и экономически оправданных подходах к лечению паци-ентов. Это позволяет врачу найти оптимальный вариант решения в каждом конкретном случае.

      Для успешного поиска нужной клинической информации в рамках дока-зательной медицины большое значение придается умению правильно сфор-мулировать клинический вопрос, выбору доступных баз клинических данных (MedLine, Cochrane Library, Adonis и др.) и методологии поиска (по ключевым словам или словосочетаниям, авторам и т. д.) доказательств для решения клинической проблемы. Но даже при самом тщательном и квалифициро-ванном поиске необходимую информацию по проведенным клиническим

      20

      исследованиям не всегда удается найти, например, из-за некачественного индексирования или нежелания фирм-спонсоров публиковать отрицатель-ные результаты. В таком случае компьютерный отбор необходимо дополнять

      «ручным» поиском данных, отсутствующих в электронных базах, анализом библиографических ссылок в уже найденных источниках, запросами в фир-мы-производители и т. п.

      В клинической практике у врача постоянно возникают вопросы. Наиболее важные из них прямо или косвенно задают больные, которых интересует их диагноз, причины заболевания, его прогноз, лечение и профилактика. Правильно решить клиническую проблему и выбрать оптимальный подход к оказанию медицинской помощи пациенту возможно только в том случае, если ставятся вопросы о научных доказательствах и проводится постоянный поиск ответов на эти вопросы. Вследствие этого усиливаются традиционные навыки самого врача в диагностике, профилактике и лечении заболеваний. Поскольку одну и ту же клиническую проблему врачи, даже в одной стра-не, решают по-разному, встает вопрос о том, какое из этих решений можно считать лучшим. До внедрения новых методов диагностики и лечения нужно понять, чем они превосходят уже применяемые.

      Один из основных навыков, необходимых для практики доказательной медицины – умение задавать правильно сформулированные клинические вопросы. Когда формируется вопрос неплохо подумать, какой тип вопроса вы собираетесь задавать. Это влияет на то, где искать ответ на сформулиро-ванный вопрос и какого рода поиск необходимо выполнить, чтобы получить правильный ответ.

      Формулируемые вопросы должны отвечать двум основным требованиям:

      • непосредственно относиться к соответствующему клиническому случаю;

      • формулироваться таким образом, чтобы их можно было выразить в фор-матизированных запросах поисковых машин для получения точных резуль-татов поиска.

        Некорректное (неправильное) формулирование вопроса неизбежно вле-чет за собой неправильный поиск ответов. Необходимо помнить, что вы мо-жете повлиять на результат поиска. Например, общий термин «фибрилляция предсердий» даст возможность широкого поиска, в то время как более специ-фичный термин (диагноз) – «фибрилляция предсердий и стеноз митрального клапана» сужает поле поиска.

        Корректно построенный вопрос значительно облегчает поиск обоснован-ных доказательств (evidence), помогая выразить его в форматизированном языке запросов поисковых систем. Правильно составленные клинические вопросы позволяют получить реалистические ответы.


    2. Структура клинического вопроса

Правильно сформулированные клинические вопросы обычно содержат че-тыре элемента:

  1. Пациент или клиническая ситуация.


    21

  2. Вмешательство (предпринимаемые меры воздействия).

  3. Сравнение вмешательств (воздействий).

  4. Исходы (результаты).


Формулирование соответствующего клинического вопроса


Клиническая ситуация

Вмешательство (этио-логия, прогностический фактор, терапия, и т. д.)

Вмешательство сравнения (если необходимо)

Исходы

Кратко и точно описать группу пациентов, схо-жих с данным пациентом

Главное вмешательс-тво, которое использу-ется или предполагает-ся использовать

Главная альтер-натива, с которой можно сравнить вмешательство

Возможные исходы

Пример:

Пациент с сердечной недостаточностью вслед-ствие ишемической кардиомиопатии

антагонисты альдосте-рона (например, эпле-ренон) дополнительно к стандартной терапии...

по сравнению толь-ко со стандартной терапией...

приведет к умень-шению смертности пациента и деком-пенсации основного заболевания



      1. Пациент или клиническая ситуация

        Главное: основные характеристики интересующих вас пациентов.

        На первом этапе формулирования клинического вопроса следует по-думать о пациенте и/или клинической ситуации, с которой вы имеете дело. Необходимо попытаться идентифицировать клинические признаки (кратко и точно описать группу пациентов, подобных вашему пациенту), которые вли-яют на проблему и обосновывают целесообразность поиска доказательств. При этом не стоит слишком сужать поле поиска, так как можно пропустить важные моменты.


      2. Вмешательство (предпринимаемые меры воздействия).

        Главное: виды вмешательства (особенности питания, диагностические тесты, лекарственные препараты, хирургические воздействия и т. д.).

        На втором этапе формулирования клинического вопроса надо решить, какое вмешательство вас интересует, и что вы собираетесь предпринять. В терапии это может быть лекарство или консультирование больного; в диа-гнозе – тесты или скрининговый алгоритм. Если ваш вопрос касается патоге-неза и этиологии заболевания, то средством воздействия может быть фактор внешней среды или какой-либо повреждающий агент.

        Для использования того или иного предполагаемого вмешательства в ва-шей клинической практике, его описание должно быть точным и специфич-ным. Если вы рассматриваете лечение лекарственным средством, то необ-ходимо учитывать его дозировку, пути введения и выведения из организма. Нельзя забывать об особенностях контроля за применяемым вмешательством или воздействием. В случае, если на сформулированный клинический вопрос не получен полный ответ, то зону поиска доказательств следует расширить.


        22

      3. Сравнение (сопоставление) вмешательств/воздействий

        Главное: сопоставление по эффективности выбранного метода вмеша-тельства с другими альтернативными воздействиями.

        На третьем этапе следует задуматься, что бы вы делали, если бы не при-менили данного вмешательства. Например, не назначили лечения вообще или рекомендуемую стандартную терапию. Таким образом, на этом этапе важно задуматься об имеющихся альтернативных подходах к решению сло-жившихся клинической ситуации. Для этого желательно располагать полным спектром данных, позволяющих сравнить выбранные вмешательства. Любые подтверждающие данные следует рассматривать в контексте вашей обычной практики и применительно к конкретному пациенту.


      4. Исходы (результаты)

Главное: последствия (чаще всего неблагоприятные), имеющие значения для больного и связанные с изучаемым вмешательством или воздействием.

На последнем (четвертом) этапе необходимо решить: какой результат ва-жен для вас, вашего пациента, и в течение какого времени он может быть по-лучен. Существует определенная опасность, что результаты и время их оцен-ки, могут быть интерпретированы в рамках самих клинических исследова-ний, а не вашим изначальным вопросом. При оценке исходов заболеваний, в первую очередь, должны оцениваться «конечные твердые» точки в виде летальности, частоты серьезных нефатальных осложнений, госпитализации, потребности в оперативных вмешательствах. В тоже время, в клинических работах не всегда подробно описываются другие важные аспекты лечебно-го воздействия, например, клиническое состояние пациента и динамика сур-рогатных точек (например, уровней артериального давления, липидов крови и т. д.).


Элемент

Совет

Специфический пример


Пациент или проблема

Для принятия клинического реше-ния в отношении своего пациента задайте себе вопрос:

« Как бы я описал группу пациентов похожих на моего?»

Женщины за 40 лет с фибрилляцией предсердий, вследствие стеноза мит-рального клапана

Вмешательство

Спросите себя:

«Какое основное вмешательство я рассматриваю?»

…Нужно ли добавить антикоагулянты, а именно варфарин к стандартной терапии?

Сравнимое вмешательство

… «Существует ли альтернатива у данного вмешательства?»

…Сравнить со стандартной терапией

Исход

… «Каких результатов я надеюсь добиться?» или

… «На что данное воздействие мо-жет повлиять?»

…Ведет к более низкой летальности и заболеваемости тромбоэмболией


Рассмотрим пример, отражающий формирование четко структурирован-ного клинического вопроса из первичного неструктурированного.


23

Пример. Оптимальный уровень артериального давления у пациента с ар-териальной гипертонией, сочетающейся с сахарным диабетом.

Пациент. Мужчина 54 лет, страдает артериальной гипертонией. В тече-ние последних двух лет диагностирован сахарный диабет. Для поддержания нормального уровня глюкозы в крови постоянно принимает метформин. Для снижения уровня артериального давления пациент ежедневно принимает ти-азидный диуретик (гипотиазид) в низкой дозе 25 мг в сутки. Уровни артери-ального давления (АД) остаются в пределах 150/90 мм рт.ст.

Первичный неструктурированный клинический вопрос: до какого уровня необходимо снижать уровни АД на фоне терапии?

Более глубокий анализ клинической проблемы. Один из недостатков пер-вично сформулированного вопроса – отсутствие полной характеристики ин-тересующей вас популяции, которая соответствует характеристикам данного пациента. Следует помнить, что эффективность строгого контроля за уров-нем АД зависит от наличия сахарного диабета, развития его осложнений как макро-, так и микроангиопатий. Вас также может интересовать эффектив-ность какого-то определенного или любого антигипертензивного препарата. Важно указать целевой уровень АД, к которому следует стремиться и под-держивать в процессе наблюдения за пациентом. Основной недостаток пер-вичной формулировки вопроса заключается в отсутствии критериев оценки эффективности антигипертензивной терапии. В данной ситуации врача долж-ны интересовать протективные свойства (кардио-, вазо-и нефропротекция) назначаемого препарата и его влияние на клинические исходы (развитие моз-гового инсульта, инфаркта миокарда, смерть от сердечно-сосудистых причин или любых причин).

Усовершенствованный, структурированный клинический вопрос, который позволяет провести поиск необходимых данных. В окончательном варианте вопроса следует отразить: особенности интересующей вас популяции паци-ентов, тактику лечения заболевания с использованием определенных вмеша-тельств и их последствия для пациента.

  1. Популяция: пациенты с артериальной гипертонией и неосложненным са-харным диабетом 2 типа.

  2. Вмешательство: применение любого антигипертензивного препарата для поддержания целевого уровня АД ниже 130/80 мм рт.ст.

  3. Сравнение вмешательств: сравнение эффективности тиазидного диуре-тика с другими антигипертензивными препаратами по снижению АД, про-тективным свойствам, влиянию на течение сахарного диабета; оценка переносимости.

  4. Исходы: развитие мозгового инсульта, инфаркта миокарда, смерть от сер-дечно-сосудистых осложнений и от любой причины.


    1. Типы вопросов

      Возникающие клинические вопросы могут быть общими и частными. В по-давляющем большинстве грамотно сформулировать частные вопросы можно

      24

      при четком понимании общих вопросов. К важным навыкам, необходимым для работы в соответствии с принципами доказательной медицины, относится уме-ние разделить любой сложный вопрос на основные компоненты, что сущест-венно облегчает поиск данных.

      Клинические вопросы можно подразделить на следующие основные типы, от-носящиеся к лечению, профилактике, диагностике, оценке риска и прогноза.

      Лечение. Клинический вопрос посвящен оценке эффективности различных лечебных вмешательств по клиническим исходам – улучшение состояние боль-ного и/или снижение риска развития осложнений.

      Профилактика. Клинический вопрос посвящен снижению заболеваемости посредством идентификации и модификации факторов риска, а также ранней диагностики заболеваний.

      Оценка риска. Клинический вопрос посвящен оценке возможного неблаго-приятного воздействия, применяемого при данном заболевании, на состояние пациента, заболеваемость и смертность.

      Диагностика. Клинический вопрос посвящен оценке информативности (до-стоверности и надежности) того или иного метода диагностики, т. е. точности его положительного или отрицательного результатов, позволяющей установить наличие или отсутствие искомого заболевания.

      Скрининг. Клинический вопрос посвящен выяснению ценности тестов, при-меняемых для больших групп людей и позволяющих выявить у них заболева-ние на ранней (бессимптомной) стадии.

      Прогноз. Клинический вопрос посвящен оценке дальнейшего течения заболевания.

      Оптимальные методы исследований применительно к разным клиническим вопросам


      Вопрос

      Метод исследования

      Диагностика

      Одномоментное исследование

      Распространенность

      Одномоментное исследование

      Частота возникновения новых случаев (заболеваний/исходов)

      Когортное исследование

      Риск

      Когортное исследование Исследование случай-контроль

      Прогнозирование

      Когортное исследование

      Лечение

      Клиническое исследование

      Профилактика

      Когортное исследование

      Причина

      Когортное исследование Исследование случай-контроль


      Так, для поиска ответа на клинический вопрос об эффективности лечебно-го воздействия, необходимо провести поиск рандомизированных контролиру-емых клинических исследований (РКИ), в которых распределение пациентов произошло случайным образом на группы вмешательства и контроля. В ходе


      25

      таких РКИ за пациентами обеих групп ведет наблюдения, направленное на вы-явление заранее обозначенных клинических исходов «конечных твердых» то-чек (развитие мозгового инсульта, инфаркта миокарда и т. д.).

      Достоверные данных о факторах риска и безопасности медицинских вме-шательств также можно искать в РКИ. Но для решения клинического вопроса по оценке риска можно прибегнуть к поиску исследований, в которых участни-ки подвергались потенциально вредному воздействию добровольно или по об-стоятельствам, не зависящих от них. Однако, данные, полученные в ходе таких обсервационных исследований, менее достоверны, чем результаты РКИ.

      Для ответа на клинический вопрос, посвященный изучению прогноза забо-левания, следует провести поиск когортных исследований. В исходную когорту набираются лица на ранней стадии определенного заболевания или с положи-тельными результатами скринингового теста, а далее эту группу периодически наблюдают для оценки заболеваемости.

      Пример. Тактика ведения больного при предполагаемом остром инфаркте миокарда.

      Структура сформулированного клинического вопроса, пригодного для по-иска данных.

      1. Популяция: молодые мужчины с предполагаемым инфарктом миокарда, с измененными результатами электрокардиограммы и уровней сердечных изо-ферментов в крови.

      2. Вмешательство: госпитализация в блок интенсивной терапии, решение о проведении системного тромболизиса или коронарного (непосредственно в ко-ронарной артерии при проведении когонароангиографии) тромболизиса.

      3. Сравнение вмешательств: сравнение эффективности проведение коро-нароангиографии с коронарным тромболизисом и постановкой стента у моло-дого пациента с инфарктом миокарда и возможности не применения такого метода воздействия.

      4. Исходы: развитие серьезных сердечно-сосудистых осложнений в тече-ние первых суток после госпитализации.

        В данном примере, если врача в первую очередь интересует сравнительная эффективность двух подходов (применение или не применение эндоваскуляр-ного вмешательства) лечения пациента, то нужную информацию следует ис-кать в отчетах о РКИ. Если врача интересует вероятность развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений, включая смерть у молодого мужчины с ин-фарктом миокарда без проведения тромболизиса и инвазивного вмешатель-ства, то необходимую информацию он может найти в материалах исследова-ний, посвященных изучению прогноза (когортное исследование).

        Таким образом, составляющие сформулированного клинического вопроса определяются, исходя из потребностей в информации, и формируют основу по-иска доказательства. При этом сам клинический вопрос является проводником в оценке значимости найденных доказательств. Прежде чем начинать поиск ответа на вопрос, нужно быть уверенным, что результат будет стоить потрачен-ного на него времени.

        26

    2. Как найти наилучшие доказательства и как доказательства находят нас? Источники информации по доказательной медицине. Поиски доказательств для решения клинической проблемы. Стадии поиска ответа

«Знания бывают двух типов – мы сами знаем данную тему

или мы знаем, где найти информацию о ней»

С.Джонсон


      1. Как найти наилучшие доказательства и как доказательства находят нас?

        В современных условиях для поиска оптимальных подходов в реше-нии клинических вопросов следует основываться на принципах доказа-тельной медицины. Доказательства эффективности тех или иных вмеша-тельств – есть итог проводимых многоцентровых двойных слепых ран-домизированных исследований. Конечный результат таких исследова-ний – оценка влияния изучаемого вмешательства на «жесткие конечные точки» – общую смертность, смертность от сердечно-сосудистых заболе-ваний, возникновение тяжелых осложнений, таких как инфаркт миокарда и мозговой инсульт.

        Иногда доказательства эффективности того или иного метода воз-действия базируются по его влиянию на «суррогатные» точки. Растущий интерес к суррогатным точкам можно объяснить возможностью значи-тельно уменьшить размер выборки, продолжительность и стоимость кли-нических исследований. Суррогатные точки в оценке эффекта лечения возможны в ситуациях, когда использовать основные показатели исходов сложно и неэтично.

        При оценке эффективности лекарственной терапии наиболее часто при-меняются следующие суррогатные конечные точки:

        • при артериальной гипертонии – снижение АД

        • при хронической сердечной недостаточности – увеличения фракции выброса

        • при мозговом инсульте – улучшения неврологического статуса или интеллекта

        • при атеросклерозе – снижение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности

        • при сахарном диабете – снижение глюкозы в крови и гликированного гемоглобина

        • при остеопорозе – увеличение минеральной плотности кости.

          Но надо помнить, что по изменению суррогатной конечной точки не пред-ставляется возможным ответить на такие важные клинические вопросы так: Какова цель лечения у данного пациента? Какое лечение, согласно досто-верным и надежным клиническим исследованиям является лучшим при этом


          27

          патологическом состоянии? Применение единственной суррогатной точки как основного критерия эффективности лечения отражает лишь «узкие» клини-ческие представления, поскольку другие параметры игнорируются.

          При получении достоверной информации при поиске ответа на сформулиро-ванные клинические вопросы следует помнить о том, что различные типы ис-следований имеют различную ценность («иерархия доказательств»).

          Доказательства располагаются в следующем порядке:

          1. Систематические обзоры и мета-анализы.

          2. РКИ с определенными результатами (доверительные интервалы не выходят за рамки клинически значимого эффекта).

          3. РКИ с неопределенными результатами (доверительные интервалы выходят за рамки клинически значимого эффекта).

          4. Когортные исследования.

          5. Исследования «случай – контроль».

          6. Поперечные исследования.

          7. Сообщения о случаях «серия случаев».

          На вершине иерархия закономерно располагаются вторичные исследо-вания (мета-анализ и систематический обзор РКИ), в которых обобщены результаты всех первичных исследований по данному клиническому вопро-су с учетом их критической оценки на основе жестких критериев. В основе высококачественного систематического обзора или мета-анализа лежит правильно сформулированный клинический вопрос, на который можно по-лучить ответ.

          Данные, полученные с помощью современных научно-обоснованных мето-дов в крупных контролируемых клинических исследованиях, использующих рандомизированный, контролируемый метод изучения эффективности ле-карственных препаратов и составляют основу доказательной медицины.

          Однако следует помнить, что и некачественный мета-анализ, и РКИ с серь-езными методологическими недостатками уступают по значимости крупному и хорошо организованному когортному исследованию. Исследование назы-ваемое «серия случаев» рассматривается как самый низкий уровень в иерар-хии доказательств. Это, на самом деле, даже не доказательство, а подозре-ние, поэтому при поиска ответа на клинический вопрос пользоваться такими исследования не желательно.


      2. Источники информации по доказательной медицине

        Источники доказательной медицины включают в себя:

        • материалы отдельных исследований: публикации по интересующей про-блеме или близкой к изучаемой; отбираются материалы только тех ис-следований, структура которых обеспечивает минимальную вероятность систематических ошибок и наибольшую достоверность полученных результатов;

        • систематические обзоры: представляют собой обобщенные доступные до-казательства исследований; в них используются подходы, уменьшающие

          28

          возможность систематических и случайных ошибок и предназначенные для распространения в клинической медицине;

        • краткие обзоры: их основа – основные методологические характерис-тики, а также результаты отдельных исследований или систематических обзоров, позволяющих применить эти данные при выборе тактики лече-ния конкретного пациента;

        • системные источники информации: статьи, подготовленные на основа-нии нескольких обзоров по определенной проблематике; практические руководства, в которых представлены алгоритмы клинических реше-ний; справочники доказательной медицины, содержащие максимум необходимой информации для выбора стратегии ведения конкретного пациента.


      3. Поиски доказательств для решения клинической проблемы. Стадии поиска ответа

        Прежде чем воспользоваться доказательной информацией ее следует найти. Как и где ее можно найти?

        В настоящее время любую научную информацию можно найти в Интернете. Существующие источники доказательств прошли критичес-кую оценку и большинство из них доступны в электронном виде. Постоянно обновляемые компьютерные базы данных позволяют осуществлять опера-тивный поиск необходимой информации.

        Какую электронную базу данных можно считать наилучшей? Это, глав-ным образом, определяется типом интересующего вас клинического воп-роса и временем, которое вы можете затратить на поиск информации.

        При поиске ответа на правильно сформулированный клинический воп-рос следует начинать с тех баз данных, в которых включаются только ма-териалы, отвечающие определенным критериям методологического качес-тва. К ним в первую очередь относятся MEDLINE, Best Evidence, Clinical Evidence, EMBASE, Cochrane Library.


        Постоянно обновляемые медицинские электронные базы данных


        База данных

        Адрес в Интернете

        АСР Journal Club

        www.acponline.org/journals/acpjc/jcmetui.htm

        Best Evidence

        www.acponline.org/catalog/electronic/best _evidence.htm

        Cochrane Library

        www.update-software.com/ cochrane/cochrane-frame.html

        UpToDate

        www.update.com

        MEDLINE

        PubMed


        www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed (бесплатная)

        Internet Grateful Med

        igm.nlm.nih.gov

        Другие базы данных

        www.niedmatrix.org/info/medline-table.asp

        Scientific American Medicine

        www.samed.com

        Clinical Evidence

        www.evidence.org

        Harrison’s Online

        www.harrisonsonline.com


        29


        eMedicine

        www.emedicine.com (бесплатная)

        Medscape

        www.medscape.com/Home/Topics/homepages.html (бесплатная)

        Medical Matrix

        www.medmatrix.org/index.asp (бесплатная)

        ScHARR Netting the Evidence

        www.shef.ac.uk/~scharr/ir/neiiing (бесплатная)

        Medical World Search

        www.mwsearch.com (бесплатная)

        Journal Listings

        www.nthames-health.ipmde.ac.uk/connect/journuls.htm www.pslgroup.com/dg/medjournals/htm (бесплатная)

        Clinical practice guidelines

        www.guidelines.gov www.cma.ca/cpgs (бесплатная)

        MD Consult

        www.mdconsult.com

        Evidence -bused Medicine Reviews (OVID)

        www.ovid.com/products/clinical/ ebmr.cfm (доступна во многих медицинских библиотеках)

        SUM Search

        http;//SUM Search.uthscsa.edu


        Чаще всего исследователи обращаются к электронным базам данных, таким как MEDLINE или EMBASE, обеспечивающим относительно быст-рый доступ к большому объему информации. MEDLINE, например, индек-сирует приблизительно 4000 из 16 000 биомедицинских журналов, но не учитывает издания, выпущенные до 1966г, материалы конференций, кни-ги и диссертации. Чтобы восполнить этот пробел, можно обратиться к дру-гим базам данных, позволяющий увеличить охват журналов (в EMBASE, например, включены более 1000 журналов, неучтенных в MEDLINE). Кроме того, существует много других общих и тематических баз данных, например BIOSIS, CINAHL, PsychLit, CancerLit. Некоторые базы данных включают публикации на других языках (кроме английского), материалы конференций (International Scientific and Technical Proceedings database), диссертации (Index to UK Theses Dissertation Abstracts), неопубликован-ные материалы исследования (SIGLE– System for Information on the Grey Literature). Однако, эти базы данных не всегда доступны или доступ к ним слишком дорог, и для каждой требуется разработать свои методы поиска.

        Следует убедиться, что в той базе данных, которую вы выбрали, мож-но найти самый полный ответ на интересующий клинический вопрос. При поиске ответа на частный, правильно сформулированный клинический вопрос лучше всего начинать с тех баз данных, в которых включены толь-ко материалы, отвечающие определенным критериям методологического качества, например, Best Evidence, Clinical Evidence или Cochrane Library. Обращение к данным электронным базам позволяет осуществить быст-рый и эффективный поиск систематических обзоров. Систематические обзоры содержат информацию, необходимую для ответа на частный кли-нический вопрос, и проводятся таким образом, чтобы уменьшить веро-ятность возникновения систематической ошибки. Использование специ-альных критериев («фильтров») обеспечивает включение в базу данных исследований высокого методологического качества.

        30

        При поиске ответа на вопросы общего характера лучше обратиться к пос-тоянно обновляемым учебным базам данных, включающим в себя большой объем информации. Примером таких информационных ресурсов являются базы данных UpToDate и Scientific American Medicine, постоянно пополняю-щиеся новыми научными данными. Статьи в этих электронных базах содер-жат подробные библиографические списки, позволяющие определить время написания того или иного раздела учебника, более того при желании можно ознакомиться с текстом оригинальной статьи. Появились также медицинские учебники, существующие только в Интернете (например, eMedicine). По мере увеличения объема доказательной информации, которая быстро обновля-ется, электронные информационные ресурсы становятся все более важным источником информации для поиска ответа, как на частные, так и на общие вопросы.


        Организация поиска ответа на правильно сформулированный клинический вопрос


        Тип вопроса

        Наиболее при-годная структура исследования

        Оптимальные базы данных

        Ключевой термин для опре-деления типа исследования, принятый в базе данных MEDLINE

        Диагностика

        Перекрестное аналити-ческое исследование

        Best Evidence, MEDLINE,

        UpToDate

        Sensitivity.tw

        Оценка риска

        Когортное исследова-ние, популяционное исследование случай–контроль

        Best Evidence, MEDLINE, UpToDate

        Risk.tw

        Прогноз

        Когортное исследование

        Best Evidence, UpToDate, MEDLINE

        Explode cohort studies

        Лечение

        РКИ или систематичес-кие обзоры РКИ

        Cochrane Library, Best Evidence, UpToDate, MEDLINE

        Meta-analysis.pt (для систе-матических обзоров) или Clinical trial.pt (для РКИ)


        Поиск в электронных базах данных начинают с определения соответству-ющих теме обзора ключевых слов, далее, в зависимости от объема найден-ной информации, поиск можно конкретизировать, уточнив тип исследований и вмешательства, а затем выбрать только исследования на человеке. Из-за несовершенной индексации заключительный этап поиска должен включать как ключевые слова из списка индексируемых рубрик, специфичные для каж-дой базы данных, так и ключевые слова, встречающиеся в тексте статей. Для определения наиболее подходящих ключевых слов, предварительно изуча-ют статьи, удовлетворяющие критериям включения. Затем проводят поиск статей, опубликованных в последние годы, и, в соответствии с выявленными данными, ключевые слова изменяют. В идеальном случае нужно проверить полноту электронного поиска, сравнивая его результаты с результатами руч-ного поиска в отобранных журналах.

        31

        Некоторые образовательные и информационные Интернет – ресурсы, посвященные доказательной медицине


        Название ресурса

        Описание (перевод)

        http://www.scardio.ru

        Российский ресурс Всероссийского общества Кардиологов

        Netting the Evidence database: http://www.shef. ac.uk/~scharr/ir/netting

        Интернет-база данных по доказатель-ной медицине

        American College of Physicians’ evidence-based medicine resources http://w3.iac.net/~mercy/ebm.htm

        База данных Американского колледжа врачей

        University of Alberta: http://www.med.ualberta.ca/ebm/ ebm.htm

        Альбертинский университет

        New York Academy of Medicine: http://www.ebmny.org/ teach.html

        Нью-Йоркская медицинская академия

        TRIP (Turning Research Into Practice) database: http:// www.tripdatabase.com

        База данных – «Внедрение исследова-ния в практику»

        Clinical Evidence: http://www.clinicalevidence.com

        Интернациональный ресурс Британского медицинского журнала

        «Клинические доказательства для эф-фективного здоровья»

        The Cochrane Library: www.update-software.com/ cochrane/cochrane-frame.html

        Лаборатория Кохрановского сотрудничества

        Online rapid reviews of new technologies: http://www. signpoststeer.org

        Обзор новых технологий Он-Лайн

        Evidence-based journals (cardiovascular medicine, healthcare, obstetrics and gynaecology, oncology, medicine, mental health, nursing): http://www.harcourt-international.com/journals/ebcm/ http://www.harcourt-international.com/journals/ebhc/ http://www.harcourt-international.com/journals/ebog/ http://www.harcourt-international.com/journals/ebon/

        http://www.acponline.org/journals/ebm/ebmmenu.htm http://www.ebmentalhealth.com http://ebn.bmjjournals.com

        Журналы доказательной медицины (сердечно-сосудистая медицина, здравоохранение, акушерство и гине-кология, медицина, общего здоровья, медицинская сестра)


      4. Медицинские электронные базы данных, в которые включаются только материалы, отвечающие критериям методологического качества

        Best Evidence

        В этой базе данных можно быстро найти систематические обзоры и оригиналь-ные статьи, решающие частные клинические вопросы. База данных доступна как на компакт-дисках, так и в Интернете. Она представляет собой объединенную электронную версию двух печатных журналов АСР Journal Club и Evidence-Based Medicine, содержащих предварительно обработанную информацию.

        АСР Journal Club и Evidence-Based Medicine содержат структурные рефераты высококачественных исследований и комментарии специалистов с обсуждени-ем перспектив практического использования полученных результатов. В разделе базы данных Best Evidence, озаглавленном Other articles noted (Другие статьи) врач может найти данные, полученные в исследованиях достаточно высокого методи-ческого качества, но признанных менее достоверными.


        32

        Поскольку в базу данных Best Evidence включаются только исследования вы-сокого методического уровня (например, РКИ, в которых до конца исследования наблюдалось не менее 80% участников), ее объем значительно меньше, чем у дру-гих аналогичных источников информации. С другой стороны, эта база не охваты-вает весь диапазон имеющихся данных. Поэтому если ограничиться только Best Evidence поиск не будет полным.

        Cochrane Library (Кокрановская библиотека)

        Кокрановское сотрудничество (Cochrane Collaboration) представляет собой международную организацию, задачами которой – подготовка, проведение и рас-пространение систематических обзоров, посвященных оценке эффективности и безопасности различных медицинских вмешательств. Важной задачей также является создание электронной базы данных, позволяющих осуществлять быст-рый поиск необходимой информации. Эта база (Cochrane Library) включает в себя главным образом систематические обзоры РКИ, посвященные оценке различных аспектов лечения.

        Cochrane Library публикуется на компакт-дисках и в Интернете, обновляется ежеквартально и состоит из нескольких частей. Во-первых, это Кокрановский регистр контролируемых исследований (Cochrane Control Trials Registry – CCTR), содержащий постоянно пополняющийся перечень клинических исследований. Эти исследования выявляются членами Кокрановского сотрудничества в различ-ных источниках, в том числе в других электронных базах данных, посредством ручного поиска и изучения библиографических списков в оригинальных статьях и обзорах.

        Второй раздел – это база данных Кокрановских систематических обзоров (Cochrane Database of Systematic Reviews – CDSR). Она содержит исчерпываю-щую информацию обо всех систематических обзорах, подготовленных членами Кокрановского сотрудничества. В ней можно также найти информацию о протоко-лах незавершенных обзоров.

        Кроме того, в Cochrane Library имеется база данных, посвященная научному синтезу, принципам и методологии проведения систематических обзоров.

        UpToDate

        UpToDate представляет собой обширную учебную базу данных, обновляемую каждые 4 месяца. Она существует только в электронном виде. В отличие от Best Evidence и Cochrane Library, при подготовке этой базы данных строгие методологи-ческие критерии отбора не применяются. В тоже время UpToDate содержит много высококачественных исследований, отобранных составителями разделов.

        Clinical Evidence

        База данных Clinical Evidence выпускается издательской группой BMJ и одним из американских медицинских обществ American College of Physicians – American Society of Internal Medicine. Эта база построена по тому же принципу, что и UpToDate. Однако при ее составлении мнение экспертов учитывается в меньшей степени. Эта база – не учебное пособие, а краткий анализ самых современных знаний о профилактике и лечении наиболее распространенных и клинически значимых за-болеваний и состояний.

        33

      5. Медицинские электронные базы данных, в которые включаются материалы, не использующие критерии методологического качества.

        MEDLINE

        MEDLINE является одной из наиболее известных тематических зарубеж-ных реферативно-библиографических баз данных. Эта база данных создана и поддерживается Национальной Медицинской библиотекой США. MEDLINE содержит библиографические описания и рефераты статей по медицине, хирургии, стоматологии, уходу за больными и организации здравоохране-ния, опубликованных в биомедицинских журналах, издающихся в 71 стране мира. База данных MEDLINE обновляется еженедельно. В настоящее время она содержит более 11 миллионов описаний статей из 4500 журналов, при-мерно 76% описаний включают рефераты (abstracts).

        Эту базу данных дополняет раздел PreMEDLINE, который содержит ин-формацию о недавно опубликованных отчетах, еще не прошедших про-цедуру индексирования. Библиографические описания, принадлежащие PreMEDLINE, имеют специальную пометку [PubMed – in process]. После прохождения индексирования документы из PreMEDLINE перемещаются в MEDLINE.

        К достоинствам MEDLINE следует отнести почти полный обхват всех ме-дицинских журналов, а также ее доступность. MEDLINE доступна бесплатно для поиска через Интернет, как для специалистов, так и для широкой публи-ки. Работа с информационным массивом базы данных осуществляется с по-мощью поисковых систем PubMed или Internet Grateful Med. Поисковая сис-тема PubMed функционирует на одном сервере с самой базой данных, что существенно повышает скорость обработки запросов по сравнению с аль-тернативными поисковыми системами, расположенными на других серве-рах. Она позволяет осуществлять поиск не только в базе данных MEDLINE, но и в других электронных базах данных (AIDSL, OLDMEDLINE, CANCER, BIOETHICS и др.). Подробное описание MEDLINE на английском языке мож-но найти в информационном листке NLM по адресу: http://www.nlm.nih.gov/ pubs/factsheets/medline.html. При отсутствии необходимых навыков работы с MEDLINE можно посетить учебный сайт в Интернете www.docnet.org.uk/ drfelix/medtut.html.

        К недостаткам этой базы данных следует отнести, прежде всего, ее ог-ромные размеры и неоднородность размещенных в ней материалов.

        Для того, чтобы эффективно искать информацию в системе MEDLINE не-обходимо разбираться в ее структуре, процедуре индексации статей, знать язык запросов соответствующей поисковой системы (например, PubMed). Необходимо уметь пользоваться указателем медицинских предметных руб-рик (МеSН) с разворачиванием списка, выбирать термины для поиска в тек-сте рефератов и логические операторы «AND» («и») и «OR» («или»); для объединения результатов поиска по нескольким запросам.


        34

        Главный поисковый экран PubMed


        image

        Слева на голубом вертикальном поле (sidebar) находятся ссылки на раз-личную информацию, вспомогательные средства и ресурсы PubMed:

        • About Entrez – информация о системе Entrez, частью которой является PubMed.

        • Entrez PubMed – под этим заголовком помещены важные ссылки на ис-точники различной справочной информации по PubMed:

        • Overview – общее описание PubMed;

        • Help/FAQ (Frequently Asked Questions) – помощь по PubMed и часто задава-емые вопросы (подробное описание всех элементов и средств поиска);

        • Tutorial – интерактивное руководство по пользованию PubMed (доступ к нему можно также получить, "кликнув" мышкой на ссылке Tutorial внизу экрана);

        • New/Noteworthy – сведения о дополнениях и изменениях, произведенных в PubMed за последнее время.

          PubMed Services – поисковые средства PubMed (Journal Browser, MeSH Browser, Single Citation Matcher, Batch Citation Matcher, Clinical Queries, Link Out).

          Related Resources – прочие ресурсы, связанные с PubMed.


          Стратегия поиска в РubMed

          Поиск по ключевым словам (терминам)

          PubMed позволяет производить поиск по ключевым словам/терминам, вы-ражающим основное смысловое содержание информационного запроса. Для

          35

          того чтобы провести простейший поиск, в поисковое окошко вносится термин, например osteoporosis, затем следует кликнуть мышкой на Go или нажать Enter на клавиатуре компьютера. Чтобы стереть термин в поисковом окошке, кликните на Clear (стереть).

          Как осуществляется поиск?

          Термин, введённый в запрос, PubMed автоматически проверяет на нали-чие его в базе данных с помощью специальных указателей. Если термину найдено соответствие в одном или нескольких указателях, выбираются все документы, включающие данный термин.

          Указатели проверяются в следующем порядке:

          • указатель медицинских предметных рубрик (MeSH Translation Table);

          • указатель журналов (Journals Table);

          • указатель фраз (Phrase List);

          • авторский указатель (Author Index).

          Поиск можно проводить и с использование функции "tехt word». В этом случае пользователь вводит определенное слово, которое затем будет най-дено в заглавии и тексте всех имеющихся рефератов.

          Указатель медицинских предметных рубрик (MeSH Translation Table)

          Данный указатель проверяется в первую очередь с целью нахождения предметной рубрики (MeSH Term), эквивалентной заданному поисковому тер-мину. Если такая рубрика находится, РubMed отбирает все документы, вклю-чающие эту предметную рубрику. Например, при поиске по термину anorexia, PubMed отберет статьи, в заглавии и/или реферате которых встречается это слово, а также статьи, включающие предметную рубрику – MeSH термин, эк-вивалентный слову anorexia.

          Для осуществления предварительного показа результатов поиска нужно кликнуть на Preview/Index, в этом случае можно увидеть, сколько докумен-тов было найдено по вашему запросу и, если это число слишком велико или мало, сразу же можно изменить стратегию поиска. Окошко, расположенное внизу экрана Preview/Index, позволяет добавлять новые термины к запросу, используя логические операторы. При этом можно указать поле документа, в котором есть желание вести поиск, например заглавие статьи, название журнала, и т. д.

          Если поисковый термин не был найден в двух предыдущих указателях, РubMеd производит поиск в указателе фраз, состоящем из сотен тысяч запи-сей, отобранных из следующих источников:

        • указателя медицинских предметных рубрик (МеSН);

        • унифицированной медицинской языковой системы (United Mеdiсаl Lаnguage; Sуstем – UМLS);

        • перечня названий химических соединений (Substances).

          Например, фраза «left ventricular hypertrophy» будет рассмотрена как еди-ное понятие, и наличие ее будет проверяться во всех поисковых полях доку-мента – в списке предметных рубрик, в поле текста, в поле названия журнала, и т. д. В случае, если фраза не будет найдена, она будет разбита на отдельные

          36

          слова, и поиск будет вестись по каждому слову отдельно. При этом желательно указать, в каком поле документа следует вести поиск, например, в поле загла-вия журнала, в поле текста или каком-либо другом. Можно также использовать вспомогательные средства PubMed: МеSH браузер или журнальный браузер.


          image


          image

          Использование логических операторов Булевой алгебры

          Язык запросов построен относительно просто. Существует несколько основ-ных полей, слова в которых описывают содержание статьи. Для того, чтобы систе-ма могла отличить, по какому полю необходимо совершать поиск, идентификатор

          37

          поля указывается вслед за словом или словосочетанием в квадратных скобках. Результаты поиска могут комбинироваться с учетом правил Булевой алгебры. Существуют три основных оператора, которые понимает система PubMed – опе-ратор «И» (AND), «ИЛИ» (OR) и «НЕТ» (NOT или BUTNOT). РubМеd позволяет использовать эти три логических оператора между поисковыми терминами:

          • АND (и) используется в том случае, если два или более ключевых слова должны быть найдены в одной публикации. Например: hypertension AND obesity (гипертония и ожирение);

          • ОR (или) – в случае, если хотя бы одно из ключевых слов должно быть найдено. Например: hypertension OR obesity (гипертония или ожирение);

          • NОТ (не) – в случае, если только один термин должен быть найден в доку-менте, а второй должен обязательно отсутствовать. Например: hypertension NOT obesity (гипертония, но не ожирение).

            Все логические операторы должны быть напечатаны заглавными буквами. Оператор «АND» использовать не обязательно, т. к. РubMed автоматически до-бавляет его между терминами.

            Иногда пользователю может потребоваться исключить из найденного набора статей ссылки. Данную стратегию поиска можно представить следующим обра-зом: воспользоваться полем «тип публикации», которое в случае, если публика-ция представляет собой письмо в редакцию, будет содержать значение «Letter». Например, запросить найти все публикации, посвященные бисфосфонатам, не являющиеся письмами в редакцию. На языке запросов PubMed эта фраза будет выглядеть следующим образом: Bisphosphonate [MH] NOT Letter [PT], ана-логичное значение имеет оператор BUTNOT – Bisphosphonate [MH] BUTNOT Letter [PT].

            image


            38

            Например, необходимо найти мета-аналитические работы, посвященные влиянию симвастатина на прогноз жизни пациентов перенесших инфаркт миокарда. Как будет показано ниже, поиск работ, посвященных этой про-блеме, можно осуществить при помощи слова «Симвастатин», находящемся в поле терминов словаря MESH. Соответственно, эта часть запроса будет вы-глядеть на языке PubMed следующим образом: Simvastatin [MH].

            При формулировке запроса, направленного на поиск мета-аналитических работ, также используется имеющееся в MEDLINE поле «Тип публикации» (Publication Type) Meta-analysis [PT]. Однако результаты этих двух запросов надо скомбинировать таким образом, чтобы между ними в окончательном ва-рианте присутствовали только те ссылки, которые находятся в первом и вто-ром запросах. С этой целью используем оператор AND. Схематически дан-ную стратегию можно представить следующим образом Simvastatin [MH] AND Meta-Analysis [PT].


            image


            При комбинировании запросов появляется возможность для создания за-явок практически неограниченной сложности. Сложные запросы могут ком-бинироваться друг с другом, однако следует помнить о последовательности выполнения операторов в системе PubMed. Так, первым всегда выполняется оператор NOT, затем AND и последним OR. Например, автор хотел составить запрос следующим образом: «Необходимо найти статьи по смертности в ис-следованиях симвастатина, но эти статьи не должны являться письмами в ре-дакцию или быть отозваны». Для того чтобы изменить порядок выполнения

            39

            операторов, в языке PubMed используются круглые скобки, поскольку те опе-раторы, которые заключены внутри круглых скобок выполняются в первую очередь. Соответственно, адекватным образом описанный выше запрос на языке PubMed выглядел бы так:

            Simvastatin [MH] NOT (Letter [PT] OR Retracted Publication [PT]) AND Mortality [MH]

            На любом этапе поиска его можно расширить. Для этого предназначена команда «explode» («расширить поиск»), которая позволяет найти все ре-фераты, проиндексированные с использованием введенного термина и род-ственных ему понятий. Также на любом этапе поиска, особенно при получении слишком большого количества статей в ответ на запрос, с целью улучшения качества и результатов поиска, в РubMed предусмотрена функция «Limits» (ограничения). При выборе нужного ограничения (например, по полу, возрас-ту и т. д.) следует кликнуть на «Limits», затем кликнуть на , в окошке возле этого слова появится «галочка» ().


            image


            Другие поля MEDLINE

            Хотя MESH термины и являются важнейшим компонентом системы MEDLINE, в базе библиографических данных имеется ряд других полей, кото-рые являются чрезвычайно полезными для точной формулировки запроса.

            Поле «Имя автора» [AU]. В случае, если поисковый термин представлен фамилией и двумя инициалами, можно получить желаемый результат, при

            40

            условии, конечно, что статьи этого автора представлены в РubMed. Про воз-можность поиска по данному полю следует помнить, когда необходимо рас-ширить условия поиска, особенно для авторов, которые могут публиковать свои работы не только на английском языке. Использование фамилии автора сужает поиск. С 2000 года по настоящее время в MEDLINE вносятся все авто-ры, перечисленные в разделе «Авторы» соответствующей публикации.

            Поле «Нахождения ссылки»: наименование журнала [TA], том [VI], вы-пуск [IP] и страницы [PG]. Система PubMed хранит информацию о место-нахождении журнальной ссылки в нескольких полях. Для начала необходимо знать название журнала. Поиск журнала производится при помощи поля «Имя журнала» [TA] – куда записано сокращенное наименование журнала и его ин-декс. Однако ввести можно и полное наименование журнала. Запросы J Biol Chem [TA], Journal of Biological Chemistry [TA] или 0021-9258 [TA] дадут анало-гичные результаты.

            Поле «Дата публикации» [DP] Дата публикации вводится в формате ГОД/ МЕСЯЦ/ДЕНЬ, например, 3 декабря 1999 года будет выглядеть следующим образом 1999/12/03[DP]. Для указания диапазона дат используется двоето-чие, например диапазон дат с 1999 по 2002 год будет записан следующим образом – 1999:2002 [DP].

            Поле «Язык» [LA] Наиболее адекватный метод работы с литературой предполагает, что, найдя ссылку и оценив интерес и основное содержание статьи, пользователь предпримет попытки нахождения полного текста этой публикации. В большинстве случаев, публикации снабжаются резюме на анг-лийском языке, поэтому исследователь может выявить публикации, имеющие резюме, используя ключевое слово «hasabstract». Структура языка запросов, несмотря на свою простоту, является довольно гибкой, но для реальной рабо-ты с ней необходимо хорошо разбираться в назначении и значениях ключе-вых полей системы PubMed.

            Поле «Текстовое слово» [TW]. Данное поле включает все слова и цифры, встречающиеся в заголовке, резюме статьи, MESH термины, подзаголовки, наименования химических соединений и слова в поле «Имя как тема» [PS]. Поле PS позволяет искать фамилии людей, которым посвящена работа, на-пример Nightingale F [PS]. Поиск при помощи поля «текстовое слово» являет-ся весьма чувствительным, но крайне мало специфичным и, соответственно, результатом может явиться получение выборки, состоящей из слишком боль-шого количества ссылок.

            Журнальный браузер (Journal Browser). Браузер позволяет находить информацию о журналах в PubMed, а также библиографические описания из этих журналов. Кликнув мышкой на надписи Journal Browser на левом поле главного поискового экрана (sidebar), вы перейдете на поисковый экран журнального браузера.

            Браузер позволяет вести поиск по следующим параметрам:

          • по полному заглавию журнала;

          • по его аббревиатуре;


            41

          • по Международному Стандартному Серийному Номеру (ISSN);

          • по любому фрагменту заглавия.

        Контролируемый словарь медицинских терминов MESH [MH]

        Сердцем MEDLINE является контролируемый словарь медицинских терми-нов или MESH (MEdical Subject Headings), насчитывающий более 19000 тер-минов и ежегодно обновляемый. Для опытного исследователя данные MESH термины будут содержать дополнительную информацию. Таким образом, для адекватной работы с MEDLINE необходимо умение работать с ее словарем. Словарь MESH терминов построен по иерархическому принципу. Это означа-ет, что у термина могут быть подчиненные, уточняющие термины, и термины более общие. Так, например, в словаре есть общий термин «Остеопороз». Иерархическая структура этого термина приведена ниже.


        image


        У основного термина (более высокого порядка) есть уточняющие термины (более низкого порядка). При использовании поисковой системы «термин» более высокого уровня автоматически раскрывается (expanded). Следует отметить, что один и тот же MESH термин может входить более чем в одну иерархическую структуру. Для работы со словарем MESH в Интернет сущес-твует специализированный раздел на сайте национальной медицинской биб-лиотеки США – MESH Browser.

        Поле «Тип публикации» [PT]. Учитывая, что полезность медицин-ской информации прямо пропорциональна ее достоверности и обратно

        42

        пропорциональна той работе, которую нужно затратить для нахождения этой информации, можно использовать любые индикаторы качества публикации в библиографической системе.

        Для экономии времени, врач может указывать для запроса тему своего поиска в сочетании с методологическими фильтрами, которые будут отбирать только исследования определенного уровня достоверности. Так, достоверные исследования положительного эффекта будут отбираться при помощи филь-тра Randomized Controlled Trial [PT] OR Meta-Analysis [PT], достоверные иссле-дования вредного эффекта при помощи фильтра Cohort Studies [MH] OR Meta-Analysis [PT].Однако прежде чем использовать методологические фильтры, врач вначале должен решить, какой тип информации о данном заболевании он ищет – интересуют его вопросы этиологии (1), диагностики (2), прогноза

        (3) или лечения (4) заболевания. При обсуждении фильтров очень часто упо-минается их чувствительность и специфичность, т. е. способность фильтра находить в MEDLINE интересующие исследования и не захватывать при этом большого количества ненужной информации. Если фильтр позволяет найти большее количество статей, имеющихся в MEDLINE по данной теме, то го-ворят о его высокой чувствительности. Если фильтр создает выборку, где содержится лишь небольшое количество не относящейся к делу информации, то говорят о его высокой специфичности. Если необходимо найти как можно больше публикаций и ничего не пропустить, следует использовать фильтры с высокой чувствительностью (оптимизированные по чувствительности), если пользователь не располагает достаточным количеством времени, в этом слу-чае при создании запроса нужно выбирать фильтры с высокой специфичнос-тью, где большая часть статей, относящаяся к теме, будет оптимизирована по специфичности. Простейшие фильтры перечислены ниже:

        • термин «Clinical Trial» («клинические испытания») при выявлении исследо-ваний, посвященных оценке эффективности методов лечения,

        • термин «sensitivity» и «specificity» («чувствительность» и «специфичность») при выявлении исследований, посвященных оценке информативности диа-гностических методов,

        • термин «explode cohort studies» (команда расширенного поиска по пред-метным рубрикам) при выявлении исследований, посвященных изучению прогноза,

        • термин «harm» или «risk» («риск») при выявлении исследований, посвя-щенных оценке факторов риска или безопасности методов лечения.

        В приведенной ниже таблице указан текст запроса при использовании фильтра на языке PubMed, с чувствительностью и специфичностью использу-емого фильтра. Так, первый из представленных запросов позволяет добиться 99% чувствительности, но за счет большого количества не имеющих отноше-ния к исследованиям лечения статьям. Второй фильтр даст почти исключи-тельно нужные статьи, но ценой потери примерно половины всех интересу-ющих нас публикаций (надо, правда, заметить, что высокая специфичность не всегда будет спасать от «мусора»).

        43

        Таблица запросов клинически важной информации с использованием фильтров исследовательских методов


        Категория

        Оптимизация по

        Чувствительность/ Специфичность

        Запрос на языке PubMed

        Лечение

        Чувствительности

        99% / 74%

        «randomized controlled trial» [PT] OR

        «drug therapy» [SH] OR «therapeutic use» [SH: NOEXP] OR «random*» [WORD]

        Специфичности

        57% / 97%

        (double [WORD] AND blind* [WORD]) OR placebo [WORD]

        Диагностика

        Чувствительности

        92% / 73%

        «sensitivity and specificity» [MH] OR

        «sensitivity» [WORD] OR «diagnosis» [SH] OR «diagnostic use» [SH] OR

        «specificity» [WORD]

        Специфичности

        55% / 98%

        «sensitivity and specificity» [MH] OR («predictive» [WORD] AND «value*» [WORD])

        Этиология

        Чувствительности

        82% / 70%

        «cohort studies» [MH] OR «risk» [MH] OR («odds» [WORD] AND «ratio*» [WORD]) OR («relative» [WORD] AND

        «risk» [WORD]) OR «case» control*» [WORD] OR case-control studies [MH]

        Специфичности

        40% / 98%

        «case-control studies» [MH: NOEXP] OR «cohort studies» [MH: NOEXP]

        Прогноз

        Чувствительности

        92% / 73%

        «incidence» [MH] OR «mortality»

        [MH] OR «follow-up studies» [MH] OR

        «mortality» [SH] OR prognos* [WORD] OR predict* [WORD] OR course [WORD]

        Специфичности

        49% / 97%

        prognosis [MH: NOEXP] OR «survival analysis» [MH: NOEXP]


        Как же можно использовать эту таблицу? В наиболее общем виде за-прос будет выглядеть так: Описание темы MESH терминами AND Фильтр. Например, врач хочет найти статьи, посвященные прогнозу ишемической болезни сердца. Тогда он вначале выберет соответствующий данному за-болеванию MESH термин, например Myocardial Ischemia. Вполне возможно, он захочет использовать несколько MESH терминов: Myocardial Ischemia [MH] OR Myocardial Infarction [MH]. Затем ему надо будет решить, какой тип по-иска он хочет использовать – максимально возможное количество публика-ций, но с риском получения большого количества ненужной информации, или максимально адекватную выборку с риском потери статей. Предположим, что у врача не так много времени и ему надо создать наиболее компактную вы-борку. Тогда он берет фильтр, оптимизированный по специфичности, и свя-зывает его описанием задачи оператором AND:


        (Myocardial Ischemia [MH] OR Myocardial Infarction [MH]) AND

        (prognosis [MH: NOEXP] OR «survival analysis» [MH: NOEXP])


        44

        Обратите внимание на то, что обе части запроса заключены в скобки. Если их не будет, последовательность выполнения операторов будет нару-шена и запрос будет выполнен неверно. Следует отметить, что Web-версия PubMed имеет специальную страницу с клиническими фильтрами, где поль-зователь может создать запрос, не вспоминая структуру фильтра, а, только указав, какой тип исследования он хочет найти и надо ему оптимизировать поиск по чувствительности или по специфичности. Таким образом, фильтры являются мощным инструментом в использовании системы PubMed и они позволяют даже занятому клиницисту быстро и адекватно находить интере-сующую его информацию.

        К другим достоинством поисковой системы PubMed можно отнести про-стоту ее применения для пользователя.


      6. Другие базы данных – EMBASE

EMBASE – база Excerpta Medica, охватывающая в первую очередь, лекар-ственные препараты и фармакологию, а также другие биомедицинские дис-циплины: биохимию, клиническую медицину, судебную медицину, педиатрию, фармацию, фармакологию и лекарственную терапию, фармакоэкономику, психиатрию, здравоохранение, биомедицинскую инженерию и инструмента-рий, окружающую среду. Источники EMBASE – более чем 3,800 журналов из ~70 стран, монографии, труды конференций, диссертации и отчеты. Эта база содержит более полную информацию об исследованиях, проведенных в Европе. ЕЕ версия обновляется ежемесячно.

Поиск можно проводить по библиографической информации, индексиру-емым терминам, рефератам, химическим названиям, торговым названиям лекарств, названиям фирм-производителей лекарств, торговым названиям медицинских устройств, именам их производителей, молекулярным после-довательностям и регистрационным номерам CAS. Имеется online-тезаурус в поле Controlled Term (/CT), содержащий коды и дескрипторы EMTREE, исто-рические примечания и регистрационные номера CAS.


2.5. Тестовые задания

Выберите один или несколько правильных ответов.

  1. В КЛИНИЧЕСКОМ ВОПРОСЕ ОТРАЖЕНЫ СЛЕДУЮЩИЕ СОСТАВЛЯЮЩИЕ

    1. Пациент или клиническая ситуация

    2. Вмешательство (предпринимаемые меры воздействия)

    3. Сравнение вмешательств (воздействий)

    4. Исходы (результаты)

    5. Всё вышеперечисленное


  2. ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРОГНОЗА ЗАБОЛЕВАНИЯ ПРОВОДЯТ ПОИСК ИССЛЕДОВАНИЙ

    1. РКИ


      45

    2. Когортное исследование

    3. Исследование случай-контроль

    4. Систематические обзоры

    5. Всё вышеперечисленное


  3. РАНДОМИЗИРОВАННОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПРИЗВАНО ОТВЕТИТЬ НА ВОПРОСЫ

    1. Лучший ли данный препарат, по сравнению с плацебо

      или другим лекарственным препаратом, при данном заболевании

    2. Выяснить параметры достоверности и надежности

    3. Определить прогноз заболевания

    4. Определить этиологию заболевания

    5. Всё вышеперечисленное


  4. КОКРАНОВСКАЯ БАЗА ДАННЫХ ВКЛЮЧАЕТ В СЕБЯ

    1. Две мета-базы (Кокрановская база данных систематических обзо-ров, база данных рефератов обзоров эффективности)

    2. Кокрановская база данных по методологии обзоров

    3. База данных, посвященных научному анализу

    4. Всё вышеперечисленное


  5. МАТЕРИАЛЫ, СООТВЕТСТВУЮЩИЕ КРИТЕРИЯМ ВЫСОКОГО МЕТОДОЛОГИЧЕСКОГО КАЧЕСТВА, ПРЕДСТАВЛЕНЫ В БАЗАХ ДАННЫХ

    1. MEDLINE

    2. Best Evidence

    3. Clinical Evidence

    4. EMBASE

    5. Кокрановская библиотека

    6. Всё вышеперечисленное


  6. ПОИСК СИСТЕМАТИЧЕСКИХ РЕФЕРАТОВ ПРОВЕРЕННОГО КАЧЕСТВА ПО ВСЕМ ИМЕЮЩИМСЯ ДОСТОВЕРНЫМ СВЕДЕНИЯМ ПО ОПРЕДЕЛЁННОЙ ТЕМЕ ПРОВОДЯТ

    1. MEDLINE

    2. Кокрановская база данных

    3. EMBASE

    4. Нигде из перечисленных


46


ГЛАВА 3.

Диагностические тесты. Скрининг

В.А. Выгодин, С.К. Кукушкин


    1. Диагностические тесты

      1. Надежность диагностического теста

        Диагностика (например, выявление наличия некоторого заболевания или фактора риска) является, наряду с выбором лечения, прогнозом течения, оценкой соответствующих рисков и др., одной из основных ситуаций, требую-щих принятия ответственного клинического решения.

        При этом необходимо учитывать, что в большинстве клинических ситуаций диагноз, прогноз и результаты лечения отдельного больного неопределенны и поэтому должны выражаться через вероятности. Кроме того, в клиничес-кие наблюдения всегда заложены некоторая предвзятость и систематические ошибки, а любые исследования, включая клинические, подвержены влиянию случайности.

        Отсюда следует естественный вывод: все исследователи (в т.ч. клини-цисты) должны полагаться только на такие наблюдения, которые основаны на твердых научных принципах, включающих способы уменьшения система-тических ошибок и предвзятости, а также оценку роли случайных факторов.

        Чтобы соответствовать вышеуказанным требованиям, приходится прини-мать во внимание множество аспектов, связанных с измерениями изучаемых показателей и касающихся оценки достоверности измерений, их воспроизво-димости, точности, интерпретируемости и т. д.

        Здесь речь идет не об итоговой достоверности результатов и выводов исследования, а всего лишь о степени достоверности отдельных измерений изучаемых показателей. Однако без этой «локальной» достоверности выпол-няемых измерений невозможно достичь итоговой внутренней (и, тем более, внешней) достоверности исследования.

        Для справки: о наличии внутренней достоверности говорят тогда, ког-да полученные результаты являются точными, с учетом рамок проводимого исследования, а применяемые методы получения отдельных измерений (и методы последующего анализа результатов измерений) являются достаточ-но адекватными типу изучаемых показателей и характеру их распределения. При этом интерпретация результатов и полученные выводы должны быть подкреплены не только собственными данными исследования, но и другой


        47

        информацией из заслуживающих доверия медицинских публикаций. Что ка-сается внешней достоверности, то она предполагает возможность обобщения результатов исследования (полученных, естественно, на выборочном матери-але) на всю соответствующую популяцию.


        Достоверность отдельных измерений

        Чтобы обеспечить достоверность отдельных измерений (Validity) некоторо-го показателя, используемый метод его измерения должен отражать все важ-ные аспекты изучаемого явления и отображать меру согласованности резуль-татов соответствующего теста с другими оценками того же явления, а также степень предсказуемости данных, полученные в ходе измерений.


        Воспроизводимость результатов измерений

        Воспроизводимость (Reliability) определяется вероятностью получения од-ного и того же результата измерения показателя при повторных измерениях, сделанных разными людьми, на разных приборах, в разное время и в разных местах. В частности, воспроизводимость биохимических показателей можно оценить путем повторных измерений, выполненных на одном и том же образ-це, но разными специалистами или на разных приборах.


        «Точность» и интерпретируемость результатов измерений

        Под точностью измерений (Responsiveness) понимается способность ме-тода реагировать на изменения измеряемого показателя. Менее «точные» (т. е. более «грубые») методы, шкалы измерения которых имеют всего 3-5 различных числовых оценок, зачастую не позволяют выявить небольшие из-менения тяжести состояния больного, даже если сами больные уверенно кон-статируют наличие улучшения или ухудшения. Например, в процессе лечения больного ИБС его состояние улучшается (уменьшается частота приступов стенокардии напряжения, увеличивается толерантность к физической нагруз-ке), однако у него все еще сохраняется тот же функциональный класс ИБС. Аналогично ведут себя такие показатели, как степень артериальной гипер-тензии или класс тяжести сердечной недостаточности: их шкалы измерения таковы, что соответствующие оценки запаздывают при выявлении динамики состояния больного на фоне лечения.

        С другой стороны, интерпретируемость (Interpretability) результатов зачас-тую может быть улучшена, если перейти от более детальных шкал оценки показателя к более грубым. Примеры: количественные значения уровней тре-вожности и депрессивности по шкалам опросника HADS не всегда понятны врачам и пациентам, что вызывает необходимость «огрублять» эти шкалы для получения оценки показателей как клинически значимых, субклиничес-ких или нормальных. Именно для улучшения интерпретируемости результатов измерений (и не только при применении опросников, но и при физикальном обследовании или выполнении лабораторных тестов) предлагаются границы нормы изучаемых показателей и т. п.

        48

        Однако с предлагаемыми порогами нормы не все обстоит так просто.


        Методические проблемы определения границ нормы

        Следует подчеркнуть: определение того, что можно считать нормой для не-которого показателя в конкретном клиническом или эпидемиологическом ис-следовании, не свободно от серьезных методических проблем.

        Иногда можно встретить определения, непосредственно основанные на ре-зультатах применения статистических методик к выборочным распределени-ям показателя. Например, в качестве границы нормы используется пороговая точка для верхней квинтили (т. е. 80%-я отрезная точка) или верхней кварти-ли распределения (т. е. 75%-я отрезная точка). Однако, если бы все значения показателей, находящиеся за некоторым статистическим пределом (скажем, за 80%-й отрезной точкой), рассматривались в качестве патологических, то и распространенность всех соответствующих патологий оказалась бы оди-наковой и составляла точно 20%.

        Кроме того, известно, что риск наличия заболевания коррелирует с пока-зателями многих клинико-лабораторных тестов по всему диапазону их воз-можных значений (т. е. при разных пороговых значениях «нормы»). Например, в пределах нормальных значений уровня общего холестерина риск заболева-ния ИБС различается в несколько раз, если сравнивать «высокие нормальные» и «низкие нормальные» значения этого показателя. Аналогичная ситуация на-блюдается и в случае других факторов риска сердечно-сосудистых заболева-ний и смерти от ССЗ: например, для уровня систолического и диастолического артериального давления и т. п.

        Таким образом, фактически не существует однозначного соответствия меж-ду степенью статистической «необычности» измеренного значения показателя и наличием соответствующего заболевания. Более того, некоторые крайние, явно необычные значения показателя могут – в случае конкретного больного – оказаться для него предпочтительнее «обычных» значений этого показателя.

        Естественно, следует обращать особое внимание на то, являются ли по-добные необычные результаты измерения воспроизводимыми у данного больного.


        Смещение (регрессия) к среднему

        У пациентов, получивших необычно низкие или необычно высокие резуль-таты лабораторных тестов, при повторном тестировании следует ожидать сдвига результатов к центру распределения – к более «средним» значениям. Это явление получило название регрессии к среднему (Regression to Mean).

        При этом результаты повторных измерений у подобного пациента будут, как правило, приближаться к «истинному» значению показателя, т. е. к тому, которое можно было бы получить при многократном повторении измерения у этого пациента.

        Исходя из этого, следует признать оправданной практику повторения ла-бораторных тестов, результаты которых оказались аномально высокими или

        49

        низкими, и использования более правдоподобного результата повторного теста в качестве истинного значения показателя.


        Вариация и ее источники

        Результаты клинических измерений одного и того же явления могут быть распределены в некотором диапазоне значений – в зависимости от условий проведения этих измерений. Поэтому, чтобы избежать ошибочных выводов из подобных результатов, нужно учитывать возможные причины их вариа-ции (Variation) в конкретной ситуации, а также оценивать абсолютный и от-носительный вклад каждой из этих причин в общую вариацию.

        Под общей вариацией понимается сумма вариаций, связанных с процес-сом измерения показателя, а также с биологическими различиями между отдельными индивидуумами, у которых выполняются измерения, и биологи-ческими изменениями, происходящими в организме с течением времени.

        Таким образом, основные источники наблюдаемой вариации значений изучаемого показателя связаны как с методом измерения изучаемых пока-зателей (включая средства измерения и лиц, производящие эти измерения), так и с биологическими причинами, поскольку они отмечаются у каждого конкретного обследуемого в связи с изменениями в его организме (в зави-симости от времени и внешних условии), а также связаны с биологически-ми различиями между обследуемыми, включая особенности метаболизма и пр.

        Наблюдаемые вариации определяют два разных типа ошибок при изме-рении конкретного показателя.


        Систематические и случайные ошибки измерений

        В статистическом смысле, систематическая ошибка измерения показате-ля (иными словами – смещение) – это некоторое однонаправленное откло-нение результатов измерения показателя, т. е. его систематическое завы-шение или занижение. При этом величина систематической ошибки не за-висит от объема выборки.

        Как правило, систематическая ошибка может быть оценена и даже умень-шена еще на этапе планирования исследования (с помощью стандартиза-ции измерений, калибровки приборов и т. п.) и учтена впоследствии – при анализе результатов.

        Кроме того, основные источники систематических ошибок в клинических исследованиях хорошо известны. Прежде всего, это погрешности выборки, когда организатор исследования был необъективен при распределении об-следуемых по группам сравнения, а также ошибки измерения, когда в одной из групп пациенты лучше определяют последствия лечения, чем в другой. Здесь играют свою роль и ошибки памяти, из-за которых испытуемые в од-ной группе точнее помнят отдельные события, чем в другой, а также эффект плацебо, т. е. положительный эффект приема «пустышки» у тех испытуе-мых, которые думают, что они принимают активный препарат.

        50

        Поэтому существует ряд общепризнанных способов борьбы с системати-ческими ошибками, характерных для разных этапов исследования. Например, на этапе отбора в группу контроля и основную группу исследования для умень-шения роли таких ошибок используется рандомизация, стратификация, под-бор пар и другие аналогичные методы. На этапе вмешательства или воздей-ствия эффективным методом борьбы является плацебо-контроль. При этом, понизить систематические ошибки на этапе оценки результатов лечения у от-дельного больного призваны различные способы «маскирования» участников исследования: например, слепой перекрестный или двойной слепой метод назначения препарата и плацебо.

        Что касается случайной ошибки измерений (другое ее наименование – разброс), то она характеризуется одинаковой вероятностью завышенной или заниженной оценки показателя. Величина случайной ошибки измерения кон-кретного показателя зависит от объема выборки, а сама ошибка может быть оценена на этапе анализа результатов.


        Стандартная ошибка среднего значения как мера точности

        Как известно, в качестве характеристики «положения» изучаемого показа-теля можно использовать среднее арифметическое значение (Mean, которое часто обозначают прописной латинской буквой M), а также медиану распре-деления (Me), моду распределения (Mo) и другие параметры распределения. Аналогично, в качестве меры случайного разброса индивидуальных значе-ний некоторого показателя относительно параметра «положения» (например, относительно среднего значения) можно использовать среднее квадрати-ческое отклонение или среднее абсолютное отклонение, а также стандарт-ную ошибку среднего значения (Standard Error of Mean, которую часто обоз-начают строчной латинской буквой m) и другие статистические параметры

        разброса.

        При этом стандартную ошибку среднего значения (вычисляемую как ре-зультат деления среднего квадратического отклонения на квадратный корень из числа измерений) можно использовать в качестве меры точности сред-него значения показателя. Разумеется, здесь имеются в виду показатели, характер статистического распределения которых можно считать близким к нормальному.

        Очевидно, что после вычисления среднего значения показателя иссле-дователь может сохранить в представляемом итоговом результате больше или меньше значащих цифр. Как узнать, сколько их нужно оставить, чтобы не «затемнять» реальную точность оценки среднего значения?

        Учебники по биостатистике предлагают использовать для этого ошибку среднего значения (т. е. величину m). Она непосредственно зависит от объ-ема выборки, т. е. уменьшается при увеличении числа отдельных измерений, так что величина этой ошибки позволяет решить, какие цифры в записи ве-личины среднего значения являются верными, а какие – сомнительными или просто бессмысленными.

        51

        Приведем наглядный пример. Пусть при измерении уровня систолического артериального давления в некоторой группе мужчин в возрасте 50-59 лет было получено приблизительно нормальное распределение показателя со средним значением M = 146,718… мм рт.ст. Какие же цифры нужно оставить в итого-вой записи этого среднего результата, а какие следует отбросить?

        Если, например, ошибка среднего значения равна m = 0,0267… мм рт.ст., то, будучи округленной до старшей значащей цифры (т. е. до сотых долей) она составит m = 0,03 мм рт.ст.

        Таким образом, ошибка среднего проявляется в разряде сотых долей. Поэтому и среднее значение нужно округлить до сотых, т. е. записать итого-вое значение M±m в виде 146,72±0,03 мм рт.ст. При этом нужно понимать, что в записи среднего значения цифры 1, 4, 6, 7 являются верными, а цифра 2 – сомнительной, потому что именно в этом десятичном разряде (в сотых долях) проявляется ошибка m.

        Если же, например, ошибка среднего m оказалась в десять раз больше и равна 0,267… (т. е. после округления будет m = 0,3), то в записи средне-го значения сомнительная цифра появляется уже в разряде десятых долей. Тогда правильная итоговая запись будет иметь вид M±m = 146,7±0,3 мм рт. ст.

        А если ошибка среднего m оказалась еще больше (что часто бывает, если число измерений невелико) и равна 2,67… (т. е. после округления будет m = 3 мм рт.ст.), то в записи среднего значения сомнительная цифра появляется уже в разряде целых единиц. Тогда правильная итоговая запись будет иметь вид M±m = 147±3 мм рт.ст. (причем в записи среднего значения 147 послед-няя цифра 7 – сомнительная).

        Таким образом, если автор публикации приводит результат M±m в виде 146,72±2,67 мм рт.ст., то он тем самым как бы скрывает невысокую точность измерения, оставляя в записи среднего значения не только сомнительную цифру единиц, но и совершенно бессмысленные цифры в разрядах десятых и сотых долей.

        С другой стороны, если результат M±m приведен в виде 147±0,03 мм рт. ст., то это также неправильно, поскольку ошибка среднего значения появля-ется только в разряде сотых долей, и значение M оказалось слишком «загруб-лено». Если же на практике получилось так, что в подобном случае значение M при вычислениях точно равно 147 мм рт.ст., то правильной формой записи будет 147,00±0,03 мм рт.ст. Такая запись укажет, что в среднем значении по-казателя имеется верная значащая цифра и после запятой.

        Разумеется, различные типы клинических исследований предоставля-ют разные возможности для контроля за систематическими и случайными ошибками, т.е., фактически, за точностью итоговых результатов измерений показателей.

        В частности, рандомизированное контролируемое исследование (Randomized Controlled Trial) – при правильной его организации – позволяет свести к минимуму систематические ошибки и учесть величины случайных

        52

        ошибок. Этот тип клинических исследований наиболее близок к классическо-му экспериментальному исследованию, для которого характерны, так назы-ваемые, эталонные методы тестирования.

        Если же проводимое клиническое исследование относится не к типу ран-домизированных контролируемых исследований, а является проспективным когортным исследованием (Cohort Study), то для него характерны некоторые дополнительные источники систематических ошибок (например, на этапе формирования когорт, а также вследствие миграции пациентов в течение ис-следования). Тем не менее, проспективное когортное исследование считает-ся лучшим видом клинических исследований для таких ситуаций, когда клас-сический эксперимент невозможен (например, при исследовании факторов риска, а также прогноза заболевания).

        Разумеется, для изучения редких исходов заболевания в когортных иссле-дованиях потребовалось бы наблюдать в течение очень длительного времени большие группы обследованных. Общеизвестный пример – Фремингемское исследование, проведенное в США для установления связи ряда факторов риска с развитием ИБС, когда в течение 30 лет наблюдали когорту, состоя-щую более чем из 5 тысяч человек.

        Если же клиническое исследование относится к типу «случай-контроль» (Case-control study), то особенности его организации (прежде всего, несколь-ко «искусственный» подбор групп сравнения, а также ретроспективный ха-рактер исследования, не позволяющий достоверно регистрировать точные временные интервалы между событиями) определяют и возникновение не-которых характерных ошибок, для учета которых приходится применять спе-циальные методы. Тем не менее, такой тип исследования хорошо подходит для изучения редких событий, тогда как в случае рандомизированного конт-ролируемого исследования или проспективного когортного исследования это потребовало бы гораздо больших временных и финансовых затрат.

        Разумеется, после определения того типа клинического исследования, ко-торый будет принят в конкретном случае, организатору потребуется выяснить, сколько (минимально) пациентов должно быть включено в группы сравнения, чтобы по завершении исследования можно было рассчитывать на статисти-чески значимые результаты. Более того, потребуется выбрать одну из проце-дур рандомизации (стратификации), чтобы обеспечить одинаковую структуру групп сравнения по ряду важных признаков (с учетом их комбинаций).

        Рассмотрим вышеназванные задачи более подробно и на наглядных примерах.


        Планирование необходимых размеров групп сравнения

        Несомненно, каждому исследователю еще на этапе планирования кли-нического исследования полезно использовать некоторые простые методы расчета требуемого объема групп сравнения, при котором обеспечивается получение статистически значимых различий между частотами ожидаемых событий (в контрольной и основной группах соответственно).

        53

        В частности, если планируется сделать обе группы сравнения одинаковы-ми (по N обследованных в каждой из двух групп), а частота изучаемого по-казателя (например, исхода заболевания или наличия фактора риска) пред-полагается равной P % одной группе сравнения и P % в другой, то для полу-

        1 2

        чения значимого различия между указанными частотами P % и P % нужно,

        1 2

        чтобы число N обследованных в каждой из двух групп было не меньше, чем

        результат вычисления по следующей формуле:

        N = 0,5

        2 (P

        + P )

        (200 – P

        – P ) / (P

        – P )2

        * * 1 2 *

        1 2 1 2

        Здесь 2 – это значение «Хи-квадрат» критерия Пирсона, которое равно

        3,84 для случая статистической значимости различий на уровне 95% (т. е. p

        < 0,05). Если же исследователь хочет добиться значимости различия этих же частот P % и P % на более высоком уровне 99% (т. е. при p < 0,01), то он

        1 2

        должен подставить в вышеприведенную формулу более высокое значение 2,

        равное 6,64. А чтобы те же самые P % и P % различались на уровне значи-

        1 2

        мости 99,9% (т. е. при p < 0,001), в качестве значения 2 в эту же самую фор-

        мулу следует подставить число 10,84.

        Приведем пример использования указанной формулы для расчета требу-емого числа обследованных в каждой из двух групп сравнения для некото-рых конкретных частот изучаемого показателя. Пусть, скажем, планируется за счет изучаемого воздействия на фоне лечения снизить частоту некоторых неблагоприятных исходов течения заболевания с 35% в контрольной груп-

        1

        пе до 20% в основной группе. Таким образом, P

        2

        = 35%, а P

        = 20%. Тогда

        для того, чтобы подобное снижение оказалось статистически значимым при p < 0,05, в каждую из двух групп сравнения нужно включить более, чем

        N = 0,5

        *

        *

        3,84

        *

        (35 + 20)

        (200 – 35 – 20) / (35 – 20)2 = 69 человек.

        1

        Если нужно, чтобы эти же самые частоты P

        2

        = 35% и P

        = 20% различались

        более значимо (например, на уровне p < 0,01), то необходимое число N обсле-дованных в каждой из двух групп сравнения должно превышать:

        *

        N = 0,5

        *

        6,64

        *

        (35 + 20)

        (200 – 35 – 20) / (35 – 20)2 = 118 человек.

        А если включить в каждую из двух групп сравнения больше больных, чем

        *

        N = 0,5

        *

        10,84

        *

        (35 + 20)

        (200 – 35 – 20) / (35 – 20)2 = 192 человека,

        то те же самые ожидаемые частоты неблагоприятных исходов течения за-болевания (35% и 20%) будут различаться уже на уровне p < 0,001.

        Получаемые с помощью приведенной формулы необходимые размеры групп сравнения для клинического исследования указывают то значение N, меньше которого исследователь не должен включать в контрольную и основ-

        ную группы сравнения, если он хочет, чтобы ожидаемые частоты P % и P %

        1 2

        различались статистически значимо. Разумеется, для надежности всегда луч-

        ше несколько увеличить реальный объем каждой группы сравнения, хотя это

        1

        может и не понадобиться, если фактические значения P

        2

        и P окажутся бо-

        лее «благоприятными» для получения достоверных различий: например, они составят не 35% и 20%, а 37% и 19%, т. е. фактические различия окажутся более серьезными, чем это ожидалось до начала исследования.


        54

        Необходимость рандомизации (стратификации) исходного материала исследования

        Однако совершенно неверно было бы думать, что само по себе включение в группы сравнения достаточного числа больных сделает правомерным срав-нение результатов, полученных в этих группах. Необходимо обеспечить оди-наковую структуру сравниваемых групп не только по отдельным существен-ным показателям, но и по различным комбинациям таких показателей. Под существенными показателями следует понимать такие, которые способны оказать выраженное самостоятельное влияние на изучаемое явление (осо-бенно в сочетании с другими наличествующими факторами), т. е. исказить результаты сравнения контрольной и основной группы, если статистические характеристики (например, частоты выявления, средние значения и т. п.) этих показателей значительно различаются в сравниваемых группах больных.

        Именно такие показатели должны быть включены в список рандомизиру-ющих (стратифицирующих) факторов и участвовать в соответствующей ран-домизационной схеме еще на этапе формирования групп больных, сравнение которых планируется по результатам исследования.

        Если, например, изучается динамика течения и прогноз острого инфаркта миокарда в двух группах больных, получающих разные бета-адреноблока-торы, то такие дополнительные факторы, как наличие выраженного стено-за коронарных артерий и наличие нарушений свертывания крови (высокая свертываемость и связанная с этим наклонность к спонтанному тромбооб-разованию) могут потенцировать влияние друг друга при их одновременном наличии, что приведет к увеличению риска повторного ИМ.

        Поэтому при сопоставлении исходного состояния больных в сравнива-емых группах совершенно недостаточно указывать, что частота каждого из этих двух факторов по отдельности была совершенно одинаковой в обеих группах.

        Ведь при этом могло оказаться так, что в одной из групп было много боль-ных с сочетанием обоих неблагоприятных факторов, тогда как в другой груп-пе все случаи высокой свертываемости крови имели место только у больных без выраженного стеноза коронарных артерий, а все случаи выраженного стеноза сочетались с нормальными данными системы свертывания крови (результатами тромбоэластографии, коагулографии и др.).

        Тогда межгрупповые различия в частоте случаев повторного инфаркта миокарда нельзя было бы ассоциировать с применением разных методов ле-чения, поскольку серьезное неконтролируемое влияние на прогноз течения заболевания могло оказать кумулятивное воздействие выраженного стеноза коронарных артерий и повышенной склонности к тромбообразованию в од-ной из групп больных.

        Иными словами, для проведения адекватного сопоставления разных групп больных в динамике необходимо было заранее (еще на этапе формирования сравниваемых групп больных) гарантировать то, что не будет различаться структура групп по различным комбинациям неблагоприятных факторов.

        55

        Более того, даже при недоучете одного-единственного важного фактора результаты исследования может оказаться невозможно интерпретировать однозначно.


        Пример структурной несогласованности материала при отсутствии рандомизации

        Проиллюстрируем подобную несогласованность, которой можно было бы легко избежать, применяя подходящую рандомизационную схему на этапе формирования сравниваемых групп больных.

        Например, в одной группе из 2000 больных АГ оценивалась эффектив-ность некоторого давно применяемого антигипертензивного препарата, а в другой группе, также включавшей 2000 больных АГ – эффективность нового препарата.

        Получилось так, что у больных с большей давностью заболевания (и, соот-ветственно, с несколько большей выраженностью АГ) намного чаще назнача-ли известный препарат, тогда как у больных с недавно выявленной АГ имелся противоположный «перекос»: там чаще назначали новый препарат.

        Подобная несогласованность могла быть следствием того, что исследо-ватели «пошли на поводу» больных, которые давно уже лечились известным препаратом, демонстрировали приверженность к нему и тем самым повлияли на решение организаторов включить их именно в ту группу больных («кон-трольную»), где им назначили этот традиционный препарат. А «недавним» больным АГ легче удавалось назначать незнакомый им препарат, так что для формирования равных по объему групп больных (т. е. на каждом из двух пре-паратов) организаторам пришлось у таких больных пойти на противополож-ный структурный перекос.

        И хотя критерии эффективности лечения были вполне адекватными (они учитывали разные целевые значения АД при наличии или отсутствии са-харного диабета, а также включали регистрацию полной и частичной нор-мализации АД на фоне лечения и пр.), полученные результаты оказались противоречивыми.

        Вот конкретные цифры (округленные для наглядности):

        1). «Традиционный» препарат получали 1600 больных с более длительным заболеванием в анамнезе и всего 400 человек, у которых АГ была выявлена недавно. Новый препарат, наоборот, получали только 400 больных с более длительным заболеванием и 1600 человек, у которых АГ была выявлена не-давно. Таким образом, обе группы больных включали по 2000 человек, однако структура каждой группы по давности заболевания АГ оказалась совершенно разной.

        2). При «давней» АГ эффективное лечение традиционным препаратом от-мечено у 400 больных из 1600 (25%), а лечение новым препаратом оказалось эффективно у 80 из 400 больных (20%, что значимо меньше, чем для тради-ционного препарата, при p < 0,05).

        3). При «недавней» АГ эффективное лечение традиционным препаратом


        56

        отмечено у 200 больных из 400 (50%), тогда как лечение новым препаратом оказалось эффективно у 720 из 1600 больных (45%, что также значимо мень-ше, чем для традиционного препарата, при p < 0,05).

        4). Таким образом, вроде бы можно было констатировать, что новый пре-парат достоверно менее эффективен, чем традиционно применяемый, как у больных с более давней АГ, так и в группе, где заболевание было выявлено недавно. При этом больные с большей давностью заболевания в целом ха-рактеризовались меньшей эффективностью лечения, чем больные с недавно выявленной АГ.

        5). Однако, если посмотреть суммарные цифры эффективности лечения обоими препаратами, то оказывается, что из 2000 больных, получавших тра-диционный препарат, гипотензивный эффект отмечали у 600 больных (выше-указанные 400 случаев эффективного лечения среди лиц с давней АГ и 200 случаев среди больных с недавней АГ). А вот из 2000 больных, получавших новый препарат, эффективное лечение имело место у 800 больных (т.е, со-ответственно, 80 случаев среди лиц с давней АГ и еще 720 случаев среди больных с недавней АГ).

        Получается, что в целом (без учета давности заболевания) эффективность антигипертензивного лечения новым препаратом составляла 40%, а анало-гичная эффективность традиционного лечения – только 30% (различия зна-чимы при p < 0,001, т. е. новый препарат не менее, а более эффективен, чем традиционно применяемый).

        Конечно, вышеописанный пример для наглядности сильно упрощен, но он ясно демонстрирует, что при формировании групп сравнения больных не-разумно обходиться без рандомизации (стратификации), обеспечивающей идентичность этих сравниваемых групп – с учетом комбинаций таких до-полнительных важных факторов, которые оказывают собственное влияние на ожидаемые результаты исследования.


        Пример рандомизационной (стратификационной) схемы

        Приведем один из примеров схемы рандомизации (или стратификации), которая призвана обеспечить формирование двух равных по численности групп больных (контрольной и основной), на материале которых предпола-гается сравнить эффективность программы обучения больных АГ по борьбе с такими факторами риска, как наличие абдоминального ожирения и гипер-холестеринемия. Соответственно, в каждую из двух групп сравнения будут включаться больные АГ (1-й или 2-й степени), обязательно имеющие на мо-мент включения абдоминальное ожирение (но разный уровень общего индек-са массы тела) и уровень общего холестерина не менее 4,5 ммоль/л.

        В качестве рандомизирующих факторов можно выбрать, например, сте-пень АГ (1-я или 2-я), индекс массы тела – как показатель наличия или от-сутствия общего ожирения (т. е. ИМТ менее 30 кг/м2 – или, наоборот, ИМТ = 30 кг/м2 и более), а также уровень ОХС (менее 6 ммоль/л – или, наоборот, 6 ммоль/л и более).

        57

        Таким образом, три вышеописанных фактора обеспечивают наличие вось-ми различных комбинаций – т. е. восьми «виртуальных» рандомизационных групп, различающихся хотя бы по одному из трех факторов. Виртуальными их можно назвать потому, что фактически эти восемь групп будут сущест-вовать только «на бумаге», обеспечивая при этом по ходу набора больных в исследование процесс адекватного формирования всего двух групп боль-ных – контрольной и основной (однако – с учетом трех выбранных рандоми-зирующих факторов).

        Как это осуществляется на практике? Достаточно заготовить 8 чистых лис-тов бумаги (или, соответственно, 8 листов таблицы в программе Excel) и озаг-лавить эти листы с учетом комбинации рандомизирующих факторов.

        Тогда заголовком 1-го листа будет: «Группа 1: больные АГ 1-й степени, с ИМТ менее 30 кг/м2 и при уровне общего холестерина менее 6 ммоль/л (од-нако не менее 4,5 ммоль/л, поскольку такой уровень был выбран в качестве обязательного для включения больных в исследование).

        Заголовок 2-го листа: «Группа 2: больные АГ 1-й степени, с ИМТ менее 30 кг/м2 и при уровне общего холестерина 6 ммоль/л и более (т. е. 2-я рандо-мизационная группа отличается от первой только исходным уровнем общего холестерина).

        Заголовок 3-го листа: «Группа 3: больные АГ 1-й степени, с ИМТ 30 кг/м2 и более, но при уровне общего холестерина менее 6 ммоль/л (т. е. 3-я рандо-мизационная группа отличается от первой только исходным уровнем ИМТ).

        Заголовок 4-го листа: «Группа 4: больные АГ 1-й степени, с ИМТ 30 кг/м2 и более, при уровне общего холестерина 6 ммоль/л и более (т. е. 4-я рандо-мизационная группа отличается от первой и уровнем ИМТ, и уровнем общего холестерина).

        Оставшиеся четыре рандомизационные группы формируются по ана-логичной схеме, но для больных с АГ 2-й степени на момент включения в исследование.

        Таким образом, последняя, 8-я «виртуальная» рандомизационная группа будет иметь заголовок: «Группа 8: больные АГ 2-й степени, с ИМТ 30 кг/м2 и более, при уровне общего холестерина 6 ммоль/л и более (т. е. 8-я рандо-мизационная группа отличается от 1-й группы и степенью АГ, и уровнем ИМТ, и уровнем общего холестерина).

        Каким же образом будут использоваться эти восемь виртуальных групп при наборе больных АГ в исследование? Очень просто: первый же больной, попадающий по комбинации своего холестерина, ИМТ и степени АГ в любую конкретную рандомизационную группу, автоматически должен быть включен в контрольную группу общего исследования. Но как только в эту же рандо-мизационную группу попадет второй человек, он должен быть включен в ос-новную группу исследования. Через некоторое время по мере прихода боль-ных (попадающих в другие рандомизационные группы по такому же прави-лу) в эту же конкретную рандомизационную группу попадет третий по счету больной – снова «контрольный». Четвертый больной с тем же набором трех

        58

        рандомизирующих факторов – снова «основной», и т. д.

        Таким образом, каждая из восьми «виртуальных» рандомизационных групп обеспечит к концу исследования одинаковое поступление своих боль-ных (т. е. имеющих одну и ту же конкретную комбинацию трех рандомизирую-щих факторов) и в контрольную, и в основную группы исследования.

        Естественно, некоторые комбинации трех факторов будут встречаться чаще, чем другие (т. е. перечень больных на одном из восьми листов окажет-ся более длинным, чем на другом листе). Но при этом схема рандомизации позволяет обеспечить то, что для каждой комбинации факторов ровно поло-вина носителей этой комбинации станет «контрольными» больными, а другая половина – «основными».


      2. «Золотой стандарт» и информативность клинического теста

Как правило, оценка информативности клинических (в частности, диагнос-тических) тестов основана на сравнении их результатов с результатом некото-рого точного способа определения наличия или отсутствия заболевания (или фактора риска и т. п.), т. е. с некоторым показателем, заслуживающим пол-ного доверия исследователей. Указанный точный способ диагностики – это и есть «золотой стандарт», называемый также референтным или эталонным методом. Подробнее статистические показатели информативности теста (его чувствительность и специфичность, прогностическая ценность и отношение правдоподобия) будут описаны ниже.

Конечно, в действительности «золотой стандарт» нельзя, как правило, счи-тать абсолютным эталоном. Кроме того, с развитием применяемых клинико-инструментальных и лабораторных методик прежние эталонные методы мо-гут быть заменены более совершенными «золотыми стандартами». Поэтому в конкретном клиническом исследовании при оценке информативности при-меняемых тестов всегда указывается, какие именно методы в том или ином случае использовались в качестве референтных.


Чувствительность и специфичность теста

В качестве характеристик информативности применяемых тестов (клини-ческих, лабораторных, опросных и др.) чаще всего вычисляют чувствитель-ность и специфичность этих тестов при выявлении некоторого изучаемого фактора (наличия заболевания, наличия фактора риска и т. п.).

Вообще говоря, чувствительность теста – это вероятность положительного результата диагностического теста при наличии болезни (т. е. доля истинно положительных результатов теста).

Например, чувствительность, оцениваемая в 85%, предполагает, что толь-ко 85% из числа истинно больных будут на основании данного теста признаны таковыми, а у остальных 15% результаты теста будут ложноотрицательными. Аналогично, специфичность теста – это вероятность отрицательного ре-зультата диагностического теста в отсутствие болезни (т. е. доля истинно

59

отрицательных результатов теста). Таким образом, специфичность, оценива-емая в 90%, означает, что 10% лиц, не страдающих данным заболеванием, на основании результата анализа будут расценены как больные, т. е. у 10% результаты анализа будут ложноположительными.

Поэтому выборочные оценки чувствительности и специфичности применя-емых методов в конкретном исследовании можно получить только в том слу-чае, если весь изучаемый выборочный материал был также протестирован с помощью эталонного метода («золотого стандарта»), позволившего указать для каждого обследованного, имеется или отсутствует у него изучаемое забо-левание на самом деле.

Тогда показатели чувствительности и специфичности данного теста будут отражать его способность верно указывать, соответственно, на наличие и от-сутствие изучаемого фактора (например, заболевания).

Приведем пример соотношения между результатами используемого в не-котором конкретном исследовании клинического (диагностического) теста и данными «золотого стандарта», дающего эталонные, т. е. истинные резуль-таты по выявлению изучаемого заболевания (см. таблицу):


Положительный ре-зультат теста

Отрицательный резуль-тат теста

Болезнь име-ется

(по данным

«золотого стандарта»)

Истинно-положительный результат


a

Ложно-отрицательный результат («пропуск цели»)


b

Суммарное число истинно имеющих заболевание =


a + b

Болезнь отсут-ствует

(по данным

«золотого стандарта»)

c


Ложно-положительный результат («ложная тревога»)

d


Истинно-отрицательный результат

Суммарное число истинно не имеющих заболевания =


c + d

Суммарное число положительных результатов теста

= a + c

Суммарное число отри-цательных результатов теста = b + d

Общее число обследован-ных =


a + b + c + d


Таким образом, в соответствии с данными вышеприведенной таблицы, чувствительность применяемого теста (в процентах) составляет 100 * a / (a + b). Аналогично, специфичность теста (в процентах) равна 100 * d / (c + d). Как видно из этих формул, для получения значений чувствительности и специфич-ности применяемого теста проценты вычисляются «по строке» – т. е. от эта-лонных оценок, данных «золотым стандартом». Если в этих формулах не ис-пользовать множитель 100, то чувствительность и специфичность будут вы-числены в долях единицы – как вероятности соответствующих событий.

Подчеркнем, что диагностический тест с низкой чувствительностью часто пропускает болезнь из-за ложно-отрицательных результатов (при этом боль-ным людям дается информация об отсутствии у них болезни). В то же время,


60

 


Лечение и профилактика тромбозов и эмболии

  • Вторичная профилактика тромбоза и тромбоэмболии при мерцании предсердий, после инфаркта миокарда

  • Повторный инфаркт миокарда

  • Острый венозный тромбоз и эмболия лёгочной артерии (вместе с гепарином)

  • Повторная эмболия лёгочной артерии

  • Послеоперационный тромбоз

  • В качестве дополнительного мероприятия при проведении хирургического или медикаментозного (тромболитического) лечения тромбоза, а также при электрической кардиоверсии мерцания предсердий

  • Рецидивирующий венозный тромбоз

  • Наличие протезов сердечных клапанов или протезов кровеносных сосудов (возможна комбинация с ацетилсалициловой кислотой)

  • Тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий



    ООО «Никомед Дистрибъюшн Сентэ»: 119049, Москва, ул. Шаболовка, 10, корп. 2 т.: (495) 933 5511, ф.: (495) 502 1625. www.nycomed.ru, www.warfarin.ru Варфарин Никомед: рег. уд. П №013469/01 от 25.12.2007.

    Подробная информация в инструкции по медицинскому применению. Информация для специалистов здравоохранения.

    диагностический тест с низкой специфичностью часто относит здоровых лю-дей к группе больных.


    Прогностическая ценность теста

    Прогностическая ценность теста определяется двумя другими характерис-тиками его информативности, в некотором смысле альтернативными по отно-шению к показателям чувствительности и специфичности – поскольку прогнос-тическая ценность показывает вероятность истинного наличия или отсутствия заболевания при известном результате изучаемого теста (положительном или отрицательном).

    Естественно, стоящая перед врачом задача заключается в том, чтобы, зная результат теста, сделать вывод, болен человек или нет. Поэтому прогностичес-кую ценность теста иногда называют апостериорной (или посттестовой) вероят-ностью, т. е. вероятностью выявления заболевания после того, как стали извес-тны результаты теста. Что касается априорной (или претестовой) вероятности выявления заболевания, то она фактически совпадает с распространенностью этого заболевания.

    В частности, прогностическая ценность положительного результата теста – это вероятность наличия заболевания при положительном результате теста, а прогностическая ценность отрицательного результата теста – это вероятность отсутствия заболевания при отрицательном результате теста.

    Соответственно, для той же вышеприведенной таблицы, прогностическая ценность положительного результата применяемого теста (в процентах) вычис-ляется по формуле 100 * a / (a + c). В свою очередь, прогностическая ценность отрицательного результата теста (тоже в процентах) вычисляется по формуле 100 * d / (b + d).


    Отношение правдоподобия

    Часто используются еще две характеристики информативности теста, кото-рые показывают так называемое отношение правдоподобия. При этом различа-ют отношение правдоподобия положительного результата теста (ОП+) и отноше-ние правдоподобия отрицательного результата теста (ОП–).

    ОП+ показывает отношение вероятности получения истинно положительно-го результата к вероятности получения ложно-положительного результата. Если обратиться к таблице, то видно, что первая из двух вероятностей соответствует отношению a / (a + b), а вторая – отношению с / (c + d). Отношение этих вероят-ностей легко преобразовать к следующему виду:


    ОП+ (в процентах) = чувствительность / (100 – специфичность).

    В свою очередь, ОП– показывает отношение вероятности получения ложно-отрицательного результата к вероятности получения истинно отрицательного ре-зультата. Из таблицы видно, что эти вероятности равны соответственно b / (a + b) и d / (c + d), а поэтому отношение этих вероятностей преобразуется к виду:

    ОП – (в процентах) = (100 – чувствительность) / специфичность.


    62

    Компромисс между чувствительностью и специфичностью: ROC-анализ

    Как правило, повышение чувствительности отдельного диагностического теста приводит к снижению его специфичности и наоборот. Например, при использовании измерений АД для выявлении артериальной гипертензии (или, скажем, при измерении уровня сахара крови для выявления наличия гиперглике-мии) исследователь может выбрать более высокие пороговые уровни этих пока-зателей (соответственно АД и глюкозы), соответствующие наличию патологии.

    При этом чувствительность выявления патологии, естественно, снизит-ся (т. к. станет больше «пропусков цели»), зато увеличится специфичность (меньше будет «ложных тревог»). А если вместо повышения, наоборот, занизить упомянутые пороговые уровни обоих упомянутых показателей, на основании измерения которых выявляются соответствующие патологии, то это приведет к повышению чувствительности выявления с одновремен-ным уменьшением специфичности тестов.

    С целью получения объективной оценки диагностической значимости отде-льного теста, а также при сравнительной оценке нескольких тестов (в т.ч. и раз-нородных), проводимых для диагностики некоторой патологии, можно использо-вать так называемый ROC-анализ (Receiver Operating Characteristic Analysis) – c построением соответствующей характеристической кривой.

    Характеристическая кривая (ROC-кривая) – это кривая зависимости чувстви-тельности теста (в процентах) от вероятности ложно-положительных результа-тов этого теста (также в процентах), т. е. фактически от величины (100 – специ-фичность). При этом информативность диагностического теста можно оценить по тому, насколько «высоко» в указанных координатах лежит его характеристи-ческая кривая.

    Однако, компромиссное сочетание чувствительности и специфичности диа-гностического метода – это не всегда лучший выбор.


    Целесообразность использования высокочувствительных и высокоспеци-фичных тестов

    Во-первых, высокочувствительные (и при этом даже не очень специфичные) диагностические тесты могут быть целесообразны на этапе предварительной диагностики. Высокая чувствительность полезна для сужения рамок диагнос-тического поиска, когда возможных вариантов много, а диагностические тесты требуются для исключения некоторых из них (т. е. чтобы сделать вывод, что эти заболевания у данного обследованного лица маловероятны).

    А высокая специфичность нужна для подтверждения предварительного диа-гноза, предложенного на основании других данных, поскольку специфичный тест не должен дать положительный результат в отсутствие заболевания (т. е. редко бывает ложно-положительным).

    Во-вторых, из определения чувствительности и специфичности пря-мо следует, что высокочувствительный тест особенно информативен в тех случаях, когда он дает отрицательный результат. А высокоспецифичный тест наиболее эффективен в диагностическом смысле именно тогда, когда

    63

    он показывает положительный результат (т. е. наличие заболевания) для кон-кретного обследованного.

    Поэтому с врачебной точки зрения чувствительный тест (т. е. тот, который при наличии болезни, как правило, дает положительный результат) целесообразно применять тогда, когда он используется для выявления опасной, но излечимой болезни (например, туберкулеза). А специфичные тесты особенно необходимы, если ложно-положительный результат может нанести пациенту вред – физичес-кий, эмоциональный, финансовый и т. п.

    В-третьих, в конкретных условиях выбор метода диагностики может опреде-ляться не только научными, но и политическими или финансово-экономическими факторами.

    Например, если имеется возможность углубленного обследования большого числа лиц с предполагаемым диагнозом некоторой патологии (в частности, всех лиц из некоторой группы риска или значительной доли всех лиц, проходящих скрининг-диагностику), то исследователи могут выбрать пороговые уровни по-казателей, соответствующие более высокой чувствительности теста. Ведь отно-сительно частые при этом «ложные тревоги» будут впоследствии отсеяны с по-мощью углубленной диагностики, но зато не будет пропущено случаев скрытой патологии.

    Если же у исследователя, например, нет возможности массированно приме-нять дорогие уточняющие диагностические тесты (из-за ограниченности мест в стационарах и т. п.), то это может вызвать такое изменение пороговых крите-риев, которое, наоборот, несколько снижает чувствительность метода, но зато повышает его специфичность, тем самым уменьшая число «ложных тревог».


    Возможные ошибки при исследовании характеристик диагностического теста

    Источником очевидных ошибок в оценке чувствительности и специфичности теста может оказаться просто неверно выбранный референтный метод. В ре-зультате будет иметь место систематическая ошибка установления «истинного» наличия и отсутствия выявляемой патологии.

    На оценку чувствительности и специфичности оказывает влияние разброс характеристик у лиц, которым проводился тест.

    Иногда встречается отсутствие информации или неполная информация о ре-зультатах тестирования лиц без патологии, а также неполная информация об от-рицательных результатах тестирования с помощью изучаемого метода.

    Очевидная ошибка – это случаи, когда результаты самого исследуемого ме-тода диагностики используются при постановке диагноза.


    Дополнительные факторы, влияющие на информативность диагностики Наряду с чувствительностью и специфичностью диагностического теста,

    а также его прогностической значимостью, важнейшим фактором является рас-пространенность самого заболевания (т. е. вероятность его выявления болезни до момента получения каких-либо результатов теста).

    64

    image


    1 таблетка в день для лечения АГ, ИБС и ХСН


    • Первый бета-адреноблокатор, доказавший свою эффективность у больных ХСН


    • Высокая степень безопасности применения у больных с СД, дислипидемиями, нетяжёлыми облитерирующими заболеваниями сосудов


    • Не требует коррекции дозы

      у больных с нетяжёлой почечной и печёночной недостаточностью


    • Улучшает некоторые параметры сексуальной функции у пациентов с АГ1,2


Конкор® Кор – специальная форма для лечения ХСН


На правах рекламы.

1. Вёрткин Ф.Л. «Клиническая эффективность и влияние -адреноблокаторов на копулятивную функцию у больных артериальной гипертензией». Кардиология, 2004. 2. Ko D.T., Heert P.R., Coffey C.S. et al. «-locker therapy and sympoms of depression, fatique, and sexual dysfunction». JAMA 2002, 288: 351–7.


SRV02740

ООО «Никомед Дистрибъюшн Сентэ»: 119049, Москва, ул. Шаболовка, 10, корп. 2, т.: (495) 933 5511, ф.: (495) 502 1625, www.isoprolol.ru, www.nycomed.ru.

Рег. уд. МЗ РФ П № 012963/01. Информация для специалистов здравоохранения. Имеются противопоказания. Полная информация в инструкци по применению.

Ведь если представить предельную ситуацию, когда в тестируемой популя-ции вообще ни у кого нет рассматриваемого заболевания, то даже высокоспеци-фичный диагностический тест, выдавая положительные результаты, будет фак-тически выдавать только «ложные тревоги». А это значит, что прогностическая ценность положительного результата диагностического теста будет стремиться к нулю одновременно с распространенностью заболевания.

В другой предельной ситуации, когда в тестируемой популяции все без исклю-чения лица имеют данное заболевание, даже высокочувствительный диагнос-тический тест, выдавая отрицательные результаты, фактически будет выдавать только «пропуски цели». Иными словами, в такой ситуации, когда распростра-ненность заболевания стремится к 100%, прогностическая ценность отрицатель-ного результата диагностического теста будет стремиться к нулю.

Кроме того, применение нескольких диагностических тестов изменяет итого-вую информативность диагностики. При этом, естественно, совместное «парал-лельное» применение нескольких тестов при выявлении заболевания увеличи-вает итоговую чувствительность и снижает специфичность. А если тесты приме-няются последовательно, то в итоге увеличивается специфичность и снижается чувствительность.


    1. Скрининг

      Скрининг – массовое обследование лиц, не считающих себя больными, для выявления скрыто протекающих заболеваний или других состояний (факторов риска будущих заболеваний).

      Основной целью скрининга является не обнаружение заболевания в ранней стадии, как это обычно принято думать, а предотвращение нежелательных исхо-дов болезни (инвалидизация, смерть).

      Для скринирующих исследований применяют специальные тесты, которые должны отвечать определенным требованиям: простота выполнения, достаточная объективность, воспроизводимость, валидность, низкая стоимость. Тест должен быть неинвазивным и иметь высокую чувствительность. Идеальный скрининговый тест должен проводиться в течение нескольких минут, не требовать особой под-готовки пациента, а также дополнительного визита к врачу. Например, «золотым стандартом» измерения артериального давления является инвазивный (прямой) метод, когда иглу или канюлю, соединенную трубкой с манометром, вводят непос-редственно в артерию. Хотя этот метод и является наиболее точным, однако он не применим при массовых обследованиях населения из-за своей сложности и инва-зивности. Наиболее приемлемым методом измерения артериального давления при скринирующем обследовании является аускультативный метод Н.С.Короткова.

      Поскольку в скрининге участвуют люди, которые считают себя здоровыми, то все процедуры должны обладать высоким уровнем безопасности, а эффек-тивность всей программы должна быть подтверждена полномасштабными испытаниями.

      Во время скрининга не ставиться диагноз заболевания, а выявляются люди с повышенной вероятностью определенных состояний. При необходимости эти

      66

      люди могут в дальнейшем пройти углубленное обследование для определения диагноза заболевания.

      Скринирующие исследования для выявления хронических заболеваний ос-новываются на двух положениях. Во-первых, часть пациентов обращаются к врачу слишком поздно, когда болезнь уже невозможно излечить имеющимися методами. В первую очередь это относится к раку. Большинство опухолей ма-лого размера поддаются радикальной резекции. Однако пока опухоль не стано-вится достаточно большой и не проявляется в виде определенных симптомов, пациент сам не может ее обнаружить. Поэтому скринирующее обследование на выявление онкологических заболеваний направлено, прежде всего, на обна-ружение доклинической стадии опухоли. Во-вторых, если выявлять заболевания на доклинических стадиях, то их можно лечить более эффективно, чем когда уже появилась развернутая клиническая симптоматика, а в соответствующих орга-нах произошли органические изменения. Ярким примером этого является рак молочной железы: если обнаруживается опухоль достаточно малого размера, то можно выполнить секторальную, косметически приемлемую излечивающую резекцию не прибегая в дальнейшем к таким травматичным видам лечения, как химиотерапия и облучение. К сожалению, на практике большинство операций по поводу рака молочной железы являются уродующими с последующим приме-нением токсичной химиотерапии или облучения.


      1. Теория скрининга

        Теория скрининга основывается на критических точках развития болезни. Критические точки разделяют периоды развития болезни, которые отличаются друг от друга по возможности использования методов лечения. Например, если опухоль дала множественные метастазы в различные органы, то это финаль-ный период заболевания и нет надежды на радикальное излечение. У каждого конкретного пациента невозможно определить, пройдена ли критическая точка в развитии заболевания, но предполагается, что скрининговые исследования дают возможность вмешаться раньше, чем патологический процесс пройдет та-кую критическую точку, у большого числа пациентов.

        Вторая важная теоретическая предпосылка скрининга – расчет на то, что заболевание однажды начавшись, развивается в клиническую форму, проходя через выявляемую скринингом скрытую стадию. Например: в отношении рако-вых заболеваний предполагается, что местный рак является предшественником метастазирующего и поддается выявлению. На практике при некоторых онколо-гических заболеваниях часть случаев локального рака претерпевает обратное развитие. Выявление таких случаев и попытки их лечения приносят пациенту только вред.

        Фундаментальным параметром для эффективного скринингового теста явля-ется лечебная эффективность. Даже при наличии эффективных лечебных спо-собов раннее обнаружение дает преимущества по сравнению с обычным диа-гнозом и лечением, если скрининг работает на улучшение конечного результата. Эффективность скринингового теста становиться сомнительной, если пациент

        67

        с бессимптомным заболеванием, обнаруженным при скрининге, не имеет боль-ше клинических шансов, чем больной, у которого болезнь выявили только при возникновении симптомов.

        При повторном скрининге выявляемость заболеваний снижается, так как основная масса случаев заболеваний обнаруживается при первом скрининге (скрининг распространенности). При повторном скрининге большинство вновь выявленных случаев будут составлять заболевания, начавшиеся между первым и вторым скринингами, и лишь небольшое число случаев составят те, которые были пропущены во время первого скрининга.

        Методологические аспекты скрининга.

        Идея скрининга оказалась столь привлекательной, что в настоящее время в мире реализуется множество скрининговых программ. Так, почти повсеместно проводится скрининг на рак шейки матки, а во многих странах реализуются про-граммы скрининга на рак молочной железы. Однако однозначных оснований для такой деятельности нет. К сожалению, просто по результатам скрининга нельзя понять – полезен он или нет. Выявление каждого нового случая болезни на ран-ней стадии служит, на первый взгляд, доказательством полезности скрининга. Пропорционально числу обнаруженных случаев растет число медицинских вме-шательств. Этим как бы подтверждается полезность скринирующих обследова-ний. Вместе с тем число выявленных случаев в популяции прямо зависит от объ-емов скрининга, и число консервативных резекций (например, секторальная ре-зекция молочной железы) увеличивается намного больше, чем снижается число мастэктомий и случаев поздней диагностики.

        Даже если скрининг и раннее лечение не изменяют течения болезни, они со-здают иллюзию более длительного выживания. Иллюзия возникает из-за влия-ния нескольких систематических ошибок.

        Систематическая ошибка от участия добровольцев

        На начальном этапе скрининга формируется группа населения, подлежащая обследованию, и после верификации списков всем участникам рассылаются письма-приглашения. Как показывает опыт, в первую очередь на приглашение откликаются либо уже заболевшие люди, либо добровольцы, которые более об-разованы, более последовательны в выполнении врачебных рекомендаций, реже курят и злоупотребляют алкоголем, то есть отличаются рядом признаков, сопут-ствующих здоровью и более быстрому выздоровлению в случае болезни. В связи с этим, если сравнить результаты лечения у больных, выявленных среди добро-вольцев, они окажутся лучше, чем у прочих больных, обратившихся в клиничес-кой стадии болезни. Поэтому для оценки эффективности программ скрининга необходимо проводить рандомизированные контролируемые исследования.

        Систематическая ошибка от раннего диагноза

        Скринирующие обследования проводятся с надеждой на то, что по сравне-нию с выявлением болезни по обращению пациента с определенной симптома-тикой можно раньше еще в латентном периоде диагностировать заболевание с помощью инструментальных средств. Таким образом, болезнь при скрининге выявляется раньше на интервал, который называется интервалом опережения.

        68

        В качестве примера, рассмотрим рак молочной железы, возникший в 1982 году, приведший пациентку к врачу в 1989 году и закончившийся летальным исходом в 1994 году. Продолжительность жизни пациентки с момента выявле-ния болезни составила 5 лет. Если бы пациентка регулярно проходила скрининг на выявление рака молочной железы, то заболевание могло быть обнаружено раньше, уже в 1986 году. Представим себе, что лечение не изменило продолжи-тельности болезни, и смерть наступила в 1994 году, тогда продолжительность жизни пациентки с момента выявления болезни составила 8 лет. При неизменной продолжительности жизни эта больная представляется для врачей как человек, получивший пользу в виде дополнительных 3 лет жизни. В действительности эта пациентка потеряла 3 года здоровой жизни при неизменной общей продолжи-тельности жизни. Таким образом, увеличение продолжительности жизни после раннего диагноза не является доказательством полезности раннего диагноза.

        Систематическая ошибка от медленноразвивающихся случаев

        Чаще всего при скрининговых обследованиях выявляются медленноразви-вающиеся случаи болезни. Из онкологии хорошо известно, что скорость роста опухоли значительно варьирует у разных людей. Это наблюдается и при других заболеваниях. Чем медленнее развивается болезнь на начальной стадии, тем медленнее она прогрессирует и на заключительном этапе. Случаи заболеваний, которые развиваются быстро, рано проявляются в виде клинических симптомов. Если же заболевание развивается медленно, то оно обычно долго не проявля-ется клинически и имеет больше шансов быть обнаруженным при скрининге. Медленноразвивающиеся случаи заболеваний создают иллюзию более дли-тельной выживаемости у пациентов, которых начали лечить на ранней стадии благодаря скринингу.

        Возможно, что часть случаев заболеваний, обнаруженных при скрининге, при естественном течение, возможно, закончились бы самоизлечением или никогда бы не развились до клинических проявлений. Так, например, при гистологичес-ком исследовании тканей молочных желез женщин, умерших в возрасте старше 40 лет от других причин и не знавших о наличии у них рака, у 40% был обнару-жен рак молочной железы. Ничего не известно о естественном течении таких случаев, но можно думать, что значительная их доля не развивается до явной клинической стадии в течение жизни человека.

        Таким образом, что бы правильно оценить полезность скрининга необходимо проводить проспективные контролируемые исследования с параллельными груп-пами, в которых измеряется не летальность больных, а смертность в популяции.

        Критерии оценки эффективности скрининга

        Как было показано выше, скринирующие обследования не всегда являются полезными, поэтому для принятия решения о проведении скрининга были разра-ботаны специальные критерии Вильсона-Джаннера (Wilson-Jungner):

        1. Заболевание, которое планируется выявлять с помощью скрининга, долж-но быть значимым.

        2. Развитие заболевания должно быть хорошо изученным.

        3. У заболевания должна быть выявляемая ранняя стадия.


          69

        4. Вмешательство на ранней стадии должно быть более эффективным, чем на поздней.

        5. Для выявления ранней стадии заболевания должен существовать диа-гностический тест.

        6. Тест для выявления ранней стадии заболевания должен быть приемлемым для скрининга.

        7. Необходимо установить интервалы для повторных обследований.

        8. В результате скрининга всегда возникает необходимость в дополни-тельных диагностических тестах и лечебных мероприятиях – они должны быть доступны.

        9. Польза от проведения скринирующего обследования должна быть боль-ше, чем возможный физический и психологический вред.

10.Соотношение стоимость/полезность должно быть не хуже, чем у других программ.

Соблюдение этих критериев при планировании скрининга очень важно, так как при несоответствии программы хотя бы одному из критериев может поста-вить результаты скрининга под сомнения.


3.3. Тестовые задания

Выберите один или несколько правильных ответов.

  1. ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ТЕСТА ЭТО

    1. Доля истинно положительных результатов теста

    2. Доля истинно отрицательных результатов теста

    3. Нет правильного ответа


  2. СПЕЦИФИЧНОСТЬ ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ТЕСТА ЭТО

    1. Доля истинно положительных результатов теста

    2. Доля истинно отрицательных результатов теста

    3. Нет правильного ответа


  3. ОСНОВНЫЕ ИСТОЧНИКИ ВАРИАЦИИ ЗНАЧЕНИЙ ИЗУЧАЕМОГО ПОКАЗАТЕЛЯ СВЯЗАНЫ

    1. С методом измерения изучаемого показателя

    2. С биологическими различиями между обследуемыми людьми

    3. Оба ответа правильные

    4. Нет правильного ответа


  4. ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ ТЕСТ ДЛЯ СКРИНИРУЮЩЕГО ОБСЛЕДОВАНИЯ НЕ ДОЛЖЕН ОТВЕЧАТЬ СЛЕДУЮЩИМ ТРЕБОВАНИЯМ

    1. Быть самым дорогостоящим

    2. Проводиться в течение нескольких минут

    3. Быть простым в исполнении

    4. Не требовать особой подготовки пациента

    5. Все ответы правильные


70


ГЛАВА 4.

Наблюдательные исследования

С.А.Шальнова, Е.К. Бутина


В зависимости от подхода к изучению взаимосвязей между признаками выделяют два вида клинических исследований: наблюдательные и экспери-ментальные. Наблюдательные исследования, в которых изучается естествен-ное течение процесса, и характеристика или изменения признака изучаются в зависимости от изменений или характеристик другого. В эксперименталь-ных исследованиях исследователь активно вмешивается, изменяет признак и наблюдает, как изменяется другой, вследствие этого вмешательства. При этом исследователь пытается как можно сильнее предотвратить влияние других признаков, которые могут повлиять на исходы. Примером такого вида исследований являются клинические исследования по изучению методов ле-чения и профилактики, рассмотренные в 5 главе.

Наблюдательные исследования можно разделить на две основные катего-рии: описательные и аналитические. Описательные исследования использу-ется как для описания болезни, так и для описания (определения) распростра-ненности или смертности от определенного заболевания (признака) в боль-ших популяциях в соответствие с ее основными характеристиками, такими как пол, возраст, раса или географическое положение.

Другая категория наблюдательных исследований – аналитическая исполь-зуется для выявления причинных или этиологических факторов в возникно-вении исходов (заболеваний). Началом или первым этапом аналитического исследования часто являются описательные данные, которые поднимают определенный вопрос или позволяют формулировать гипотезу, требующую дальнейшего исследования. В аналитическом исследовании исследователь пытается ответить на определенный вопрос или группу вопросов. Различия между описательным и аналитическим исследованиями не всегда выражены. В большом описательном исследовании может (иногда неожиданно) получить впечатляющие данные, которые позволят получить ясный ответ на специфи-ческий вопрос. Данные аналитического исследования могут представлять весьма значительный описательный интерес и поднимать новые вопросы для дальнейших исследований.

Несмотря на отсутствие резких различий, часто бывает полезным разде-лять исследования подобным образом. Описательные исследования часто


71

отражают более поверхностные или общие взгляды на проблему заболева-ния. Аналитические суживают ее до специфического вопроса, что может пот-ребовать более строгого дизайна исследования и анализа данных.

В зависимости от длительности исследования подразделяются на попе-речные (одномоментные или исследования распространенности) и продоль-ные (когортные исследования или исследования так называемых конечных точек).


    1. Одномоментные исследования или исследования распространенности

      Одномоментные исследования изучают взаимосвязь между заболевани-ем и другими характеристиками или факторами в определенной популяции в определенное время. Наличие или отсутствие заболевания, а также изуча-емых факторов определяется у каждого участника популяции или предста-вительной выборки. Необходимо помнить, что одномоментное исследование выполняется за весьма короткий промежуток времени, в течение которого изучаемые показатели (заболеваемость, изучаемые факторы) остаются не-изменными. Иными словами, исследователь делает «моментальный снимок» ситуации.

      Распространенность и инцидент – важные характеристики наблюдатель-ных одномоментных исследований. Оба понятия являются частотами, кото-рые помогают определить вклад болезни в популяции

      Инцидент рассматривает только вновь диагностированные случаи заболе-вания (состояния) среди всех пациентов, имеющих риск развития этого за-болевания за определенный период времени и используется при изучении влияния новых случаев заболевания.

      Распространенность или общее число случаев используется при оцен-ке бремени болезни в обществе или популяции. Этот показатель относится ко всем лицам в популяции или выборке, у которых имеется данное заболе-вание, включая как новые случаи, так и уже имеющиеся. Таким образом, рас-пространенность – это число лиц, имеющих болезнь, деленное на число лиц в выборке, обследованных в определенный период времени

      Основной клинический вопрос в одномоментном исследовании может быть сформулирован, например, так: определить распространенность заболевания и изучить взаимосвязи (ассоциации) между наличием или отсутствием иссле-дуемого заболевания и интересующими исследователя факторами.

      Не менее важный вопрос – выбор адекватной популяции (выборки) для ис-следования. Если популяция достаточно мала и финансирование достаточно (например, учащиеся одной школы, студенты одного вуза, факультета или население небольшого городка), можно взять в исследование всю популя-цию. Если же популяция велика (страна, большой город и пр.), то необходимо сформировать представительную выборку из этой популяции. Для лучшего понимания таких важных терминов как выборка и популяция остановимся на них подробнее.

      72

      Популяция – это совокупность населения, обладающего данным призна-ком. Выборка – часть популяции, полученная путем отбора по одному или нескольким признакам.

      Методы для формирования адекватной (подходящей) выборки весьма важны. Мы предлагаем основные виды выборок, которые чаще других ис-пользуются в одномоментных исследованиях.

      Виды выборки:

      • Простая случайная – наиболее элементарный тип, в которой каждый имеет одинаковый шанс быть отобранным из популяции. Для этого вся популяция нумеруется последовательно 1,2,3 и т. д. Затем номера выбираются слу-чайно или генерируются компьютером с учетом необходимого объема.

      • Стратифицированная случайная – получается при делении популяции на четкие подгруппы (страты) соответственно некоторым важным харак-теристикам: возраст, социально-экономическое положение. Затем отбира-ется случайная выборка из каждой страты. Например, возрастная группа 40-59 лет составляет 20% во всей популяции. И в выборке эта возраст-ная группа, также будет составлять 20%. Это представительно и упрощает анализ.

      • Систематическая, когда сначала решают, какую часть популяции обследо-вать, половину, одну десятую, и т. д. Затем выборку нумеруют и отбирают каждого десятого, или каждого сотого и т. д. Однако нужно быть совер-шенно уверенным, что при этом не будет смещения. Список избирателей, например, построен так, первым идет фамилия мужа, затем жены и есть вероятность, что могут быть отобраны женщины или мужчины.

      • Кластерная: 1) разделение популяции на группы не обязательно такие гомо-генные как страты, 2) выбирается случайная выборка из кластеров, 3) слу-чайная выборка из лиц, составляющих кластер. Этот тип выборки особен-но полезен при проведении национальных обследований домохозяйств. Примером такой выборки может служить представительная выборка на-

      селения России, которая формировалась для исследования RLMS (Russian Longitudinal Monitoring Survey).

      Территориальное районирование в России дает весьма большой разброс по численности населения, однако численность переписных округов или из-бирательных участков весьма постоянна – около 3000 чел. взрослого (после 18 лет) населения в городах и 2500 чел. – в сельской местности. С учетом фактора урбанизации в России выделяют 8 социально-экономических зон с соотношением город/село 3:1

      На первой ступени был отобран 21 район (6 городов-областных центров, 7 небольших городов и 6 сельских районов. Внутри каждого из отобранных районов тем же методом из географически упорядоченного списка избира-тельных участков отбиралась выборка из 10 избирательных участков (вторая ступень). Таким образом, всего было отобрано 220 избирательных участков. На третьей ступени отбора из верифицированных избирательных списков сис-тематически отбирались по 36 домохозяйств (адресов), которые и подлежали

      73

      обследованию. Таким образом, для обследования была сформирована пред-ставительная выборка из населения России, включающая 7400 домохозяйств (семей), соответствующая генеральной совокупности.

      Еще одна важная характеристика одномоментного исследования – отклик на обследование. Известно, что население неодинаково участвует в обследо-вании. Часто первыми приходят более больные люди, или напротив, здоровые, но более озабоченные своим здоровьем. Для того чтобы не было смещения при отборе участников исследования, необходимо, чтобы были обследованы не менее 70% от сформированной выборки. Например, отклик в RLMS соста-вил 87,8%. Учитывая правильность выборки и высокий отклик, полученные данные можно экстраполировать на все население страны. Иными словами, исследование обладает высокой обобщаемостью.


    2. Когортные исследования

      Вместо измерения вклада в уже существующее заболевание (или его от-сутствие), как это делается в одномоментном исследовании, когортные ис-следования изучают вклад факторов в развитие или прогрессирование забо-левания. Когорта – римский термин для группы солдат, которые марширова-ли вместе. В клиническом исследовании когорта – это группа обследуемых, прослеженных в течение времени. В когортном исследовании исследователь выбирает или формирует выборку пациентов (обследуемых), а также изме-ряет показатели (переменные, факторы) у каждого обследуемого, например физическая активность, которые могут повлиять на исходы.

      Когда когорта формируется для изучения, в основном, одного заболева-ния (или фактора риска), исследователи часто исключают людей, которые уже имеют событие (и это называется inception cohort). При исключении лиц, о которых известно, что они имеют уже интересующий исход (в данном слу-чае, заболевание или фактор риска), исследователь уверен, что переменные, которые измеряются в начале исследования, не влияют на исходы. Однако не-которые состояния могут присутствовать и продуцировать симптомы до пос-тановки диагноза. Потенциальные проблемы, связанные с тем, что некий фактор может влиять на возникновение события, например питание, могут быть минимизированы двумя путями. Во-первых, при скрининге должны быть использованы чувствительные тесты и исключены потенциальные обследу-емые с субклиническими формами интересующей болезни. Во-вторых – ис-следователь может увеличить временные рамки, спрашивая на скрининге о прошлых привычках питания или увеличивая длительность наблюдения так, чтобы период от измерения фактора риска до возникновения события был дольше, чем преклиническая фаза болезни.


    3. Исследование случай-контроль

      В данных исследованиях, прежде всего, определяется случай, например больной с определенным заболеванием и подбирается контрольная груп-па или группа лиц без заболевания. Взаимосвязь заболевания изучается

      74

      сравнением больных и «здоровых», в соответствие с тем, как часто изуча-емый фактор присутствует или если речь идет о количественной перемен-ной, то уровень фактора обеих подгруппах. Исследование случай-контроль может быть подобно одномоментному исследованию, если в нем оценивает-ся взаимосвязь уже имеющегося заболевания и других факторов или пере-менных. Или может быть подобно когортному исследованию, если речь идет об изучении развития новых случаев заболевания или другой конечной точки. Последний подход предпочтительнее.

      Особенности проведения исследования случай-контроль. В таких иссле-дованиях, как и в любых других, необходима ясная постановка цели, опре-деление методов исследования, критерии диагностики и включения случаев. Важны объективные доказательства заболевания, даже если это уменьшает группу. Так, для исследования мочекаменной болезни лучше всего включать лиц, имеющих документированные случаи с помощью рентгено-радиодиаг-ностических методов или наличие данных в анамнезе операции по поводу удаления камней, а не только наличие почечной колики. Выбирая менее до-кументированные случаи можно «обогатить» группу не-случаями и, таким об-разом, нивелировать различия между группами случаев и контролей. Группа случаев обычно ограничивается временем постановки диагноза. Например, можно решить, что будут исследованы все случаи мочекаменной болезни в некоторой больнице с 1 января 2001г по 31 декабря 2002г.

      Обычно не все больные, имеющие подходящий диагноз, могут быть включе-ны в исследование. Кто-то уехал, некоторые умерли, кто-то отказался, а кто-то не хочет сотрудничать. Исследователь должен продемонстрировать все подхо-дящие случаи и сообщить, сколько же включено в исследование. Но, в каждом случае причина не включения должна быть зарегистрирована. Решить, кто бу-дет контролем, пожалуй, самая тяжелая задача при планировании исследова-ния случай-контроль. Это требует настоящего искусства. В одномоментном или когортном исследовании эта проблема не столь актуальна, потому что случай можно сравнить с остальными участниками исследования. Идеально контроли должны быть частью популяции, из которой выбраны случаи. Если это невоз-можно необходимо, что подобрать наиболее близкие подходы.

      Примеры использования различных типов исследований для ответа на один клинический вопрос

      Предположим, вы хотите изучить, предрасполагает ли ожирение к дегене-ративному артриту коленных суставов.

      При использовании дизайна одномоментного исследования вы делаете рентген коленных суставов в определенной популяции (выборке), например, всем взрослым и определяете степень ожирения, измеряя рост и вес или кож-ную складку. Затем вы сравниваете распространенность артрита в зависимос-ти от степени ожирения, или степень ожирения у лиц с артритом и без него.

      В исследовании случай–контроль вы формируете группу лиц с артритом коленного сустава, диагностированного врачами в течение последнего года. Для контроля вы должны подобрать каждому случаю-контролю из популяции

      75

      того же пола и возраста, но без артрита. Затем необходимо измерить степень ожирения в обеих группах и посмотреть, действительно ли в группе с артри-том чаще встречается ожирение.

      В когортном исследовании вы снова возвращаетесь к популяции (выбор-ке) взрослых, которым делали рентген для выявления уже имеющегося арт-рита и исключения больных с артритом из изучаемой когорты. Затем вы из-меряете рост, вес, кожные складки для получения информации об ожирении. Наблюдаете эту популяцию в течение 10 лет, например, и снова делаете рент-ген для выявления уже новых случаев артрита, и сравниваете группы в зави-симости от степени ожирения.

      Учитывая, что основной клинический вопрос звучал: «Предрасполагает ли ожирение к артриту коленных суставов?», очевидно, что когортный под-ход является наиболее адекватным, так как вы наблюдаете развитие артрита у лиц с различной степенью ожирения. Одномоментное исследование и слу-чай-контроль дают лишь непрямые доказательства, поскольку оба состояния (артрит и ожирение) наблюдаются в одно и то же время. Однако время можно нивелировать, если в этих исследованиях вы получите у пациентов сведе-ния об анамнезе и лекарственной терапии. Например, можно узнать, какой вес был у обследуемых 10 лет назад или в возрасте 25 лет или до того, как возникли жалобы на боль в коленных суставах. Конечно, эти сведения не бу-дут столь корректны, как в когортном исследовании, однако, это позволит по-лучить доказательства в одномоментном и случай-контроль исследованиях, не используя длительный временной период.

      Подведем итог. В качестве преимущества исследований случай-контроль следует отметить, что это лучший тип исследования для изучения редких за-болеваний или событий (исходов). Такое исследование относительно быстрое и недорогое; может быть небольшим по объему. К недостаткам таких иссле-дований относят:

      • смещение при отборе – контроли должны быть как можно более подобны случаям;

      • смещение при измерении болезни – лица, отобранные как случаи, могут лучше помнить симптомы, так как их значимость для пациентов выше, или исследователь может более настойчиво спрашивать о симптомах;

      • смещение при оценке выживаемости – умершие не включаются в иссле-дование случай-контроль; а если включаются, то об этих случаях всегда меньше информации.

      Кроме того, исследования случай-контроль не дают информации о распро-страненности и ограничены изучением одного события.

      Пути преодоления недостатков: правильное сопоставление (matching) – для каждого случая необходимо найти контроль, аналогичный по всем другим возможным признакам, исключая искомое состояние (тот же возраст, пол, социальное положение, etc.) и ослепление: индивидуальная оценка влияния должна быть слепой, то есть тот, кто проводит анализ исследования не дол-жен знать, случай или контроль он анализирует.

      76

    4. Проспективное и ретроспективное исследования

      Вернемся еще раз к когортным исследованиям. В зависимости от того, когда были собраны данные по отношению к началу наблюдения, исследо-вания подразделяются на проспективные и ретроспективные. В ретроспек-тивном исследовании используются данные (записи), сделанные в прошлом. Напротив, проспективное включает сбор данных в начале исследования.


      1. Проспективные исследования

        В проспективном исследовании исследователь может планировать и кон-тролировать методы проведения обследования, имея в виду цель исследо-вания. В ретроспективном исследовании данные уже собраны и могут быть не полными или собраны не совсем в том плане, который предусматривает-ся данным исследованием. Соответственно, ретроспективные исследования часто имеют существенные проблемы.

        Рассмотрим исследование по изучению исходов лечения больных с хроничес-кой сердечной недостаточностью в больнице за несколько лет. В случае ретрос-пективного исследования, исследователь должен принять во внимание, что кри-терии диагностики ХСН за эти годы могли измениться и варьировать от врача к врачу. Измерение центрального венозного давления, давления заклинивания легочной артерии (wedge), и фракции выброса улучшили диагностические воз-можности этого состояния, и случаи, диагностированные много лет назад, могут отличаться по характеру и тяжести от тех, которые были диагностированы в пос-ледние годы. Таким образом, изменения в исходах могут объясняться скорее различной тяжестью заболевания, чем эффектом лечения.

        Если это исследование будет проводиться проспективно, исследователь может с самого начала установить критерии диагностики ХСН и набор объ-ективных диагностических методов, который будет использоваться в иссле-довании для оценки улучшения состояния. Кроме того, он может контроли-ровать, чтобы все необходимые процедуры проводились всем обследуемым, включенным в исследование. Таким образом, преимущества (superiority) про-спективного исследования по этому вопросу несомненны.

        Примером проспективного когортного исследования может служить изуче-ние влияние факторов риска на смертность мужчин среднего возраста, про-веденного в Москве. Основные стадии проведения исследования:

        1. Формирование когорты. В 1974 году исследователи сформировали слу-чайную представительную выборку мужчин 40-59 лет из избиратель-ных списков одного из районов г. Москвы и послали им приглашения на обследование.

        2. Согласившиеся принять участие в исследовании мужчины были опрошены по стандартной анкете, им было проведено ЭКГ исследование в покое, из-мерены основные факторы риска – артериальное давление, частота сер-дечных сокращений, антропометрические показатели, показатели липид-ного обмена. Было обследовано 3908 человек. Отклик составил 80%.


          77

        3. Прослеживание когорты и измерение исходов. Один раз в два года опре-делялся жизненные статус включенных в исследование, и причины смерти умерших. Период наблюдения в среднем составил 25 лет.

        Проспективный подход позволил исследователям планировать число из-мерений, сделанных в начале исследования, а когортный дизайн позволил им собрать данные о последующих исходах. Большой объем когорты и дли-тельный период наблюдения обеспечил возможность исследовать вклад факторов риска в смертность от различных заболеваний: сердечно-сосудис-тых, онкологических и другие неинфекционных заболеваний, а также общую смертность.

        В другом исследовании исследователи проверяли гипотезу о том, что частый прием пищевых волокон ассоциируется со снижением рака толсто-го кишечника. Потребление волокон оценивалось в 1980г, и в период между 1980-1994гг было выявлено и подтверждено 787 случаев рака. Частота рака толстого кишечника у женщин, находящихся в верхней децили распределе-ния потребления волокон, была аналогичны таковому у женщин, находящихся в нижней децили распределения этого показателя (ОР=1,0; 95%ДИ 0,7-1,4). Исследователи сделали поправку на возможные вмешивающиеся факторы, которая не изменила результат. Значительное число случаев рака толстого кишечника и качество методов поддерживает заключение о том, что час-тое потребление пищевых волокон не предупреждает возникновение рака кишечника.

        Преимущества проспективного когортного дизайна.

        Проспективное когортное исследование – мощная стратегия для опреде-ления возникновения события (состояния) и исследования потенциальной причины их развития. Так как потенциальные причинные факторы измеряют-ся до возникновения событий, в когортном исследовании можно установить их вклад в развитие изучаемого исхода (состояния).

        Проспективное исследование дает исследователю возможность измерить важные переменные аккуратно и в полном объеме. Это может быть, в част-ности, важно для исследований определенного типа прогностических фак-торов, как например, привычки питания, которые трудно вспомнить точно. Измерение уровней факторов до возникновения исхода вообще производит-ся более аккуратно, чем попытка реконструировать прошлое после того, как событие уже произошло.

        Проспективное когортное исследование уникально для изучения прогнос-тических факторов фатальных случаев заболеваний. Когда такие случаи изучаются ретроспективно, прогностические факторы, которые привлекают внимание исследователей, могут быть представлены не полностью, и пот-ребуется восстановление этих факторов в прошлом – из истории болезни, у родственников, друзей и т. д. больного.

        Недостатки проспективного когортного дизайна.

        Проспективный когортный дизайн дорогой и неэффективный путь для изучения редких состояний. Даже те заболевания, которые, как

        78

        мы думаем, встречаются достаточно часто, например, рак кишечника, на самом деле встречаются так редко, что должно быть прослежено до-статочно много людей в течение длительного времени, чтобы выявить необходимое число событий для получения достоверных результатов.

        Использование проспективного когортного дизайна станет более эффективным, если изучаемые исходы будут встречаться более часто. Поэтому проспективное когортное исследование факторов риска, влияю-щих на возникновение рецидивов после лечения больных раком кишечни-ка, будут меньше по объему и менее зависимыми от времени, чем такое же исследование по изучению влияния факторов риска на возникновение рака кишечника у здоровой популяции.


      2. Ретроспективное когортное исследование

Дизайн ретроспективного когортного исследования по сути такой же, как и проспективного когортного исследования: группа лиц прослежива-ется во времени с измерением потенциальных прогностических факторов в начале и затем определяются последующие исходы. Различие в том, что отбор когорты, исходные характеристики наблюдение и исходы все слу-чились в прошлом. Этот тип исследования возможен в том случае, если можно собрать адекватные данные о факторах риска и исходах в данной когорте лиц, которые были отобраны для других целей.


Пример. Ретроспективное когортное исследование

Для описания естественной истории аневризмы грудной аорты и фак-торов риска разрыва аорты, Clouse и соавторы анализировали данные историй болезни 133 пациентов, имевших аневризму.

Основные стадии проведения исследования.

  1. Выбор подходящей когорты. Исследователи использовали базу данных жителей графства Олмстед, Миннесота. Они искали больных, которым в период между 1980 и 1995 годами был поставлен диагноз аневризмы аорты, было найдено 133 пациента.

  2. Сбор прогностических факторов. Для определения пола, возраста, размеров аневризмы и факторов риска сердечно-сосудистых заболе-ваний в момент постановки диагноза были просмотрены истории бо-лезни пациентов.

  3. Сбор данных об исходах. Исследователи собирали данные из историй болезни 133 пациентов, чтобы определить, был ли разрыв аневризмы или аневризма была оперирована.

  4. Было показано, что 5-летний риск разрыва аневризмы аорты составил 20%, и что женщины имели в 6,8 раза меньшую вероятность разрыва по сравнению с мужчинами (95% ДИ составил 2,3-20). Исследователи также показали, что 31% больных с исходным диаметром аорты более чем 6 см, имели разрывы аневризмы, тогда как при диаметре менее 4 см не было зарегистрировано ни одного разрыва.

79

Преимущества ретроспективного когортного дизайна.

Ретроспективные когортные исследования имеют, в принципе, ту же силу, что проспективные. С помощью такого дизайна также можно установить, что про-гностические факторы предшествуют событию.

Кроме того, эти исследования имеют преимущество перед проспективным, так как они менее дороги, и затратны по времени проведения. В таких исследо-ваниях пациенты уже обследованы, измерения сделаны исходно, и период на-блюдения уже завершился.

Недостатки.

Основные недостатки ретроспективных когортных исследований заключа-ются в том, что исследователь имеет ограниченное влияние на выбор популя-ции и качество измерений. Имеющиеся данные могут не включать пациентов и информацию, которая важна для ответа на клинический вопрос, поставленный в исследовании. Даже в том случае, когда имеющиеся данные включают инфор-мацию о ключевых переменных, они могут быть неполными, неточными или из-мерены таким образом, что нельзя получить ответ на вопрос исследования.

Итак, вы познакомились с наиболее часто используемыми видами наблюда-тельных исследований, оценили их преимущества и недостатки, а также осозна-ли, что выбор того или иного вида исследования должен определяться тем кли-ническим вопросом, на который вы хотите получить ясный и недвусмысленный ответ.


4.5. Тестовые задания

Выберите один или несколько правильных ответов.

  1. ОПРЕДЕЛИТЕ ТИП ВЫБОРКИ:

    А. Выборка учащихся школы, сформированная следующим образом: из каждой классной комнаты выбирались по два ученика. Один – первый из родившихся в январе и второй – последний из родившихся в декабре

    1. Простая случайная

    2. Стратифицированная случайная

    3. Кластерная

    4. Систематическая


      Б. ЦЕЛЕВАЯ ПОПУЛЯЦИЯ ДЛЯ ТЕЛЕФОННОГО ОПРОСА ОТБИРАЛАСЬ ПУТЕМ ВЫБОРА 10 СТРАНИЦ ИЗ ТЕЛЕФОННОЙ КНИГИ ПО ТАБЛИЦЕ СЛУЧАЙНЫХ ЧИСЕЛ И ВКЛЮЧЕНИЯ КАЖДОГО, ФАМИЛИИ КОТОРЫХ НАХОДИЛИСЬ НА ЭТИХ 10 СТРАНИЦАХ

      1. Простая случайная

      2. Стратифицированная случайная

      3. Кластерная

      4. Систематическая


      В. ДЛЯ ПРОВЕРКИ ЗДОРОВЬЯ ИЗ ВРАЧЕБНОГО УЧАСТКА, НАХОДЯЩЕГОСЯ В РАЙОНЕ НОВОСТРОЕК (ГДЕ ПРЕОБЛАДАЮТ

      80

      МНОГОКВАРТИРНЫЕ ДОМА), БЫЛИ ВЫБРАНЫ СЕМЬИ, ЖИВУЩИЕ В КАЖДОЙ 47-Й КВАРТИРЕ. ЧИСЛО 47 ОКАЗАЛОСЬ ПЕРВЫМ

      ДВУЗНАЧНЫМ ЧИСЛОМ, ПОЛУЧЕННЫМ КОМПЬЮТЕРОМ С ПОМОЩЬЮ СПЕЦИАЛЬНОЙ ПРОГРАММЫ

      1. Простая случайная

      2. Стратифицированная случайная

      3. Кластерная

      4. Систематическая


      Г. ВЫБРАТЬ ОДНОГО ИЗ ШЕСТИ СТУДЕНТОВ–ДОБРОВОЛЬЦЕВ, КТО БУДЕТ УЧАСТВОВАТЬ В ИССЛЕДОВАНИИ В КАЧЕСТВЕ ДОНОРА

      1. Простая случайная

      2. Стратифицированная случайная

      3. Кластерная

      4. Систематическая


  2. НИЖЕ ПРИВЕДЕННЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ СООТВЕТСТВУЮТ ТИПУ ИССЛЕДОВАНИЯ

    А. СЛЕДУЮЩИМ ЛЕТОМ БУДЕТ ПРОВЕДЕН ТЕЛЕФОННЫЙ ОПРОС С ЦЕЛЬЮ ОПРЕДЕЛИТЬ: ВСТРЕЧАЕТСЯ ЛИ У БЕЗРАБОТНЫХ ЯЗВА ЖЕЛУДКА ЧАЩЕ ПО СРАВНЕНИЮ С РАБОТАЮЩИМИ

    1. Ретроспективное

    2. Проспективное


Б. ИССЛЕДОВАНИЕ СМЕРТНОСТИ СРЕДИ ВЕТЕРАНОВ ВЕЛИКОЙ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ ВОЙНЫ, СРАВНИТЬ МУЖЧИН, СЛУЖИВШИХ В АРМИИ, С ТЕМИ, КТО СЛУЖИЛ НА ФЛОТЕ

  1. Ретроспективное

  2. Проспективное


81


ГЛАВА 5.

Оценка различных методов лечения и профилактики с позиции доказательной медицины

С.Ю. Марцевич, Ю.В.Лукина, Н.П. Кутишенко


Исследования, посвященные изучению эффективности и безопасности различных методов терапии и профилактики заболеваний – клинические ис-пытания – составляют основную долю всех научных работ. Таким образом, терапия (лечение) является одной из главных областей клинических исследо-ваний, в которых оценивается эффективность лекарственных препаратов, хи-рургических вмешательств, альтернативных методов лечения. К сожалению, во многих случаях незнание и несоблюдение основных принципов построения качественной исследовательской работы приводит к получению недостовер-ных данных, формированию лжеутверждений, а иногда и внедрению получен-ных результатов в клинику. Это может наносить потенциальную угрозу и ре-альный вред здоровью и жизни пациентов – ведь далеко не все применяемые в медицине методы лечения, диагностики, профилактики прошли хорошо ор-ганизованные клинические испытания.


    1. Основные стандарты клинических испытаний. Принципы надлежащей клинической практики (GCP)

      Основные принципы проведения качественных клинических исследова-ний изложены в Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциа-ции, а международные правила «добросовестной (надлежащей) клинической практики» разработаны ВОЗ (Draft Guidelines on Good Clinical Practice – GCP). По правилам GCP в качественных клинических исследованиях, прежде всего, обеспечивается защита прав человека. Протокол исследования должен быть одобрен этическим комитетом, каждый пациент может быть включен в ис-следование только после подписания информированного согласия на учас-тие в нем, больные должны быть застрахованы. Согласно основам GCP все биомедицинские исследования в качественных клинических испытаниях должны проводиться высококвалифицированным обученным персоналом, ознакомленным и прошедшим тренинг по правилам GCP. Все исследования должны проводиться на сертифицированном оборудовании. В качественные


      82

      клинические испытания должны включаться пациенты соответствующего про-филя согласно критериям включения/исключения. Стандартизация результа-тов исследования достигается путем тщательной разработки и строгого соб-людения протокола испытания. Об эффективности проведенного испытания судят по возможности получить ответы на актуальные вопросы клинической практики на основании результатов исследования, дать конкретные практи-ческие рекомендации для врачей, улучшить показатели фармакоэкономики и рационального использования экономических ресурсов здравоохранения.


      1. Планирование клинического исследования

        Структура научных исследований состоит из нескольких стандартных эле-ментов, каждый из которых способствует тому, чтобы испытание дало ответ на поставленный исследователем клинический вопрос. Клинические иссле-дования, посвященные оценке или разработке различных лекарственных препаратов (экспериментальные курсы лечения), как правило, дают ответы на вопросы об эффективности и безопасности этих лекарств.

        1. Формирование гипотезы

          Любое исследование начинается с выдвижения гипотезы. Гипотеза – это сформулированное предположение о наличии или отсутствии взаимосвязи между какими-то событиями. Гипотезы позволяют проверить теории, на кото-рых они основаны, определяют целесообразность проведения новых иссле-дований, способствуют развитию различных научных областей. В статистике применяют понятие нулевой гипотезы – предположения, что полученные в ис-следовании различия случайны (обычно нулевая гипотеза формулируется как

          «обратное» тому, что требуется доказать. А хорошо знакомое всем р – это ве-роятность того, что сформулированная нулевая гипотеза верна, справедлива. Таким образом при р<0,05 эта вероятность менее 5%, что считается статис-тически значимым доказательством правильности утверждения, обратного нулевой гипотезе.

          б) Основные задачи экспериментального курса лечения

          Обычно в экспериментальном курсе лечения исследуется лекарственная форма (какую форму следует использовать – таблетки, капсулы, суспензию и т. д.); способ применения (перорально, ректально, трансдермально и т. д.); режим приема дозы; сроки лечения. Особенно важным представляется изу-чение типа дозирования – фиксированный, титрованный. При фиксирован-ном типе дозирования в клинических испытаниях рандомизация (случайное распределение в группы) пациентов проводится в группы с разными дозиров-ками препарата. В исследованиях с титрованным способом дозирования всем рандомизированным пациентам доза титруется либо до максимально перено-симой либо до оптимальной для достижения эффекта.

          в) Цели и задачи исследования

          Основными целями клинических исследований, посвященных оценке тера-пии, являются определение терапевтического воздействия изучаемого пре-парата (или способа лечения) на конкретную группу пациентов по сравнению

          83

          с контрольной группой, получение информации о побочных эффектах, реше-ние вопросов об изменении качества жизни, зависимость этих показателей от стоимости проводимого лечения. Таким образом, главными составляющи-ми цели научного исследования являются

          1. терапевтические эффекты данного вида терапии по сравнению с контрольным;

          2. побочные эффекты изучаемого лечения;

          3. критерии качества жизни пациентов и стоимость лечения.

          Задачи исследования должны быть предельно конкретными, четкими. Все цели и задачи планируемого исследования должны определяться обязатель-но до его начала. Не следует в рамках одного клинического испытания ста-вить слишком много вопросов – это может явиться причиной недостовернос-ти полученных ответов на большинство из них.

          г) Планирование эффективных и этичных технологий контроля

          При проведении клинических исследований необходимо исключить воз-можные исходные различия включаемых пациентов, известный эффект плацебо, влияния внешних, несвязанных с лечением, условий и факторов. Поэтому с целью оценки воздействия изучаемого лечения при проведении контролируемых клинических исследований используют четыре типа техно-логий контроля:

          1. контроль исходного состояния;

          2. плацебо-контроль;

          3. активный контроль;

          4. контроль по архивным данным (не относится к условиям проведения исследования).

            • Контроль исходного состояния (baseline control)

          Использование технологии контроля исходного состояния проводят, в той или иной форме, во всех клинических исследованиях. Оценка исход-ных данных у каждого испытуемого должна проводиться до использования экспериментального лечения, причем оцениваться должны все параметры, так или иначе подверженные изменению на фоне проводимого лечения. Определение исходных данных чрезвычайно важно при проведении любого клинического испытания, так как при оценке эффективности и безопасности сравнение полученных результатов будет проводиться именно с долечебны-ми параметрами.

          Контроль исходного состояния может определяться:

          • либо с учетом безлекарственного периода, предшествующего активному лечению (так называемый период "отмывки" – wash-out period). Период от-мывки по продолжительности должен быть не менее 4-5 периодов полу-выведения того препарата, которым проводилось лечение до включения пациента в исследование.

          • либо, что предпочтительней, с учетом периода лечения плацебо (перед рандомизацией и началом активной терапии все пациенты получают неак-тивный, замаскированный препарат – плацебо (пустышку)).

            84

            • Плацебо-контроль (placebo control)

              Наличие эффекта плацебо известно давно. При проведении клинических испытаний следует помнить, что хотя плацебо-контролируемые исследования позволяют довольно точно продемонстрировать эффективность проводимой терапии, технология плацебо-контроля является этичной только в случаях, когда испытуемый не получает существенного вреда, обходясь без лекарств. Плацебо – или пустышка – представляет собой неактивное средство (не содержащее действующего вещества), неотличимое от активного препарата ни по каким признакам (форма, запах, цвет, вкус и т. д.). В качестве напол-нителей в плацебо используют нейтральные компоненты, не оказывающие

              влияния на оцениваемые в исследовании параметры.

              Технология плацебо-контроля также называется «негативным контролем», т. е. сравнение с неактивным лечением.

            • Технология активного контроля (active control)

              При использовании технологии активного – или позитивного (по срав-нению с плацебо-контролем – негативным) контроля исследуемое лечение сравнивают с другим активным видом лечения, эффективность которого до-казана относительно выбранных показаний. Активный контроль более значим для маркетинговых целей. Технология активного контроля используется в тех случаях,

          • когда применение плацебо неэтично (например, в онкологии),

          • при изучении лекарственного препарата в тех ситуациях, когда эффектив-ность эквивалентных средств уже доказана и идет поиск других достоинств новых препаратов, например низкой токсичности (один из маркетинговых ходов), в случаях,

          • когда сравнение эквивалентности необходимо по причинам ценообразова-тельного характера.

            Как и в случае негативного (плацебо) контроля препарат активного контро-ля ни по каким признакам не отличается от изучаемого лекарства. Для этого применяется технология «двойной маскировки». В результате того, что изу-чаемый и препарат контроля могут отличаться по форме, цвету и другим па-раметрам создаются два вида плацебо – одно повторяет по всем признакам препарат активного контроля (препарат А), а другой – исследуемый препарат (препарат Б). Каждый пациент получает две таблетки: препарат А и плацебо Б либо плацебо А и препарат Б.

            • Технология контроля по архивной статистике (historical control)

              При использовании технологии контроля по архивной статистике или исто-рического контроля полученные в экспериментальном исследовании резуль-таты сравнивают с уже имеющимися статистическими данными исходов изу-чаемого заболевания, с ранее изученными способами лечения. Эта техноло-гия контроля обычно используется в тех случаях, когда эффективного метода лечения данного заболевания еще не существует, а изучаемый в эксперимен-тальном исследовании способ терапии сравнивается с прежними методами лечения (например, в трансплантологии, в онкологии).

              85

              Основные черты контрольного курса лечения:

              При планировании исследований с контрольными курсами лечения следу-ет соблюдать следующие правила:

          • оба курса лечения – экспериментальный и контрольный – должны быть этически оправданны и безопасны для здоровья испытуемых;

          • оба курса лечения должны быть приемлемы для пациента, исследователя и Этического комитета;

          • эффективность и безопасность обоих курсов лечения должны быть оправданы;

          • польза от применения проводимого лечения предположительно должна быть выше рисков, обусловленных терапией.

            д) Мощность и объем выборки. Число NNT.

            Особенностью планирования всех без исключения клинических исследо-ваний является то, что исследователь никогда не имеет в своем распоряже-нии всей популяции или генеральной совокупности. Обычно исследователи имеют дело с выборкой из этой совокупности. Любая выборка описывает ге-неральную совокупность с заведомыми погрешностями и искажениями, при-роду и степень выраженности которых необходимо понимать и учитывать при перенесении результатов исследований на общую популяцию. Поэтому уже на этапе планирования исследования особую важность приобретает решение вопроса об объеме выборки, достаточном для формирования статистически значимого заключения об эффективности проводимого лечения или о разли-чиях в эффектах разных способов терапии.

            Определение объема выборки (количества участников исследования) является одной из основных задач на этапе планирования клинических ис-следований. Часто на практике эта задача решается не строго, без исполь-зования соответствующих математических формул и правил статистики, а лишь основываясь на прошлом опыте проведения сходны исследований. Следует помнить, что неэтичными считаются как исследования, имеющие чрезмерно большую численность включенных больных, так и исследова-ния со слишком малой выборкой, не позволяющие сформировать статис-тически значимое заключение об эффективности проводимого лечения, выявить различия или их отсутствие в эффекте изучаемой и контрольной терапии.

            NNT (number needed to treat) – это число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы достичь определенного эффекта или предотвратить неблагоприятных исход у одного пациента. Таким образом, показатель NNT отображает, какие уси-лия необходимы для достижения конкретного лечебного эффекта. Особенно полезен этот показатель при необходимости оценить разные виды лечения по одинаковому исходу у пациентов с одинаковым заболеванием. С помощью показателя NNT можно расположить виды лечения в порядке их эффектив-ности. Однако NNT не учитывает вероятность побочных эффектов, стоимость лечения, предпочтения и ожидания больного и т. д. Наиболее часто показатель

            86

            NNT используется при сравнении какого-либо метода лечения или профилак-тики с другими методами.

            NNT – это величина, обратная снижению абсолютного риска. NNT вычис-ляется по следующей формуле:

            1

            NNT = —–––––––————,

            ЧИЛ – ЧИК

            где ЧИЛ – это частота исходов в группе лечения, а ЧИК – частота исходов в группе контроля.

            Низкое значение NNT, приближающееся к 1 свидетельствует о том, что благоприятный исход наблюдается почти у каждого больного, получающего лечение. Обычно NNT выражается определенным числом, однако истинное значение NNT может быть выше или ниже полученного в клинических ис-следованиях, поэтому для NNT необходимо приводить 95% доверительный интервал.

            е) Критерии отбора больных (включения/исключения)

            Самым главным правилом на этапе отбора пациентов является формиро-вание метода отбора, определение критериев включения и исключения из ис-следования еще до сбора каких-либо данных. Изменение критериев отбора после завершения набора пациентов или (что еще хуже) на этапе включения больных в исследование существенно искажают результаты и значительно снижают надежность испытания в целом.

            Желательно, чтобы специалист, проводящий исследование, не знал в какую группу – основную или контрольную – попадет тот или иной паци-ент. Не должно быть различий и в сборе анамнеза у пациентов исследуемых групп. Определение критериев включения и исключения должно быть обос-нованным, так как искусственное, необоснованное решение об исключении каких-либо больных может привести к обнаружению ложных связей или несу-ществующих различий. Одним из основных правил при определении крите-риев включения/исключения при возникающих сомнениях является сужение и ужесточение этих показателей. Четкие и однозначные результаты оценки эффективности и безопасности лечения, полученные в тщательно и правиль-

            но отобранных группах, представляют бо'льшую ценность, чем неоднозначные

            сведения, полученных на слишком разнообразных группах больных.

            Как правило, критерии включения определяют главные характеристики, которые интересуют исследователя и обязательно должны быть представ-лены в испытуемой группе больных. Критерии исключения предотвращают попадание в исследуемую группу тех пациентов, у которых действие изучае-мого вида лечения может привести к проблемам со здоровьем, т. е. больных, имеющих противопоказания к такой терапии. Кроме того, обеспечивается ис-ключение тех факторов, которые могут привести к искажению результатов исследования.

            По этическим соображениям в клинические испытания не включаются бе-ременные и кормящие женщины, а при исследовании новых лекарственных

            87

            препаратов, на ранних стадиях разработки исключают и женщин детородного возраста. На более поздних стадиях изучения новых лекарственных средств допустимо участие в исследовании женщин детородного возраста, однако они должны дать письменное информированное согласие на применение стандартной формы контрацепции на протяжении определенного периода до, во время и после завершения участия в исследовании. По этическим сообра-жениям участие в клинических исследованиях несовершеннолетних лиц или больных с ограниченными умственными способностями разрешено только с письменного согласия их родителей или официальных опекунов.

            При правильно спланированном исследовании не должно быть значимых различий между больными основной и контрольной групп по демографичес-ким, антропометрическим показателям, клиническим характеристикам, диа-гностическому обследованию. При несоблюдении этого правила, даже при использовании современных методов статистики, позволяющих откорректи-ровать незначительные различия между группами, неизбежны неисправимые смещения.

            Обычно критерии включения/исключения определяются, исходя из следу-ющих показателей:

          • возраст

          • пол

          • диагноз

          • длительность заболевания

          • тяжесть заболевания

          • анамнез заболевания

          • предшествующие виды лечения

          ж) Методики контроля погрешности

          Грамотно спланированные клинические испытания позволяют исследо-вателю с высокой долей уверенности судить о том, что данное воздействие лекарственного средства не было случайным, а выявленный эффект не явил-ся результатом какого-то иного воздействия. Таким образом, исследователи делают выводы на основе вероятностного принципа, а не на основе 100% доказательств, а статистическая обработка помогает оценить достоверность сделанных выводов. Поэтому никогда нельзя быть абсолютно уверенным в размере эффекта изучаемого лечения (причем, независимо от статисти-ческой мощности и грамотного планирования исследования) – ведь всегда возможна случайная ошибка.

          Помимо случайной ошибки при проведении клинических испытаний вели-ка вероятность возникновения и накопления систематической ошибки. В от-личие от случайной, систематическая ошибка приводит к появлению однона-правленного систематического отклонения полученного результата от истин-ного значения.

          Одной из причин возникновения систематической ошибки является раз-личие прогностических факторов в основной и контрольной группах. Как правило, такими факторами являются возраст, пол и др. Методом снижения

          88

          вероятности возникновения систематической ошибки в этом случае является рандомизация.

          Другая причина, ведущая к систематическому ошибочному отклонению результатов клинических испытаний – это эффект плацебо. Больные, уверен-ные в получении эффективного, желаемого вида лечения и ожидающие улуч-шения, часто отмечают улучшению в самочувствии, реже сообщают о побоч-ных эффектах. С другой стороны, при дифференцированном подходе к про-ведению лечебных вмешательств и к оценке изучаемого клинического исхода также может возникать систематическая ошибка. Так, например, если у паци-ентов, получающих активное лечение в основной группе, при нарушении моз-гового кровообращения (на фоне проводимой терапии) диагностировать дан-ный клинический исход, как преходящее нарушение мозгового кровообраще-ния, а у больных контрольной группы – как инсульт, то эффективность терапии будет переоценена. Явная переоценка эффекта лечения возможна и в случае заведомого включения в экспериментальную группу больных, до наступления клинического исхода получавших доказано эффективный препарат, а в кон-трольную группу – пациентов, не получавших такого лечения. Применение слепого метода в отношении больных, врачей и исследователей, оцениваю-щих клинические исходы, позволяет заметно снизить вероятность возникно-вения систематической ошибки такого типа. Систематическая ошибка может появляться и в случаях большого числа выбывших больных. Для сведения к минимуму систематической ошибки такого типа необходимо наблюдать всех пациентов (в том числе и выбывших) до конца исследования.

          Совместное применение всех перечисленных технологий избежания пог-решностей (рандомизация, слепой метод исследования, наблюдение за ис-ходами у всех рандомизированных пациентов) предотвращает влияние на получаемые результаты клинического исследования наиболее грубых погрешностей.


      2. Рандомизация

        Наиболее простой и понятной организацией исследования является испытание в двух группах: опытной, получающей изучаемую терапию, и группы контроля, которая принимает плацебо или иное лечение, с кото-рым сравнивается изучаемый метод. Подбор в обе группы также прово-дится одинаково, а разделение на группы проводится случайным спосо-бом – рандомизированно. Таким образом, контрольная и опытная группа параллельно подвергаются одним и тем же воздействиям лишь с тем от-личием, что контрольная группа получает другое лечение. Рандомизация обеспечивает желаемую гомогенность в группах пациентов, независимо от случайных отклонений.

        Классической процедурой, которая сводит к минимуму различия между исследуемыми группами, является рандомизация. Термин «рандомизация» (от англ. random – сделанный, выбранный наугад, случайный, беспорядочный) при проведении научных исследований означает именно «случайный».

        89

        Метод и результат рандомизации должны быть сокрыты от участников ис-следования, так как еще одной важной задачей рандомизации является «за-слепление» получаемого лечения. Использование рандомизации гарантирует одинаковую вероятность попадания в ту или иную группу лечения для всех пациентов.

        Техника рандомизации подразумевает одинаковое распределение по ис-следуемым группам переменных, способных оказать влияние на исходы ле-чения. Таким способом достигается идентичность рандомизированных групп по различным признакам (пол, возраст, длительность заболевания, предшес-твующее лечение и т. д.), которые могут повлиять на исход.

        • Способы рандомизации

        Обычно для рандомизации используют разные средства – от таблицы случайных чисел до специальных программ ЭВМ. Существует несколько ме-тодов проведения рандомизации: метод последовательных номеров, метод адаптивной, блоковой рандомизации и др. Как правило, процесс и результат рандомизации должны быть сокрыты от врачей и пациентов, участвующих в клинических испытаниях.

        Упрощение рандомизации и использование непригодных методов может явиться причиной формирования различных групп и получения, соответствен-но, неверных результатов. Причиной этого может быть распределение в груп-пы по первой группе имени, дате и сезону рождения (люди, родившиеся в раз-ные сезоны, могут отличаться друг от друга по ряду показателей), дню недели поступления в клинику (состояние пациентов и структура заболеваемости от-личается в разные дни недели). Поэтому выбор метода и проведение рандо-мизации – достаточно сложная и ответственная процедура, которую предпоч-тительно выполнять со специалистом по биомедицинской статистике.

        Наиболее надежные и достаточно обоснованные доказательства, под-тверждающие эффективность и безопасность изучаемого лечения, дают за-слепленные исследования.


      3. Заслепление метода лечения и оценки результатов лечения

        Метод «ослепления» (маскирования, сокрытия) используют для того, что-бы ни пациент, ни врач, проводящий исследование, не знали какое лече-ние получает больной. Если информация о получаемой терапии неизвестно только пациентам, то такой метод маскирования считается простым (single-blind). Однако более эффективным и надежным признан способ двойного ослепления (двойной слепой метод –double-blind), при котором сведений о принадлежности к той или иной группе нет ни у испытуемого, ни у иссле-дователя. В исследованиях, где требуется субъективная оценка результа-тов или есть вероятность, что исследователь по видимым признакам мо-жет сделать выводы о типе лечения, оценка этих параметров должна быть предоставлена другому эксперту. Таким образом, все участвующие в ис-следовании не должны оценивать критерии, к которым не имеют прямого отношения. Это технология «ослепления» третьих лиц (third-party blinding).

        90

        Всегда следует использовать максимально возможную степень маскировки, т. е. двойной слепой метод предпочтительнее, чем простой слепой, а пос-ледний обеспечивает получение более достоверных результатов, чем от-крытое (незаслепленное) исследование. По данным Moher D. и соавторов, отсутствие качественного ослепления приводит к завышению эффектив-ности проводимого вмешательства (в опытной группе) в среднем на 30-40%. Метод маскирования обязателен не только при изучении терапевтических вмешательств, но также и при исследовании различных диагностических методик, так как доказано, что при обследовании пациентов врачи обнару-живают то, что ожидают или надеются найти.

        • Стратификация

        В ряде случаев распределение больных в группы стратифицируется. Стратификация обеспечивает и гарантирует равномерное распределение пациентов в рандомизированные группы с учетом факторов, которые могут существенно повлиять на исход заболевания (например, избыточная масса тела, возраст, анамнез заболевания, предшествующее лечение). Специалиста по статистической обработке при статанализе будут интересовать факторы, на которых проводилась стратификация. В целом, простые методы рандоми-зации предпочтительнее, чем стратифицированная рандомизация.


      4. Сбор и обработка информации о побочных эффектах, осложнениях лечения, качестве жизни больных, выбывании пациентов из исследования

        Необходимо учитывать абсолютно все неблагоприятные изменения в ме-дицинском состоянии пациента, несмотря на то, что, на первый взгляд, они не имеют никакой связи с приемом лекарственного препарата. Дело в том, что сведения о некоторых редко встречающихся реакциях на препарат можно получить, только тщательно проанализировав массу сообщений о медицинс-ком состоянии большого числа пациентов, принимавших то или иное лекарс-твенное средство.

        Для любого препарата существует отношение «риск/польза», и опреде-ление этого назначения, по сути, является основной задачей при назначе-нии препарата. Риск определяется частотой возникновения нежелательных лекарственных реакций, присущих данному препарату, и их тяжестью. Чем тяжелее нежелательная лекарственная реакция, тем меньше частота ее воз-никновения, которую можно признать допустимой. Риск взвешивается по от-ношению к пользе от применения лекарства, которая, в свою очередь, оцени-вается на основании эффективности лечения и серьезности заболевания.

        Нежелательные явления (эффекты) – любое неблагоприятное измене-ние в состоянии здоровья пациента, получающего фармацевтический про-дукт независимо от причинной связи с этим лечением. Таким образом, неже-лательное явление – это:

        • непреднамеренное появление неблагоприятного объективного или субъ-ективного симптома;

          91

        • появление аномальных значений лабораторных анализов (как разновид-ность объективных симптомов);

        • появление сопутствующего заболевания или утяжеление его течения.

          Виды нежелательных явлений

          • Серьезные нежелательные явления

          • Нежелательные лекарственные реакции

          • Неожиданные нежелательные лекарственные реакции К серьезным нежелательным явлениям относятся:

        • смерть;

        • состояние, угрожающее жизни;

        • состояние, требующее госпитализации или продолжения текущей госпитализации;

        • состояние, приводящее к стойкой или значительной утрате трудоспособ-ности (дееспособности);

        • невынашивание плода, досрочное прерывание беременности в т. ч. по ме-дицинским показаниям, которые возникли в ходе проведения терапии, по-явление дефекта развития;

        • другое значимое, с медицинской тоски зрения, событие.

        Смерть пациента по любой причине, безусловно, относится к серьезному нежелательному явлению. Клиническая смерть, закончившаяся успешной ре-анимацией, относится к состояниям, угрожающим жизни. Вообще, к состоя-ниям, угрожающим жизни, относят ситуации, когда действительно имелась непосредственная угроза жизни пациента, которая была устранена соответс-твующим вмешательством. В то же время события, которые могли бы при их неблагоприятном развитии привести к угрозе жизни пациента, но не ста-ли развиваться таким образом, не относят к угрожающим жизни состояниям (например, гипертонический криз). Значительной утратой трудоспособности может считаться неспособность выполнять свои профессиональные обязан-ности, что подтверждается выдачей больничных листов. Термин значитель-ной утратой дееспособности применяется для неработающих лиц и подразу-мевает невозможность выполнять привычные работы по ведению хозяйства или ухаживать за собой. Под дефектом развития понимают ситуацию, ког-да во время приема лекарственного препарата у пациентки наступит бере-менность и после разрешения беременности пострадает новорожденный. Под определение серьезного нежелательного явления может попасть любое значимое, с точки зрения врача, медицинское событие. Если врач считает, что развившееся у пациента событие заслуживает особого внимания, хотя и не попадает под перечисленные выше критерии, он все равно может расце-нить его как серьезное.

        Прекращение исследования до запланированного срока происходит по ре-комендации Совета по безопасности, спонсора, руководства исследователь-ского центра или уполномоченных на это органов. Комитет по Этике обязан закрыть любое исследование, если обнаружено, что безопасность участников или польза от исследования оказываются под сомнением.

        92

      5. Статистический анализ результатов исследования

        с использованием соответствующих статистических критериев

        1. Клинические исследования по разработке и оценке новых лекарствен-ных препаратов.

          При разработке и определении эффективности и безопасности новых ле-карственных препаратов широко применяются контролируемые клинические испытания. Клинические исследования лекарственного средства на людях проходят несколько фаз. Из всех лекарственных средств, на разработку ко-торых получено разрешение, только 8% попадает на потребительский рынок. Остальные отсеиваются на различных этапах испытаний, утрачивая свой по-зитивный потенциал.

          1. фаза клинических испытаний

            После проведения испытания лекарственного препарата in vitro и на ла-бораторных животных (доклинические научные исследования) именно в пер-вой фазе клинических испытаний начинается тестирование нового лекарства на людях. Часто такие испытания называют клиническими фармакологи-ческими, так как именно на этом этапе оцениваются фармакодинамические и фармакокинетические параметры, показатели абсорбции, распределения, метаболизма, экскреции, время достижения максимальной концентрации, сравнение различных лекарственных форм и доз препаратов у испытуе-мых добровольцев. Добровольность участия подразумевает сознательное и добровольное согласие на участие в испытании. Обычно испытуемые в I фазе клинических исследований являются практически здоровыми людьми. Исключение могут составлять исследования некоторых лекарственных пре-паратов, например, используемых в онкологии, которые могут оказать не-благоприятное действие на нормальные физиологические показатели здоро-вого человека. В таких случаях испытуемыми являются люди, страдающие соответствующим заболеванием, для лечения которого предназначен новый препарат.

            В первой фазе исследований участвует около 100 добровольцев (иногда больше), длительность I фазы в среднем от 6 до 12 месяцев. Главной целью испытаний I фазы является определение переносимости (оценка безопаснос-ти и влияния на качество жизни) и наличия терапевтического действия ле-карственного препарата (иногда определяются первоначальные показатели эффективности препарата у людей).

            Около трети лекарственных препаратов, подверженных проверке в первой фазе клинических испытаний отсеиваются в связи с плохой переносимостью, токсичностью, неблагоприятным влиянием на физиологические показатели человеческого организма.

          2. фаза клинических испытаний

            Во второй фазе клинических испытаний продолжается оценка парамет-ров эффективности и безопасности нового лекарственного препарата, одна-ко испытание проводится на группе пациентов с конкретным заболеванием.


            93

            Обычно испытания II фазы являются плацебо-контролируемыми. Иногда II фазу разделяют на фазы IIa и IIb. В испытаниях IIa фазы определяют безо-пасность препарата на группе пациентов с синдромом или заболеванием, для лечения которого и разработано новое лекарственное средство, в зави-симости от частоты приема, дозы и других показателей, влияющих на безо-пасность. В исследованиях IIb фазы эффективность и переносимость нового лекарственного препарата сравниваются с эффектом плацебо у пациентов контрольной группы, определяется оптимальный уровень дозирования нового лекарства. Обычно во II фазе клинических исследований принимает участие 200-600 пациентов.

          3. фаза клинических испытаний

          1. фаза клинических исследований проводится для оценки эффективности и безопасности нового лекарственного препарата в оптимальной дозе и ле-карственной форме (определенных в предыдущих фазах) на больших раз-нообразных группах пациентов, т. е. в условиях, приближенных к реальным жизненным, в которых данный лекарственный препарат будет использовать-ся после регистрации. В клинических испытаниях III фазы принимают участие тысячи пациентов, в течение длительного времени получающие изучаемый препарат. На данной фазе исследований собирается информация о возмож-ных побочных эффектах (в том числе редко возникающих) нового препарата, особенности его действия у больных с нарушениями функции печени, почек, недостаточностью кровообращения, с другими сопутствующими заболева-ниями, по поводу которых проводится сопутствующая терапия, оценивается взаимодействие нового препарата с другими лекарствами, проводится эконо-мическая оценка лечения, оценка качества жизни пациентов.

          2. фаза клинических испытаний

          Исследования этой фазы называются постмаркетинговыми, т. е. испыта-ния проводятся после регистрации и выхода препарата на рынок. На данном этапе проводится сравнение нового препарата (его эффективности, безопас-ности, фармакоэкономических показателей) с уже имеющимися аналогами, с другими препаратами в данной фармакотерапевтической группе, монито-рируются побочные реакции, в том числе ранее неизвестные и отдаленные. Также в испытаниях IV фазы могут определяться оптимальные сроки лече-ния, проводиться сравнение стандартных курсов лечения, оцениваться отда-ленные результаты терапии.

          б) Схемы клинических исследований.

          К типовым схемам, по которым проводятся исследования, относятся следующие:

          1. исследования в одной группе;

          2. исследования в параллельных группах;

          3. исследования в группах «перекрестной» модели Основные стадии клинического испытания

            Клиническое испытание, проведенное по любому из перечисленных ди-зайнов, обычно включают в себя основные стадии:

            94

             


            Уникальная низкодозовая комбинация АСК и гидроксида магния для первичной

            и вторичной профилактики тромбообразования


            • Первая комбинация АСК и гидроксида магния в России


          • Антацидный компонент препарата – гидроксид магния устраняет ульцерогенное действие кислоты на слизистую желудка


            • Специальные кардиологические дозировки – 75 мг и 150 мг, соответствующие международным стандартам


          ООО «Никомед Дистрибъюшн Сентэ»: 119049, Москва, ул. Шаболовка, 10, корп. 2, т.: (495) 933 5511,

          502 1626, ф.: (495) 502 1625. www.nycomed.ru

          Рег. № МЗ РФ: П № 013875/01 от 25.12.2007.

          Информация для специалистов здравоохранения. Полная информация в инструкции по применению.

          1. Включение (enrollment) пациента в исследование. Включение возможно только после подписания пациентом информированного согласия на учас-тие в исследовании. Проведение всех процедур, предусмотренных прото-колом исследования также возможно только после подписания информи-рованного согласия.

          2. Долечебный период (pretreatment period) – в этот период осуществляются все процедуры, которые необходимо выполнить до рандомизации и рас-пределения больных в группы лечения. Обычно в этом периоде прово-дят скрининг с определением соответствия данных пациентов критериям включения/исключения.

          3. Подготовительный период (run-in period) – обычно предшествует основ-ному, лечебному периоду для снижения влияния предшествующего лече-ния (в таком случае используют «отмывочный» период» – wash-out period. Его длительность должная быть не менее пяти периодов полувыведения препарата, что исключает влияние ранее принимаемого лекарственного средства перед назначением нового лечения). Иногда в подготовительный период пациенту назначают плацебо.

          4. После оценки критериев исходного состояния (baseline), которые могут быть использованы для сравнительной оценки групп, при определении результатов лечения и т. д., после повторной оценки соответствия по кри-териям включения/исключения пациент рандомизируется в одну из групп лечения.

          5. Период лечения (treatment period) – это время, на протяжении которого па-циент получает экспериментальное или контрольное лечение. После фазы слепого исследования иногда проводят фазу открытого исследования, в течение которой все пациенты получают экспериментальное исследова-ние. Этот период (open extension period) служит для сбора информации о длительной безопасности лекарственного средства.

          Исследование в одной группе (single group design)

          При использовании такой схемы исследования все пациенты получают одно и то же экспериментальное лечение, поэтому нет необходимости в ран-домизации и использовании различных техник «заслепления», также отсут-ствует группа контроля (сравнения), что является главным недостатком этой схемы. Результаты лечения по каждому больному сравниваются с его исход-ными данными. Такую модель можно использовать в I фазе исследований с участием здоровых добровольцев.

          Исследование в параллельных группах (parallel group design)

          Это наиболее оптимальная модель для оценки эффектов лечения, поэ-тому основные исследования III фазы проводят именно по этой схеме. При проведении исследования в параллельных группах пациенты двух или более групп получают различное лечение (экспериментальный препарат, препарат контроля (могут быть использованы разные дозировки), плацебо).

          Существует две модели исследования в параллельных группах: фактори-альная и неоднородная (прерываемая). При факториальной модели пациенты

          96

          различных групп получают различные комбинации препаратов (например, А и Б) в различных дозах (например, низкая доза А + высокая доза Б; высокая доза А + низкая доза Б; оба препарата в высоких или низких дозах). Таким образом, такая модель полезна для оценки комбинированной терапии, одна-ко требует большого числа испытуемых и высоких затрат.

          Неоднородную модель исследования в параллельных группах обычно ис-пользуют при изучении препаратов для терапии трудноизлечиваемых забо-леваний. Сначала все испытуемые получают экспериментальное лечение, которое затем отменяется. После этого в группы (с применением технологий рандомизаций и заслепления) рандомизируются лишь те пациенты, у которых при экспериментальном лечении был зафиксирован особый (обычно, положи-тельный) тип реакции. Таким образом, в первой части определяют ответную реакцию, а во второй части определяют, отличается ли эта реакция от эффек-та плацебо.

          Перекрестная модель исследования (crossover design)

          Такой дизайн исследования позволяет оценить и экспериментальное и контрольное лечение у одних и тех же испытуемых. В перекрестных иссле-дованиях пациенты рандомизируются в группы экспериментального и конт-рольного лечения, завершив первый курс, после периода отмывки, когда по-казатели возвращаются к исходным, пациенты проходят второй курс лечения. Перекрестная модель является экономичной, не требует участия большого числа пациентов, хорошо подходит для определения безопасности препара-та. Однако исследования такого дизайна требуют большего времени (каждый пациент проходит два курса лечения плюс периоды отмывки). Кроме того, необходимо получения бо'льшего количества характеристик у каждого боль-ного, к тому же, эффекты одного курса могут смешиваться с эффектами дру-гого лечения.


      6. Оценка результатов проведенных исследований и их практическое применение

        Для оценки результатов лечения используются термины истинные крите-рии и суррогатные (или косвенные) критерии. Истинные критерии подразде-ляются на первичные – это показатели, связанные с жизнедеятельностью пациента – смерть в результате основного (исследуемого) заболевания или по другим причинам. К вторичным истинным критериям относятся снижение частоты осложнений основного заболевания, улучшение качества жизни па-циентов. Суррогатными или косвенными критериями являются результаты лабораторных и инструментальных методов обследования, которые предпо-ложительно связаны с истинными критериями (например, снижение уровня АД связано с уменьшением числа осложнений артериальной гипертонии).

        Истинные критерии, безусловно, более надежны, чем суррогатные. Тем более, что очень часто прямой взаимосвязи между этими критериями нет или она не доказана. Оценка суррогатных критериев важна для более глубоко-го изучения и понимания патогенетических звеньев болезни, обоснования

        97

        прогнозирования заболевания. Однако выводы, построенные на основе кос-венных критериев, у которых связь с истинными критериями не доказана (грамотными клиническими исследованиями и системным анализом), могут оказаться ошибочными.

        Человеку, не являющемуся профессионалом в области медицинской статистики, помогут сориентироваться при планировании собственного или оценке чужого исследования следующие показатели:

        При планировании исследований или оценке результатов уже прове-денных клинических испытаний следует помнить о существующей иерар-хии доказательств. Типы первичных исследований имеют различную дока-зательную ценность и располагаются в следующем порядке по убыванию

        «доказательности»:

        1. Систематические обзоры и мета-анализы

        2. Рандомизированные клинические исследования

        3. Когортные исследования

        4. Исследования «случай-контроль»

        5. Сообщения об отдельных случаях


    2. Систематический обзор – вершина доказательной иерархии

      Учитывая существующий в настоящее время колоссальный объем статей и литературных данных, опубликованных по результатам многочисленных рандомизированных клинических исследований, необходимость создания систематических обзоров, объективно обобщающих большое количество ин-формации очевидна и чрезвычайно актуальна.

      Систематические обзоры относятся к наблюдательным ретроспективным исследованиям. От обычных обзоров литературы, систематические обзоры отличаются рядом особенностей:

      1. В систематических обзорах рассматривается определенный клинический вопрос. Именно правильно сформулированный вопрос является основой будущего качественного систематического обзора. В обычных литератур-ных обзорах, как правило, рассматривается широкий спектр вопросов.

      2. Отбор исследований, включенных в систематический обзор, базируется на определенных, четких критериях, применяемых одинаковым образом. Также ясно и четко в систематическом обзоре изложены стратегия и ме-тоды поиска источников данных. В обычных обзорах литературы сведения об источниках и их отборе часто не указаны, авторы литературных обзоров, как правило, подбирают источники таким образом, чтобы подтвердить или опровергнуть определенную точку зрения, в результате чего полученные данные достаточно субъективны и трудно воспроизводимы.

      3. Количественным обобщением систематического обзора является мета-анализ, при обычном литературном обзоре авторы, как правило, ограничи-ваются качественным обобщением без количественного синтеза первич-ных данных.

        98

      4. Результатом систематического обзора являются научно обоснованные вы-воды, обеспечивающие врачей достаточной информацией для принятия решения на практике.

      В мета-анализе с помощью статистических методов оцениваются резуль-таты отобранных однородных исследований со схожим видом вмешатель-ства (лечения). Данные систематических обзоров и мета-анализов могут ва-рьировать по методологическому качеству. При низком методологическом качестве и накоплении систематических ошибок, при недостаточно полном поиске данных и включении в анализ исследований низкого качества, ре-зультаты систематического обзора могут быть недостоверны, а их исполь-зование в клинической практике – потенциально опасно. Однако исполь-зование систематических обзоров и мета-анализов высокого качества, яв-ляющихся основой аналитической базы доказательной медицины, является очень ценным инструментом при принятии решения, как на уровне практи-кующего врача, так и на уровне организаторов здравоохранения и экспер-тов при подготовке рекомендаций и законодательных актов, касающихся применения наиболее эффективных и безопасных методов лечения, плани-рования будущих исследований, выработки общей, наиболее рациональной политики здравоохранения.


    3. Анализ клинического решения

      Одной из главных задач доказательной медицины, является облегчение принятия клинического решения, основанного не столько на несистематизи-рованном клиническом опыте, интуиции лечащего врача, знании основ пато-физиологии, а, преимущественно, на достоверных данных рандомизирован-ных клинических исследований, обобщенных в систематизированном обзоре, при мета-анализе.

      Таким образом, двумя основополагающими принципами доказательной медицины являются 1) принятие клинического решения с учетом многих фак-торов (соотношение пользы и риска, удобство и предпочтение того или иного метода лечения для больного, затраты на обследование, лечение, жизнен-ные ценности больного, благоприятные и неблагоприятные последствия этого клинического решения для конкретного больного и всего общества в целом и т. д.) 2) понимание различной достоверности имеющихся данных, которые были получены в клинических исследованиях разной структуры.

      Сущность обозначенных принципов доказательной медицины сводится к тому, что для принятия клинического решения часто недостаточно только доказательной информации, а достоверность данных, которые были получе-ны в результате клинических исследований и на которые опирается врач при принятии клинического решения, различна.

      Во-первых, необходимо учитывать сведения о предпочтениях больного, уметь соотносить факторы, важные как для общества, так и для конкретно-го пациента. Для наиболее эффективного решения клинической проблемы врач должен уметь вовлечь больного в процесс принятия решения, а также

      99

      понимать, как жизненные принципы и предпочтения конкретного пациента могут повлиять на соотношение риска и пользы от планируемого лечебного или диагностического вмешательства. Специалистами в области экономичес-кого здравоохранения были разработаны научные методы, позволяющие оце-нить предпочтения больного. Эти методы нашли отражение в специальных пособиях по принятию клинического решения. Однако, не уменьшая большую значимость таких пособий, следует признать, что в процессе принятия клини-ческого решения лечащему врачу часто отведено совсем немного времени для учета жизненных ценностей и предпочтений пациента.

      Во-вторых, при принятии клинического решения лечащий врач обязатель-но должен помнить о существующей иерархии клинических исследований по достоверности их результатов. В любом случае врач должен искать и при-менять на практике самые достоверные из имеющихся данных. Однако при отсутствии высоко достоверных данных по поводу эффективности или безо-пасности того или иного метода лечения, не следует игнорировать имеющие-ся сведения по результатам исследований, стоящих на более низких ступенях в иерархической лестнице клинических испытаний.

      Также следует помнить, что при решении какой-либо клинической пробле-мы, прежде всего, необходимо правильно сформулировать клинический воп-рос. Для этого необходимо установить правильный диагноз, определить все имеющиеся способы лечения конкретного заболевания, только после этого следует искать данные об эффективности и безопасности каждого способа. Кроме того, нужно выявить факторы, указывающие на применимость данных, полученных в исследованиях, у конкретного больного, а также оценить каким образом выявленные различия между условиями клинического исследования и конкретной клинической ситуацией могут повлиять на соотношение пользы и риска.

      Поэтому, при принятии клинического решения, лечащему врачу, опираю-щемуся и использующему в своей практике методы доказательной медици-ны, понадобятся не только клинических опыт, но и обширные знания в гума-нитарных и социальных науках, умение сострадать и внимательно слушать, и верность принципам гуманизма.


    4. Клинические рекомендации

      Согласно наиболее распространенному определению, клинические реко-мендации (КР) – это систематически разработанные положения, созданные для того, чтобы помочь врачу и пациенту в принятии решений относительно врачебной тактики в определенных клинических ситуациях. Это документы, в которых точно и недвусмысленно прослеживается связь между каждым ут-верждением и научными данными, а научные факты главенствуют над мне-нием экспертов. КР предлагают четкие установки по проведению диагнос-тических и скринирующих тестов, по объему медицинской и хирургической помощи, длительности пребывания в стационаре и по другим аспектам кли-нической практики.

      100

      Цель рекомендаций – предоставить врачу информацию, позволяющую вы-брать наиболее подходящую стратегию ведения пациента с учетом ее влияния, как на исход заболевания, так и на возможный риск медицинских процедур и проводимого лечения. КР позволяют применить в повседневной клиничес-кой практике наиболее эффективные и безопасные медицинские технологии (в том числе и лекарственную терапию), отказаться от необоснованных вмеша-тельств, заметно повысить качество оказания медицинской помощи, облегчить процесс принятия решений, улучшить клинические исходы. Целый ряд прове-денных ранее исследований четко показали, что прогноз заболеваний значи-тельно улучшается в том случае, если врачи используют КР (GRACE, Euro Heart Survey и т. д.). Фактически – это инструмент, позволяющий сократить сущест-вующий разрыв между рутинной работой клинициста и уровнем современной медицины. Кроме того, грамотно и хорошо составленные КР обеспечивают значительный экономический эффект. К сожалению, между реальной клини-ческой практикой и выполнением КР сохраняется существенный разрыв.


      1. Как создаются клинические рекомендации

        В условиях быстрого роста объема медицинской информации, количес-тва диагностических и лечебных вмешательств врач должен потратить до-вольно много времени или иметь специальные навыки для поиска, анализа и применения данной информации на практике. При разработке и создании КР эти сложные этапы уже выполнены их авторами. Качественные КР созда-ются по определенной методологии, которая гарантирует их современность, достоверность, обобщение и анализ лучшего мирового опыта и знаний, воз-можность применить их на практике, а также удобство в использовании. Этим они отличаются от традиционных источников информации (учебники, моно-графии, руководства).

        Международные требования к клиническим рекомендациям разработаны в 2003 году специалистами из Великобритании, Канады, Германии, Греции, Франции, Финляндии и других стран. Среди них – инструмент оценки ка-чества клинических рекомендаций AGREE (Appraisal of Guidelines Research

        & Evaluation), методология разработки клинических рекомендаций SING 50 и др.


      2. Цель и возможности рекомендаций

        Основной задачей всех клинических рекомендаций является улучшение качества медицинской помощи, оказываемой пациентам. Они все больше и больше применяются в клинической практике, однако потенциально могут приносить не только пользу пациентам, но и вред.

        Возможными причинами этого могут быть следующие:

        Часто доказательства рекомендуемых мероприятий отсутствуют, являют-ся неполными, неправильно истолкованными.

        У разработчиков может быть недостаточно навыков и ресурсов для того, чтобы правильно оценить все доказательства.

        101

        Кроме того, опыт и мнения, состав группы разработчиков также может оказать влияние на содержание клинических рекомендаций.

        Вмешательства, расцененные экспертами, как эффективные и полезные для пациентов, при оценке влияния на другие показатели могут оказаться не-эффективными и даже вредными.

        Цель систематизирующих рекомендаций – определить значимость каждо-го вмешательства и выявить те смещения (систематическую ошибку), кото-рые искажают данные.

        Независимые разработчики рекомендаций должны четко определить и де-тально изложить сущность вопроса, на который они помогают ответить: сле-довательно, рекомендации должны содержать полную объективную инфор-мацию и детально описывать освещаемые клинические вопросы. Также четко должна быть определена и область применения рекомендаций, та популяция больных, к которым данные КР применимы. При составлении КР должны строго соблюдаться правильность методов накопления, синтеза, анализа ин-формации, которые будут использоваться и при обновлении КР. Кроме того, КР должны быть понятно изложены, соответствовать взглядам тех лиц, для которых они предназначены, содержать информацию о возможном конфликте интересов. КР должны отвечать следующим требованиям: представлять пол-ную, объективную и хорошо сбалансированную информацию о преимущест-вах и ограничениях различных методов и вмешательств. Они должны быть логичными и заслуживающими доверие, и что крайне важно – лишены пред-взятости. Опираясь на самую последнюю научную информацию, КР должны фокусировать внимание врача не на трактовке результатов, а на их практи-ческом использовании.

        За рубежом медицинские рекомендации разрабатывают профессиональ-ные медицинские общества и научно-исследовательские учреждения (напри-мер, Канада, США, Великобритания и т. д.). В России разработкой КР зани-маются научные общества врачей, как правило, совместно с ассоциациями специалистов и профессиональными медицинскими обществами.

        Одним из первых шагов создания КР является определение той облас-ти медицины, в которой они будут разрабатываться. Для этого создается рабочая группа специалистов и экспертов в данной области, которая на ос-нове систематических обзоров и литературных источников проводит оцен-ку и анализ имеющейся доказательной базы в отношении вопросов лечения или обследования пациентов. Принимаются во внимание только результаты методологически грамотно проведенных исследований (применительно к ле-чебным вмешательствам – результаты контролируемых клинических испыта-ний). На основании полученных данных создаются рекомендации в рамках ру-ководств по клинической практике. Окончательным шагом в создании реко-мендаций является обсуждение их содержания в рабочей группе, экспертиза, а также обязательное независимое рецензирование КР с целью подтвержде-ния их обоснованности, доходчивости и применимости в клинической практи-ке. Далее следуют этапы публикации, внедрения, получения обратной связи

        102

        виде различных отзывов и дальнейшей работы по их улучшению. КР должны регулярно обновляться, обычно это происходит при появлении новых научных данных.

        В последние десятилетия КР стали неотъемлемой частью клинической практики. Они служат методологической основой для создания других доку-ментов: планов ведения больных, стандартов оказания медицинской помощи, используются для контроля качества медицинской помощи, а также в рамках системы непрерывного медицинского образования.


      3. Классы рекомендаций

        Все рекомендации подлежат четкой классификации по уровню научных доказательств


        Класс I

        Польза и эффективность диагностического метода или лечебного вмешательства доказаны и/или общепризнанны

        Класс II

        Противоречивые данные и/или расхождение мнений по поводу пользы/эффектив-ности метода лечения

        Класс IIa

        Имеющиеся данные свидетельствуют о пользе/эффективности лечебного вмешательства

        Класс IIb

        Польза/эффективность менее убедительны

        Класс III

        Имеющиеся данные или общее мнение свидетельствуют о том, что лечение беспо-лезно/не эффективно и в некоторых случаях может быть вредным


      4. Достоинства и недостатки клинических рекомендаций

        Главный аргумент за использование КР состоит в том, что применение достижений современной доказательной медицины в клинической практике способствует улучшению прогноза течения заболеваний, сокращает коли-чество тяжелых и некурабельных клинических ситуаций. Главный недостаток КР – они не достаточно широко используются в практике Российского здра-воохранения. Существуют известные общие трудности переноса результатов РКИ в практику, связанные с несоответствием жестких условий исследований с реальной практикой, как правило, в КР отсутствует анализ экономических аспектов рекомендованных вмешательств или способов лечения.

        Потенциальная польза для пациентов – улучшение прогноза заболевания, снижение заболеваемости и смертности, улучшение качества жизни или ее от-дельных аспектов. Выполнение КР позволит оказать пациентам идентичный объем медицинской помощи, вне зависимости от того, где и кем они лечатся. КР обращают внимание врачей на необходимость проведения профилакти-ческих мероприятий среди населения и групп пациентов высокого риска.

        Потенциальная польза для врачей – улучшение качества клинических ре-шений. КР, созданные на основе доказательной медицины помогают сделать выбор в пользу наиболее эффективных методов или способов лечения, обра-щают внимание врача на методы с недоказанной эффективностью, а также опасные или в целом бесполезные.

        Потенциальная польза для системы здравоохранения – основание для по-вышения эффективности методов лечения (создание стандартов медицинской помощи и протоколов ведения пациентов) и рационального финансирования.


        103

        Выполнение КР позволит сократить сроки госпитализации, обеспечить адек-ватное лечение, исключить выполнение ненужных процедур и т. д.

        Признавая очевидную пользу КР, нельзя забывать и об их ограничениях (по крайней мере, в отношении определенных пациентов).

        Потенциальные ограничения для пациентов – часто возникают ситуации, когда вмешательство, в целом необходимое для популяции или больных с определен-ной нозологией, не применимо у конкретного пациента.

        Потенциальные ограничения для врачей – составленные или написанные не соответствующим образом КР могут предоставить врачу неверную научную информацию, ввести в заблуждение при принятии решения. Даже тогда, когда КР составлены корректно, часто врачи находят их неприемлемыми или слишком затратными для применения. Несоответствие между КР различных научных об-ществ также может вызывать затруднения при выборе метода лечения.

        Потенциальные ограничения для системы здравоохранения – система здраво-охранения и страховые компании могут пострадать при использовании КР, если увеличат расходы на дорогостоящие обследования и вмешательства, не принося-щие реальную пользу.

        Следует отметить, что естественная связь между научными исследования-ми, написанием КР и использованием их в повседневной практике будет далеко не полной, если не будет четко установлено, в каком объеме используют врачи данные рекомендации. Подобная информация крайне необходима для ответа на вопрос, приводит ли выполнение данных КР к улучшению прогноза заболева-ния и если да, то в какой мере.

        В профессиональной жизни врача КР могут играть двоякую роль: их можно ис-пользовать и как оправдание врача при предъявлении упреков в неадекватности лечения, и как обвинение врача в том, что при выборе тактики лечения он не сле-довал КР.


      5. Юридический статус рекомендаций

        КР носят рекомендательный характер и призваны помогать врачам принимать правильные клинические решения. В настоящее время юридический статус КР не определен, по крайней мере, в самом названии документа четко обозначено, что это – рекомендации. Они никоим образом не могут служить заменой професси-ональному и клиническому мышлению и не должны рассматриваться как обяза-тельные для исполнения. Каждый врач, использующий рекомендации, ответстве-нен за оценку уместности их применения в условиях специфической клинической ситуации.

        На основании КР в нашей стране разрабатываются стандарты медицинской помощи и протоколы ведения больных. КР могут служить основой для оценки про-фессионального уровня и качества работы. КР являются положениями, на осно-вании которых планируются основные требования к объему и качеству медицинс-кой помощи в рамках государственных гарантий. В соответствии с Федеральным законом РФ «О техническом регулировании» стандарты, как иные документы уровня Минздрава, являются рекомендательными, тем не менее, их необходимо

        104

        исполнять, поскольку выполнение стандартов медицинской помощи учитывается судами в случае возбуждения уголовных дел.

        Таким образом, КР являются ключом к повышению клинической эффективнос-ти и созданию государственных программ по улучшению оказания медицинской помощи. Их можно рассматривать как своеобразный мост между научными ис-следованиями и повседневной практикой. Определенные усилия требуется прило-жить, чтобы повысить их юридическую силу и обеспечить более широкое исполь-зование. Требуется адаптация многих КР к местным условиям и приспособление стратегий доказательной медицины к различным местным факторам, характер-ным для лечебного учреждения или типа медицинской практики.

        На сегодняшний день клинические рекомендации должны рассматриваться как единая стратегия, которая может повысить качество оказываемой пациентам медицинской помощи.


    5. Тестовые задания

Выберите один или несколько правильных ответов.

  1. КРИТЕРИИ ОТБОРА ПАЦИЕНТОВ ДЛЯ УЧАСТИЯ В ИССЛЕДОВАНИИ ОПРЕДЕЛЯЮТСЯ

    1. До начала исследования

    2. На этапе включения в исследование

    3. В ходе исследования

    4. На этапе статистического анализа данных


  2. ПРИЧИНАМИ СИСТЕМАТИЧЕСКОЙ ОШИБКИ ЯВЛЯЮТСЯ

    1. Различие прогностических факторов в основной и контрольной группах

    2. Случайные отклонения в полученных результатах

    3. Различие в исходной терапии на момент рандомизации

    4. Эффект плацебо

    5. Большое число выбывших пациентов


  3. НАИБОЛЕЕ НАДЕЖНЫЕ ПО ДОСТОВЕРНОСТИ РЕЗУЛЬТАТЫ ПОЗВОЛЯЕТ ПОЛУЧИТЬ

    1. Открытое исследование

    2. Исследование с «заслеплением» третьих лиц

    3. Двойное-слепое исследование

    4. Простое «слепое» исследование


  4. К СЕРЬЕЗНЫМ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫМ ЯВЛЕНИЯМ БЕЗУСЛОВНО ОТНОСЯТСЯ

    1. Появление аномальных значения лабораторных показателей

    2. Угрожающее жизни состояние

    3. Смерть

    4. Продление текущей госпитализации


      105

  5. ЗДОРОВЫЕ ДОБРОВОЛЬЦЫ ПРИНИМАЮТ УЧАСТИЕ В ИССЛЕДОВАНИЯХ

    1. I фазы

    2. IIa фазы

    3. IIb фазы

    4. III фазы

    5. IV фазы


  6. ВЫСШУЮ СТУПЕНЬ В ИЕРАРХИИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ ЗАНИМАЕТ

    1. Мета-анализ когортных исследований

    2. Систематический обзор рандомизированных клинических иссле-дований

    3. Обсервационное клиническое исследование

    4. Рандомизированное клиническое исследование


  7. НЕДОСТАТКАМИ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПАРАЛЛЕЛЬНЫХ ГРУППАХ ЯВЛЯЮТСЯ

    1. Высокая затратность

    2. Необходимость большого числа анализируемых характеристик

    3. Необходимость включения большого количества больных

    4. Смешение эффектов разных видов лечения


  8. МОДЕЛЬ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ В ОДНОЙ ГРУППЕ ОБЫЧНО ИСПОЛЬЗУЕТСЯ В ФАЗЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

    1. I фазе

    2. IIa фазе

    3. IIb фазе

    4. III фазе

    5. IV фазе


IХ. К ТЕХНОЛОГИИ НЕГАТИВНОГО КОНТРОЛЯ ОТНОСИТСЯ

  1. Контроль по архивной статистике

  2. Плацебо-контроль

  3. Активный контроль

  4. Контроль погрешностей


Х. ДОБИТЬСЯ ОДНОРОДНОСТИ ОСНОВНОЙ И КОНТРОЛЬНОЙ ГРУПП ЛЕЧЕНИЯ ПОЗВОЛЯЮТ МЕТОДЫ

  1. Стратификации

  2. Заслепления

  3. Плацебо-контроля

  4. Рандомизации


106


РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА

  1. Ступаков И.Н., Самородская И.В. Доказательная медицина в практике руко-водителей всех уровней системы здравоохранения. Под ред. Стародубова В.И. – М.: МЦФЭР, 2006.

  2. Шпигель А.С. Доказательная медицина. Перспективы для гомотоксиколо-гии. Монография. М.: Арнебия, 2004.

  3. Бащинский С.Е. Разработка клинических практических руководств с пози-ции доказательной медицины. «Медиа Сфера». Москва. 2004.

  4. Власов В.В. Эпидемиология. «Гэотар Медиа». Москва. 2004.

  5. Ларсон Ч. Введение в эпидемиологию (перевод с английского). Челябинск-Монреаль. 2002.

  6. Пальцев М.А., Перфильева Г.М., Денисов И.Н., Чекнев Б.М. Высшая ме-дицинская школа России и Болонский процесс (доказательная медицина). Выпуск VII. «Русский врач». Москва. 2006.

  7. Полубенцева Е.И., Улумбекова Г.Э., Сайткулов К.И. Клинические реко-мендации и индикаторы качества в системе управления качеством меди-цинской помощи. Методические рекомендации. «Гэотар Медиа». Москва. 2006.

  8. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины: пер. с английского (под ре-дакцией И.Н.Денисова, К.И.Сайткулова). 3-е изд. «Гэотар Медиа». Москва. 2008.


    107


    СЛОВАРЬ

    основных терминов

    Альфа-ошибка или ошибка I рода – вероятность ошибочного отклонения нулевой гипотезы. В клинических исследованиях это вероятность того, что одно лечение будет считаться эффективнее другого, когда в действительности это различие отсутствует. Используя юридическую терминологию, можно сказать, что альфа-ошибка – это веро-ятность наказания невиновного.

    Анализ в зависимости от назначенного лечения – способ анализа данных в кон-тролируемом испытании. Анализ проводится в зависимости от того, к какой группе – экспериментальной или контрольной – был отнесен пациент при рандомизации, неза-висимо от того, получил он в действительности исследуемое лечение или нет.

    Анализ дожития – статистический метод анализа времени, прошедшего от задан-ного начального момента до момента наступления определенного исхода (обыч-но – смерти). Метод позволяет описать любой исход, дихотомический по своему ха-рактеру и имеющий место лишь однажды в процессе наблюдения, например время до развития инфаркта миокарда или до рецидива злокачественного новообразова-ния. Преимущество метода заключается в том, что в расчетах используются сведения обо всех пациентах, в том числе еще не умерших к моменту проведения анализа или утерянных в процессе наблюдения, что позволяет оценить среднее время выживания более точно. К способам анализа времени наступления события относятся анализ Капла-на-Мейера (Kaplan-Meir analysis), регрессионная модель пропорционального риска Кокса (Сох proportional hazards regression model), лог-ранк тест (log-rank test) и др.

    Анализ принятия решений статистический подход к принятию решений, осу-ществляемый путем сопоставления альтернатив с учетом затрат и последствий для больного в заданных условиях.

    Анализ чувствительности – метод, используемый в мета-анализе, фармако-экономике и анализе принятия решений для оценки влияния различных параметров на конечный результат. Анализ наилучший вариант-наихудший вариант (best case / worst case analysis) представляет собой специальный вид анализа чувствительности.

    Биодоступность – параметр фармакокинетики, показывающий, какая часть ле-карства попала в кровоток. Зависит от способа введения, индивидуальных особен-ностей организма и свойств препарата. При внутривенном введении биодоступность составляет 100%, при пероральном – значительно ниже (до 0% для препаратов, разру-шающихся при первом прохождении через печень).

    Величина p – вероятность того, что полученный результат абсолютно случаен. Величина p может изменяться от 1 (результат точно случаен) до 0 (результат точ-но не случаен). Величина p, меньшая или равная заданному уровню альфа-ошибки


    108

    (например, 0,05) говорит о статистической значимости полученного результата. В то же время она ничего не говорит о клинической значимости результата.

    Вмешивающийся фактор, или конфаундер, конфаундинг-фактор, неучтенный фак-тор – фактор. Связанный с известным исследуемым фактором, и некоторым образом влияющий на результат (исход). Например, известно, что мужчины чаще, чем женщины, болеют ИБС. Однако это может быть связано не с исследуемым фактором (пол), а, до-пустим, с тем, что мужчины чаще курят, больше подвергаются стрессам, потребляют больше пищи, богатой холестерином. Влияние вмешивающихся факторов приводит к возникновению систематической ошибки.

    Выборка – это часть популяции, полученная путем отбора. Клинические исследова-ния обычно выполняются на выборках. Оценку характеристик популяции, по практичес-ким причинам, приходится осуществлять путем оценки этих характеристик по выборке.

    Выборка вероятностная – такая выборка, вероятность попадания в которую для каждого индивидуума известна заранее.

    Выборка случайная – такая выборка, вероятность попадания в которую для каждо-го индивидуума в популяции одинакова.

    Выборка смещенная – это такая выборка, которая систематическим образом от-личается от популяции, представляющей предмет исследования, или от популяции, по отношению к которой должны применяться результаты исследования. Например, лица, добровольно участвующие в программах профилактики заболеваний, отличаются от прочих людей в популяции и представляют собой смещенную выборку из популяции. Группа высокого риска – группа лиц с высокой вероятностью развития отклоне-ний в состоянии здоровья, заболеваний, травм, их неблагоприятного течения и исходов вследствие воздействия различных факторов риска – наследственных, социально-эко-

    номических, профессиональных, экологических, поведенческих и др.

    Группа риска – группа лиц с наличием различных факторов риска возникновения заболеваний, травм и других нарушений здоровья, в которой должно планироваться проведение профилактических мер.

    Добавочная доля популяционного риска – доля заболеваемости (смертности, ин-валидности) в популяции, связанная с данным фактором риска; рассчитывается путем деления добавочного популяционного риска на общую заболеваемость (смертность, ин-валидность) в популяции.

    Добавочный, или атрибутивный риск – определяется как заболеваемость для лиц, подвергавшихся воздействию фактора риска, минус заболеваемость для лиц, не под-вергавшихся этому воздействию. Добавочный риск – это дополнительные случаи за-болевания, обусловленные воздействием фактора риска. Учитывая способ вычисле-ния добавочного риска, его также называют разницей рисков, или непосредственным риском.

    Доверительный интервал – статистический показатель, позволяющий оце-нить, в каких пределах может находиться истинное значение параметра в популя-ции; диапазон колебаний истинных значений. Величины, полученные в исследо-ваниях на выборке больных, отличаются от истинных величин вследствие влияния случайности. Так, 95% доверительный интервал означает, что истинное значение величины с вероятностью в 95% лежит в его пределах. Доверительные интер-валы помогают сориентироваться, соответствует ли данный диапазон значений представлениям читателя о клинической значимости эффекта и каких результа-тов можно ожидать, применив описанную методику на сходной группе больных. Величина доверительного интервала характеризует степень доказательности

    109

    данных, в то время как величина p указывает на вероятность ошибочного откло-нения нулевой гипотезы.

    Достоверность – характеристика, показывающая, в какой мере результат измере-ния соответствует истинной величине. Достоверность исследования определяется тем. В какой мере полученные результаты справедливы в отношении данной выборки. Это внутренняя характеристика, она касается именно данной группы больных и не обяза-тельно распространяется на другие группы.

    Исследование «до – после» – неконтролируемое клиническое исследование, опи-сывает течение заболевания в одной группе пациентов, подвергающейся изучаемому вмешательству. Подход основан на предположении, что любое улучшение, наблюдае-мое после лечения, обусловлено именно лечением. Это предположение может оказать-ся ложным, что делает указанный метод весьма уязвимым.

    Исследование когортное – исследование, в котором определенная когорта пациен-тов прослеживается в течение некоторого периода времени. Когортные исследования называют также продольными или лонгитудинальными – подчеркивается, что пациенты прослеживаются во времени, проспективными – имеется в виду, что группа сформиро-вана в настоящее время и прослежена в будущем, или исследованиями заболеваемос-ти – обращается внимание на то, что основным способом оценки является регистрация новых случаев заболевания в течение определенного срока.

    Исследование когортное историческое – когорта выделена по архивным доку-ментам и прослежена до настоящего времени.

    Исследование обсервационное – исследование без преднамеренного вмешатель-ства, в противоположность экспериментальному исследованию.

    Исследование открытое – исследование, в котором не применялся слепой метод.

    Исследование распространенности, или одномоментное исследование – вари-ант описательного исследования, проводимого в определенный момент времени с це-лью оценки распространенности заболевания или исхода, изучения течения заболева-ния и т. п. Иногда также называется поперечным исследованием, в противоположность продольным, или лонгитудинальным, исследованиям.

    Исследование серий случаев – описательное исследование, представляющее со-бой количественный анализ группы больных.

    Исследование случай – контроль – ретроспективное исследование, в котором по архивным данным или воспоминаниям, суждениям пациентов производится сравне-ние двух групп, в одну из которых отобраны пациенты с определенной патологией, а в другую – лица без нее. При этом сначала производится отбор группы пациентов с изу-чаемым заболеванием и сходной по остальным признакам группы лиц без этого забо-левания. Затем ретроспективно оценивается частота воздействия возможного фактора риска в обеих группах. Полученные данные позволяют рассчитать относительный риск развития заболевания в связи с изучаемым фактором.

    Исследование совокупного риска или экологическое исследование – исследо-вание, в котором фактор риска характеризуется средним воздействием на группу; его задача – оценка влияния на людей факторов окружающей среды в целом.

    Исследование экспериментальное – сравнительное исследование, заранее спла-нированное и посвященное изучению влияния по крайней мере одного вмешательства. Сравнения могут производиться между двумя и более группами или внутри одной груп-пы до и после назначения вмешательства.

    Качество жизни – категория, включающая в себя сочетание условий жизнеобес-печения и состояния здоровья, позволяющих достичь физического, психического

    110

    и социального благополучия и самореализации. Термин «качество жизни» вошел в оби-ход в тех развитых обществах, где все основные материальные блага являются широко доступными. По определению ВОЗ (1999), качество жизни – это оптимальное состояние и степень восприятия отдельными людьми и населением в целом того, как удовлетво-ряются их потребности (физические, эмоциональные, социальные и пр.) и предостав-ляются возможности для достижения благополучия и самореализации. Данный термин не имеет общепринятого значения в службах здравоохранения и научной литературе. Одни авторы определяют качество жизни как существование (бытие), обычно ограни-ченное психосоциальными атрибутами. Другие пытаются найти количественные харак-теристики функционирования личности в таких показателях как симптомы, болезнь, смерть, прогноз и т. д. Третьи рассматривают качество жизни в рамках удовлетворения материальных и культурных (духовных) потребностей людей: качество питания, ком-форт жилища, качество и современность одежды, структура досуга, качество здравоох-ранения и т. п. Под качеством жизни понимается также комплексный показатель физи-ческого, психического и социального благополучия.

    Клиническая эпидемиология – наука, разрабатывающая методы клинических ис-следований, которые дают возможность делать справедливые заключения, контроли-руя влияние систематических и случайных ошибок.

    Клинические испытания – специальный вид когортных исследований для оценки разных вмешательств, условия проведения которых (отбор групп вмешательства, ха-рактер вмешательства, организация наблюдения и оценка исходов) направлены на уст-ранение влияния систематических ошибок на получаемые результаты.

    Когорта – группа лиц, изначально объединенных каким-либо общим признаком (на-пример, здоровые лица или больные на определенной стадии заболевания) и наблю-даемых в течение определенного периода времени, чтобы проследить, что с ними про-изойдет в дальнейшем.

    Когорта дожития – когорта, в которую включаются пациенты, имеющие заболева-ние и доступные для наблюдения – например, пациенты специализированной клиники. Другой термин для таких групп – доступные когорты.

    Контроль исторический, или непараллельный – способ клинического исследова-ния, при котором результаты современного лечения сравниваются с данными наблюде-ния аналогичных пациентов в прошлом. Противоположность параллельному контролю. Контроль параллельный – способ клинического испытания, при котором контроль-ная группа набирается одновременно и по тем же правилам, что и экспериментальная группа. Этот метод позволяет избежать некоторых видов систематических ошибок, ко-

    торые неизбежны при исследованиях с историческим контролем.

    Контрольная группа, или группа сравнения – группа испытуемых, получающих обычное лечение, или не получающих лечение, или получающих плацебо. Результаты измерений в контрольной группе сравниваются с результатами измерений в экспери-ментальной группе для оценки эффекта исследуемого метода лечения.

    Мета–анализ – количественный анализ объединенных результатов нескольких кли-нических испытаний одного и того же вмешательства. Такой подход обеспечивает боль-шую статистическую мощность, чем в каждом отдельном испытании за счет увеличения размера выборки. Используется для обобщенного представления результатов многих испытаний и для увеличения доказательности результатов испытаний.

    Модификация эффекта – особый тип взаимодействия факторов, при котором сила корреляции между двумя переменными зависит от уровня некоторой третьей перемен-ной, называемой модификатором эффекта.

    111

    Обобщаемость – внешняя характеристика, определяемая тем, в какой мере резуль-таты данного исследования применимы к другим группам больных.

    Относительный риск, или отношение рисков – отношение заболеваемости среди лиц, подвергавшихся и не подвергавшихся воздействию факторов риска. Относительный риск не несет информации о величине абсолютного риска (заболеваемости). Даже при высоких значениях относительного риска абсолютный риск может быть совсем неболь-шим, если заболевание редкое. Относительный риск показывает силу связи между воз-действием и заболеванием.

    Отношение правдоподобия – это отношение вероятности получить положительный результат диагностического теста у больных к вероятности получить положительный ре-зультат у здоровых лиц. Отношение правдоподобия для положительного результата – это чувствительность, деленная на 1 минус специфичность. Таким образом, отношение правдоподобия отражает одновременно и чувствительность, и специфичность теста. Если отношение правдоподобия положительного результата равно 1, то это значит, что вероятность положительного результата теста у больного такая же, как вероятность по-ложительного результата теста у здорового. Если отношение правдоподобия положи-тельного результата теста равно 3,5, то это значит, что вероятность положительного ре-зультата теста у больного в 3,5 раза выше, чем вероятность положительного результата теста у здорового.

    Отношение шансов – определяется как отношение шансов события в одной группе к шансам события в другой группе, или как отношение шансов того, что событие про-изойдет, к шансам того, что событие не произойдет. В исследованиях случай-контроль отношение шансов используется для оценки относительного результата.

    Парадоксальный эффект – обострение тех симптомов заболевания, для лечения которых предназначено лекарственное средство. У некоторых больных антиаритмичес-кие средства могут вызывать увеличение частоты нарушений ритма, антигипертензив-ные вещества – гипертензивную реакцию, антиангинальные средства – увеличение час-тоты или выраженности эпизодов ишемии миокарда.

    Плацебо–эффект – изменение состояния пациента (отмечаемое самим пациентом или лечащим врачом), связанное с фактом лечения, а не с биологическим действием препарата.

    Плацебо – лекарственная форма, неотличимая от исследуемого препарата по вне-шнему виду, цвету, вкусу и запаху, но не оказывающая специфического действия (на-пример, таблетки глюкозы или инъекции изотонического раствора хлорида натрия), или иное безразличное вмешательство, используемое в медицинских исследованиях для имитации лечения с целью устранения систематической ошибки, связанной с плацебо-эффектом.

    Популяционный добавочный риск – рассчитывается как произведение добавочно-го риска на распространенность фактора риска в популяции. Этот показатель отражает дополнительную заболеваемость в популяции, связанную с фактором риска.

    Популяция – это совокупность индивидуумов, из которой отбирается выборка, и на которую могут быть распространены результаты, полученные для этой выборки. Популяция может представлять собой все население (обычно таковы популяции в эпи-демиологических исследованиях причин заболеваний), или же состоять из пациентов, госпитализированных в определенную клинику, или из пациентов с определенным заболеванием (что чаще имеет место в клинических исследованиях). Таким образом, можно говорить об общей популяции или популяции пациентов с конкретным заболе-ванием. Эпидемиологическое определение популяции отличается от биологического

    112

    (экологического).

    Профилактика вторичная – это вмешательства, направленные на то, чтобы замед-лить или остановить развитие заболевания у больных.

    Профилактика заболеваний медицинская – система реализуемых через систе-му здравоохранения мер, направленная на предупреждение, снижение риска развития отклонений в состоянии здоровья и заболеваний, предотвращение или замедление их прогрессирования, уменьшение их неблагоприятных последствий. Различают мероп-риятия, проводимые с отдельными индивидуумами (индивидуальная профилактика), с группами лиц со сходными симптомами и факторами риска, или т.н. целевыми груп-пами (групповая профилактика), а также с большими группами населения (популяцией) и всем населением (популяционая или массовая профилактика). Оптимально сочетание этих стратегий.

    Профилактика первичная – вмешательства, направленные на предупреждение возникновения болезни, обычно за счет устранения ее причин.

    Профилактика третичная – мероприятия, направленные на предотвращение ухуд-шения течения или осложнений заболевания после того, как болезнь проявилась.

    Размер выборки – число больных, которое необходимо включить в исследование, для исключения случайности в качестве объяснения полученного результата. Размер выборки зависит от четырех характеристик исследования: величины различия в час-тоте исходов между группами, вероятностей альфа-и бета-ошибок и природы данных. Размер выборки следует учитывать исследователю, планирующему эксперимент, и чи-тателю, решающему, следует ли доверять опубликованным результатам.

    Рандомизация – процедура, обеспечивающая случайное распределение больных в экспериментальную и контрольную группы. Случайным распределением достигается отсутствие различий между двумя группами и, таким образом, снижается вероятность систематической ошибки в клинических исследованиях вследствие различий групп по каким-либо признакам.

    Распределение – процесс проникновения лекарства из кровотока в ткани. От него во многом зависит скорость наступления, сила и продолжительность действия.

    Распространенность – это частота некоторого состояния в группе. Рассчитывается как отношение числа лиц, у которых на момент обследования наблюдается изучаемое состояние (болезнь или исход), к числу всех лиц в группе (популяции, обследованным работникам предприятия).

    Селективность – способность оказывать определенный желаемый эффект и не вы-зывать нежелательные эффекты благодаря действию на отдельные типы или подтипы рецепторов. Как правило, селективность имеет относительный характер, утрачиваясь с увеличением дозы.

    Скрининг – массовое обследование лиц, не считающих себя больными, для выявле-ния скрыто протекающих заболеваний или других состояний (факторов риска будущих заболеваний). Обычно проводится с использованием дешевых, простых неинвазивных диагностических процедур, имеющих высокую чувствительность.

    Слепой, или маскированный метод – процедура, обеспечивающая отсутствие информации о том, к какой группе – экспериментальной или контрольной – отнесен каждый испытуемый. При простом слепом методе информация отсутствует только у пациента, при двойном слепом – у пациента и исследователя, при тройном слепом – у пациента, исследователя и лиц, проводящих статистическую обработку результатов исследования. Применяется для устранения систематической ошибки в клинических исследованиях.

    113

    Случайная изменчивость или вариабельность – отклонение результата отдельно-го наблюдения (измерения) от его истинного значения, обусловленное исключительно случайностью.

    Специфичность диагностического теста – вероятность отрицательного результа-та диагностического теста при отсутствии болезни.

    Точность теста – доля правильных результатов теста (истинно положительных и ис-тинно отрицательных) в общем количестве полученных результатов.

    Фактор риска – особенность организма или внешнее воздействие (поведенческого, биологического, генетического, экологического, социального и прочего характера), при-водящее к увеличению риска возникновения заболевания, его прогрессированию или иному неблагоприятному исходу.

    Фармакодинамика – раздел фармакологии, изучающий, каким образом лекарс-твенное средство – в отдельности и в сочетании с другими лекарственными средства-ми – действует на организм человека.

    Фармакокинетика – раздел фармакологии, изучающий судьбу лекарств в организ-ме: всасывание, распределение, биотрансформацию и выведение. Фармакодинамика препарата оценивается по его эффективности, переносимости, безопасности. Для этого используют особые методы клинического и функционального исследования как при од-нократном введении препарата, так и во время его длительного приема. Методы долж-ны обладать высокими чувствительностью, специфичностью, воспроизводимостью.

    Частота новых случаев – это отношение числа лиц, у которых в течение определен-ного времени развилось изучаемое состояние, ко всем обследованным в группе, где ис-ходно этого состояния никто не имел. Частота новых случаев болезни в популяции, где это заболевание исходно отсутствовало, называется заболеваемостью. Частота новых случаев исходов при определенном заболевании указывает, соответственно, на инва-лидность или летальность при этом заболевании. Для оценки частоты новых случаев отбирают группу лиц без заболевания (или без изучаемого исхода) и периодически об-следуют ее, подсчитывая число новых случаев, появившихся за определенный период. Число больных, которых необходимо лечить – способ оценки относительной эффективности двух методов лечения. Показывает, какое количество больных необхо-димо подвергнуть лечению исследуемым методом для предотвращения одного случая изучаемого исхода. Например, если для предотвращения одного случая инфаркта мио-карда надо лечить антигипертензивным средством 33 пациентов с артериальной гипер-тензией в течение 5 лет, то число больных, которых необходимо лечить, равно 33 за 5

    лет. Этот показатель является величиной, обратной снижению абсолютного риска.

    Чувствительность диагностического теста – вероятность положительного резуль-тата диагностического теста при наличии болезни.

    Шансы – отношение вероятности того, что событие произойдет, к вероятности того, что событие не произойдет. Шансы и вероятность содержат одну и ту же информацию, но по-разному выражают ее. Если вероятность того, что событие произойдет, обозна-чить как P, то шансы этого события будут равны P/(1-P). Например, если вероятность выздоровления 0,3, то шансы выздороветь равны 0,3/(1-0,3)=0,43. Шансы удобнее ис-пользовать для некоторых расчетов, чем вероятности.

    Экспериментальная группа – это группа, подвергающаяся вмешательству (лечению) в ходе исследования. Иначе называется группой лечения или группой вмешательства.


    114


    ОТВЕТЫ

    на тестовые задачи

    Гл. 1. I – 1, 2, 3, 4 II – 2, III – 1, IV – 1, V – 1

    Гл. 2. I – 5, II – 2, III – 2, IV – 1,2, 3, V – 2, 5, VI-2.

    Гл. 3. I – 1, II – 1, III – 3, IV – 1

    Гл. 4.

    1. А – 2 (стратифицированная случайная выборка, где классная комната является стратой)

      Б – 3 (Кластерная выборка, в которой каждая страница содержит кластер имен)

      В – 4 (Систематическая выборка, в которой цифры, использующиеся для отбора выбраны случайно)

      Г – 1

    2. А -1 Б – 2

Гл. 5 I – 1; II – 1, 3, 5; III – 3; IV – 2, 3, 4; V – 1; VI – 2; VII – 1,3; VIII – 1; XI – 2;

X – 1,4.


115

 

 

////////////////////////////