Диагностика и лечение туберкулёза у больных ВИЧ-инфекцией. Клинические рекомендации (2016 год)

6

1.

Методология

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств:

доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрановскую

библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составляла 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

 Консенсус экспертов;

 Оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (схема прилагается).

Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций

Уровни

Описание

доказательств

1++

Мета-анализы

высокого

качества,

систематические

обзоры

рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), или РКИ с

очень низким риском систематических ошибок

1+

Качественно проведенные мета-анализы, систематические, или РКИ с

низким риском систематических ошибок

1-

Мета-анализы, систематические, или РКИ с высоким риском

систематических ошибок

2++

Высококачественные систематические обзоры исследований случай-

контроль или когортных исследований. Высококачественные обзоры

исследований случай-контроль или когортных исследований с очень

низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и

средней вероятностью причинной взаимосвязи

2+

Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные

исследования со средним риском эффектов смешивания или

систематических ошибок и средней вероятностью причинной

взаимосвязи

2-

Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким

риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней

вероятностью причинной взаимосвязи

3

Неаналитические исследования

(например: описания случаев, серий

случаев)

4

Мнение экспертов

Методы, использованные для анализа доказательств:

 Обзоры опубликованных мета-анализов;

 Систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств:

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в

каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в её валидности. Результат

изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет

на силу вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение базируется на нескольких ключевых вопросах, которые

сфокусированы на тех особенностях дизайна исследования, которые оказывают существенное

влияние на валидность результатов и выводов.

7

На процессе оценки, несомненно, может сказываться и субъективный фактор. Для

минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т.е. по

меньшей мере, двумя независимыми членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценках

обсуждались уже всей группой в полном составе. При невозможности достижения консенсуса,

привлекался независимый эксперт.

Таблицы доказательств:

таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

консенсус экспертов.

Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций :

Сила

Описание

А

По меньшей мере, один мета-анализ, систематический обзор, или РКИ,

оцененные как

1++, напрямую применимые к целевой популяции и

демонстрирующие устойчивость результатов

или

группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные, как

1+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую

устойчивость результатов

В

группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как

2++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую

устойчивость результатов

или

экстраполированные доказательства из исследований, оцененных, как 1++ или

1+

С

группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2+,

напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую

устойчивость результатов;

или

экстраполированные доказательства из исследований, оцененных, как 2++

D

Доказательства уровня 3 или 4;

или

экстраполированные доказательства из исследований, оцененных, как 2+

Индикаторы доброкачественной практики (good practice points - GPPs):

Рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте членов

рабочей группы по разработке рекомендаций.

Экономический анализ:

Анализ стоимости не проводился, и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидизации рекомендаций:

 Внешняя экспертная оценка;

 Внутренняя экспертная оценка.

Основные рекомендации:

Сила рекомендаций (А-D), уровни доказательств (1++, 1+, 1-, 2++, 2+, 2-, 3, 4) и индикаторы

доброкачественной практики

-good practice points

(GPPs) приводятся при изложении текста

рекомендаций

10

1.

Отбор лиц с клинико-рентгенологическими признаками, подозрительными на

туберкулёз, осуществляется тремя способами:

- при проведении планового флюорографического обследования у взрослых, теста с АТР

(или IGRA-тестов) и массовой туберкулинодиагностики у детей. Больные ВИЧ-инфекцией

являются медицинской группой риска по туберкулёзу с необходимостью проведения подросткам и

взрослым флюорографического обследования, а детям - туберкулинодиагностики 2 раза в год.

Однако по мере снижения количества CD4⁺лимфоцитов

(особенно когда количество

CD4+лимфоцитов менее 200 клеток/мкл) активное флюорографическое выявление туберкулёза

органов дыхания теряет свою значимость. Манифестация и течение туберкулёза у больных ВИЧ-

инфекцией значительно отличаются от его начала и течения у лиц с сохранной иммунной

системой. Для туберкулёза на фоне ВИЧ-ассоциированной иммуносупрессии характерна

пневмониеподобная клиническая картина, нередко острое начало, бурное и быстрое развитие

заболевания. Также пропорционально степени иммунодефицита снижается чувствительность

иммунологических тестов;

- по активному скринингу четырех клинических симптомов (приоритетное направление в

выявлении туберкулёза у людей, живущих с ВИЧ): кашель, лихорадка, ночная потливость и

потеря массы тела. Скрининг должен проводиться при каждом обращении пациента за

медицинской помощью в любое медицинское учреждение. При отсутствии всех обозначенных

клинических симптомов наличие туберкулёза у больного ВИЧ-инфекцией с иммуносупрессией

маловероятно. В свою очередь, лица с положительными результатами скрининга должны пройти

диагностическое обследование для выявления либо исключения активного туберкулёза;

- при обращении за медицинской помощью в учреждения первичной медико-санитарной

помощи (ПМСП).

В

Обследование на туберкулёз у ЛЖВ, следует начинать с вопросов, касающихся

четырех главных симптомов: кашель в настоящее время, лихорадка более двух

недель, потеря массы тела и потливость в ночное время.

У ВИЧ-инфицированных взрослых и детей с любым из перечисленных симптомов

может иметь место активный туберкулёз. Их необходимо обследовать на туберкулёз

и другие заболевания.

2.

При обращении больного ВИЧ-инфекцией за медицинской помощью с симптомами,

подозрительными на туберкулёз, в учреждения первичной медико-санитарной помощи (ПМСП)

проводят:

- общий анализ крови;

- исследование количества CD4+лимфоцитов и РНК ВИЧ (вирусной нагрузки ВИЧ);

- рентгенологическое исследование органов грудной клетки, включая

(по показаниям)

проведение мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ). Компьютерная томография

является необходимым методом обследования при любых сомнениях в интерпретации изменений

на обзорной рентгенограмме, особенно у лихорадящих больных ВИЧ-инфекцией с выраженной

иммуносупрессией при отсутствии изменений на обзорной рентгенограмме органов грудной

клетки и уровне CD4+лимфоцитов ниже 200 кл/мкл.

- УЗИ органов брюшной полости;

- консультацию врача-инфекциониста для исключения вторичных заболеваний;

- 3-х кратное исследование мокроты на наличие кислотоустойчивых микобактерий (КУМ)

методом простой микроскопии, как минимум однократное исследование мокроты молекулярно-

генетическими методами для детекции ДНК МБТ (для проведения молекулярно-генетического

исследования при отсутствии необходимого лабораторного оборудования в учреждении ПМСП

необходимо обеспечить транспортировку диагностического материала в специализированную

лабораторию противотуберкулёзной службы);

11

- при подозрении на туберкулёз внелегочной локализации - исследование биологического

материала (ликвора, пунктата, экссудата, отделяемого свищей, мочи и др.) из предполагаемого

очага туберкулёза на КУМ методами микроскопии и молекулярно-генетическое исследование для

детекции ДНК МБТ (при невозможности проведения молекулярно-генетического исследования в

учреждении ПМСП необходимо обеспечить транспортировку диагностического материала в

специализированную лабораторию противотуберкулёзной службы);

- консультацию врача-фтизиатра.

В

При дифференциальной диагностике туберкулёза и других заболеваний необходимо

проводить молекулярно-генетическое исследование мокроты или иного

диагностического материала для детекции ДНК МБТ.

Если диагноз не ясен, необходимо выполнить дополнительные методы исследования.

Дополнительные методы исследования проводят в учреждениях ПМСП или

специализированных диагностических отделениях противотуберкулёзных учреждений.

- при подозрении на туберкулёз внелегочной локализации в учреждениях ПМСП

проводится обследование, включающее следующие клинические исследования: лучевое

(рентгенологическое, томографическое, МСКТ с контрастированием), ультразвуковое, магнитно-

резонансное или специальное, (с учетом пораженного органа) инструментальное исследование;

осмотр врачом-специалистом с учетом локализации предполагаемого очага туберкулёза;

- инвазивные методы диагностики выполняются с целью получения биоптата пораженной

ткани для его комплексного исследования с обязательным проведением следующих исследований:

цитологического, микробиологического, молекулярно-генетического, гистологического с

проведением гистобактериоскопии с окраской по Цилю-Нильсену;

- пробная противотуберкулёзная тест-терапия (еx juvantibus). При подозрении на туберкулёз

и отсутствии достоверных маркёров специфического воспаления у больных ВИЧ-инфекцией в

тяжелом состоянии назначают терапию еx juvantibus с применением четырех

противотуберкулёзных препаратов основного ряда с обязательным включением рифампицина или

рифабутина. Состояние должно быть расценено как «тяжелое» при наличии хотя бы одного из

следующих четырех признаков: невозможность передвигаться без посторонней помощи, ЧД 30 в

мин. и более, пульс 120 в мин. и более, лихорадка 39ºС и выше. Тяжесть состояния у таких

пациентов оправдывает назначение пробной противотуберкулёзной терапии до получения

результатов всего комплекса диагностических мероприятий с поиском достоверных признаков

туберкулёза и/или альтернативных заболеваний на фоне проводимого лечения.

В учреждениях ПМСП при невозможности проведения полного спектра диагностических

мероприятий у больных ВИЧ-инфекцией, находящихся в тяжелом состоянии, с выраженным

иммунодефицитом при СD4⁺<

100 клеток в мкл, тест-терапия туберкулёза назначается и

проводится по решению врачебной комиссии (ВК) медицинской организации с обязательным

участием врача-фтизиатра.

Преобладание экссудативного компонента воспаления, практически полное отсутствие

продуктивных реакций позволяет оценить результаты тестовой терапии не позднее 10-14 дня от ее

начала, основываясь на динамике симптомов интоксикации, в первую очередь, по динамике

снижения температуры тела. Начиная с первого дня тест-терапии, проводится ежедневная 3-х

кратная термометрия тела, оценивается динамика общего состояния больного. В конце 2 недели

проводится контрольная обзорная рентгенография органов грудной клетки. По совокупной оценке

динамики клинических симптомов и сравнению результатов обследования в конце тест-терапии

делается решением ВК заключение о наличии туберкулёза.

12

3.

Обязательный диагностический минимум

(ОДМ) обследования в учреждениях

противотуберкулёзной службы (ПТС):

- лучевое рентгенологическое обследование: рентгенография органов грудной клетки

цифровая или аналоговая, томографическое обследование

(МСКТ спиральная компьютерная

томография ОГК или линейные томограммы, необходимость и объём которых определяет

рентгенолог с учетом рекомендаций фтизиатра). Проведение МСКТ ОГК особенно оправдано у

больных с глубокой иммуносупрессией (CD4⁺лимфоциты менее 100 клеток/мкл) при подозрении

на туберкулёзный сепсис, а также при наличии диссеминации лёгочной ткани и внутригрудной

лимфаденопатии (в том числе у детей);

- микроскопия

(минимум из

2-х проб) и посев мокроты на твердые и/или жидкие

питательные среды

(из

2-х проб) для выявления микобактерий, молекулярно-генетическое

исследование с определением лекарственной чувствительности как минимум к рифампицину,

идентификация культуры, выросшей на питательных средах, определение чувствительности

микобактерий туберкулёза к противотуберкулёзным препаратам;

- при подозрении на туберкулёз внелегочной локализации микроскопия и посев иного

диагностического материала (ликвора, экссудата, отделяемого из свища, асцитической жидкости,

мочи, кала и др.) при каждом заборе до установления диагноза на твердые и/или жидкие

питательные среды для выявления микобактерий, молекулярно-генетическое исследование с

определением лекарственной чувствительности как минимум к рифампицину, идентификация

культуры микобактерий, выросшей на питательных средах, определение чувствительности МБТ к

противотуберкулёзным препаратам.

4. Дополнительное обследование в учреждениях противотуберкулёзной службы (ПТС):

- бронхоскопия с забором диагностического материала (биоптат, БАЛ) и его исследование:

микроскопия и посев на твердые и/или жидкие питательные среды, молекулярно-генетическое

исследование с определением лекарственной чувствительности как минимум к рифампицину,

идентификация культуры микобактерий, выросшей на питательных средах, определение

чувствительности МБТ к противотуберкулёзным препаратам;

С

При подозрении на туберкулёз у больного ВИЧ-инфекцией посев мокроты или

другого диагностического материала на жидкие среды настоятельно рекомендуется

проводить из двух порций.

В

Исследование мокроты или другого диагностического материала молекулярно-

генетическими методами с определением лекарственной устойчивости как

минимум к рифампицину настоятельно рекомендуется проводить как минимум

однократно.

- консультация врача-инфекциониста для назначения или коррекции АРВТ в плановом

порядке после получения результатов иммунного статуса и вирусной нагрузки;

- консультации других узких специалистов (психиатра, нарколога, ортопеда, окулиста и др.)

по показаниям, исходя из имеющихся клинико-лабораторных данных;

- дополнительные методы лабораторной и инструментальной диагностики по общим

показаниям, исходя из имеющихся клинико-лабораторных данных.

3.1 Методы лабораторной диагностики

Являются методами этиологической диагностики. Для правильной постановки диагноза и

назначения адекватных схем химиотерапии в лабораториях противотуберкулёзных учреждений

применяется следующая диагностическая схема:

1. Выявление возбудителя (микроскопия, посев и ПЦР как минимум из двух образов

мокроты, собранной до начала химиотерапии). Достаточным основанием для этиологического

15

Группы высокого риска МЛУ ТБ:

 заболевшие из достоверного контакта с больным МЛУ ТБ;

 больные туберкулёзом, ранее получившие 2 и более неэффективных курсов химиотерапии

туберкулёза;

 больные с рецидивом туберкулёза и другие случая повторного лечения, если ранее у них

была выявлена ЛУ к одному из основных препаратов - изониазиду или рифампицину;

 больные с отрицательной клинико-рентгенологической динамикой процесса, а также с

сохранением или появлением бактериовыделения на фоне контролируемого лечения по

стандартным режимам химиотерапии;

 дети с остропрогрессирующими формами туберкулёза из контакта с больными, ранее

получавшими два и более неэффективных курса химиотерапии туберкулёза или умершими

от туберкулёза при отсутствии результатов определения лекарственной чувствительности

возбудителя.

В настоящее время нет убедительных доказательств того, что удлинение сроков терапии

туберкулёза более 6 месяцев у больных ВИЧ-инфекцией улучшает результаты лечения. Однако ряд

исследований показывают, что пролонгированное лечение

(до

8-9 месяцев) все же более

предпочтительно у этой категории больных. И прежде всего это связано с уменьшением числа

рецидивов по сравнению с краткосрочной шестимесячной химиотерапией. Окончательное решение

по срокам продолжения ПТТ принимается ВК исходя из динамики течения туберкулёзного

процесса у конкретного больного сочетанием туберкулёза и ВИЧ-инфекции.

Не рекомендовано у больных ВИЧ-инфекцией использование ПТП в интермиттирующем

режиме, в том числе на фазе продолжения.

Режимы химиотерапии назначаются на основании индивидуальных результатов

определения лекарственной устойчивости возбудителя: I - при лекарственной чувствительности, II

- при монорезистентности к Н или полирезистентности, III - при эмпирическом назначении

противотуберкулёзной терапии, IV - при МЛУ, V - при ШЛУ.

Режимы химиотерапии и комбинации противотуберкулёзных препаратов

Режим

Фазы курса химиотерапии

Интенсивная

Фаза продолжения

6 H Rb/R Е [Z]

I

2-3 H Rb/R Z E

9* H Rb/R Е [Z]

3 Кm/Аm[Cm]Rb/RZ Lfx [Sfx Mfx] [E]

9 Rb/R Z Lfx [Sfx Mfx] [E] [Pto/Eto]

II

[Pto/Eto]

6 H Rb/R Е [Z]

III

2-3 H Rb/R Z E

9* H Rb/R Е [Z]

8 Cm Lfx Z Cs/Trd Pto/Eto PAS

12-18 Lfx Z Cs/Trd Pto/Eto PAS

IV

[Km/Аm] [E] [Mfx Sfx] [Bq]

[E] [Mfx Sfx]

8 Cm Mfx [Lfx] Z Cs/Trd PAS Bq Lzd

12-18 Mfx [Lfx] Z Cs/Trd PAS [Lzd][E]

V

[E] [Pto/Eto] [Amx Imp Mp]

[Pto/Eto] [Amx Imp Mp]

Сокращения: H - изониазид, R - рифампицин, Rb - рифабутин, Z - пиразинамид, E - этамбутол, , Km -

канамицин, Am - амикацин, Pto - протионамид, Еto - этионамид, Cm - капреомицин, Fq -фторхинолон Lfx

- левофлоксацин, Mfx - моксифлоксацин, Sfx-спарфлоксацин, Cs - циклосерин, Trd - теризидон, PAS -

аминосалициловаякислота, Lzd- линезолид, Amx

- амоксициллинсклавулановой кислотой, Imp

-

имипенемсциластатином, Mp - меропенем, Bq - бедаквилин

Примечание.

*при туберкулɺзном поражении ЦНС, костно-суставном и генерализованном туберкулɺзе

(курс лечения должен быть не менее 12 месяцев).

16

I режим химиотерапии назначается больным туберкулёзом с лекарственной

чувствительностью МБТ. При отсутствии бактериовыделения и сведений о ЛУ МБТ назначается

III режим. Режимы включают 4 препарата первого (основного) ряда: изониазид, рифампицин или

рифабутин, пиразинамид, этамбутол. Рифабутин назначается вместо рифампицина, если он

предпочтителен с точки зрения взаимодействия с АРВТ.

В фазе продолжения терапии назначают три основных препарата с обязательным

включением изониазида, рифабутина/рифампицина. Основной курс лечения должен составлять не

менее

8-9 месяцев. У больных с туберкулёзным менингитом, менингоэнцефалитом, костно-

суставным и генерализованным туберкулёзом длительность основного курса лечения, даже при

сохранённой лекарственной чувствительности, должна составлять не менее 12 месяцев.

D

ЛЖВ с лекарственной чувствительностью возбудителя должны получать

8-9-

месячный режим химиотерапии:

интенсивная фаза - не менее 2-3 месяцев изониазид, рифампицин или рифабутин,

пиразинамид, этамбутол;

фаза продолжения лечения - 6 месяцев как минимум три препарата: изониазид,

рифабутин/рифампицин, пиразинамид/этамбутол.

С

ЛЖВ с туберкулёзным менингоэнцефалитом и костно-суставным туберкулёзом

должны получать 12-месячный режим химиотерапии.

D

ЛЖВ с генерализованным туберкулёзом (две локализации и более) должны получать

12-месячный режим химиотерапии.

С

Рекомендуется ежедневный прием противотуберкулёзных препаратов в течение

всего курса лечения. Назначение интермиттирующей химиотерапии не

рекомендуется.

II режим химиотерапии назначают больным туберкулёзом с лекарственной устойчивостью

M. tuberculosis по крайне мере к изониазиду, но не к сочетанию изониазида и рифампицина, по

данным теста лекарственной чувствительности на начало настоящего курса химиотерапии. Режим

включает пять препаратов: рифампицин или рифабутин, пиразинамид, этамбутол, фторхинолон

последнего поколения, аминогликозид (канамицин или амикацин) или капреомицин. Препараты, к

которым имеется устойчивость микобактерий, больному не назначаются, а режим формируется в

интенсивной фазе лечения как минимум из четырех, а в фазе продолжения - как минимум из трех

препаратов, к которым чувствительность возбудителя сохранена. Основной курс лечения должен

составлять не менее 12 месяцев.

D

II режим химиотерапии назначается только при известной лекарственной

чувствительности к рифампицину, подтвержденной результатами культурального

или 2-кратными результатами молекулярно-генетического методов (МГМ).

IV или V режимы химиотерапии назначают больным туберкулёзом при установленной

множественной (МЛУ) или широкой лекарственной устойчивости (ШЛУ) возбудителя. Подходы к

терапии с таким видом лекарственной устойчивости практически не отличаются от таковых у

больных без ВИЧ-инфекции.

Режимы химиотерапии для больных МЛУ и ШЛУ ТБ подробно описаны в «Федеральных

клинических рекомендациях по туберкулёзу с множественной и широкой лекарственной

устойчивостью возбудителя».

С

IV режим химиотерапии должен состоять как минимум из 5 наиболее эффективных

препаратов.

С

IVрежим химиотерапии обязательно должен включать аминогликозид или

полипептид, левофлоксацин или моксифлоксацин, пиразинамид.

17

С

Длительность химиотерапии по режиму лечения МЛУ-ТБ/ВИЧ должна составлять

не менее 18 месяцев.

С

Длительность интенсивной фазы по МЛУ-ТБ/ВИЧ режиму должна составлять не

менее 8 месяцев.

IV режим химиотерапии может быть назначен без лабораторного подтверждения

(стандартный):



если достоверно известно, что был контакт с больным туберкулёзом с

множественной лекарственной устойчивостью

(множественная устойчивость у вероятного

источника заражения должна быть документирована);



больным туберкулёзом, ранее получавшим

2 и более неэффективных курсов

химиотерапии туберкулёза;



больным с рецидивом туберкулёза и в других случаях повторного лечения, если

ранее у больного была выявлена ЛУ к одному из основных препаратов

- изониазиду или

рифампицину;



больным туберкулёзом в отсутствие клинического улучшения при проведении

контролируемой химиотерапии по I/III режиму в течение 2 недель (при условии исключения

воспалительного синдрома восстановления иммунной системы (ВСВИС)).

Коррекция стартового эмпирического режима (III или IV режимы) лечения проводится

после получения теста на лекарственную чувствительность. Если на фоне противотуберкулёзного

лечения в течение 1 месяца по эмпирическому режиму наблюдается отрицательная клинико-

рентгенологическая динамика, необходимо повторить тест на чувствительность ускоренным

молекулярно-генетическим методом.

Дети с ко-инфекцией ТБ/ВИЧ должны получать терапию, состоящую из комбинации четырех

препаратов (изониазид, рифампицин/рифабутин, пиразинамид, этамбутол) в течение минимум 3

месяцев,

затем

-

трехкомпонентную

терапию

(изониазид/

рифампицин/рифабутин/этамбутол/пиразинамид) в течение как минимум 6 месяцев. В режиме

противотуберкулёзной терапии настоятельно рекомендовано использовать препарат группы

рифампицина (рифампицин/рифабутин) в течение всего курса лечения. Поэтому схема АРВТ у

детей на период лечения туберкулёза должна быть скорректирована с учетом лекарственных

взаимодействий антиретровирусных препаратов с рифампицином или рифабутином.

Суточные дозы противотуберкулёзных препаратов основного ряда для детей

Препарат

Дозировка

Изониазид (H)

10 мг/кг (в пределах 7-15 мг/кг);

максимальная доза 600 мг/ день

Рифампицин (R)

15 мг/кг (в пределах 10-20 мг/кг);

максимальная доза 600 мг/день

Пиразинамид (Z)

35 мг/кг (в пределах 30-40 мг/кг);

максимальная доза 2000 мг/день

Этамбутол (E)

20 мг/кг (в пределах 20-25 мг/кг);

максимальная доза 2000 мг/день

При выявлении резистентного туберкулёза или при высоком риске МЛУ-ТБ ВИЧ-

инфицированным детям и подросткам резервные противотуберкулёзные препараты могут

назначаться по жизненным показаниям независимо от возраста пациента (ограничения указаны в

инструкции по применению препарата) при условии согласия родителей ребенка или его законного

представителя.

Прогрессирование туберкулёзного процесса в первые 3 месяца АРВТ (чаще в первый месяц)

может быть связано с воспалительным синдромом восстановления иммунной системы (ВСВИС).

19

Задержка начала АРВТ может привести к возникновению новых вторичных заболеваний и даже к

смерти больного. При исходном количестве CD4⁺лимфоцитов

100-500 клеток/мкл АРВТ

присоединяют в течение первых

2 мес. после начала противотуберкулёзной терапии. При

количестве CD4⁺лимфоцитов

>

500 клеток/мкл назначают противотуберкулёзную терапию,

одновременно проводят контроль количества CD4⁺лимфоцитов^. Если на фоне лечения туберкулёза

количество CD4⁺лимфоцитовстановится < 500 клеток/мкл, назначают АРВТ. Кроме того, при

прогрессировании туберкулёзного процесса у больных ВИЧ-инфекцией (даже у больных при

количестве CD4⁺лимфоцитов > 500 клеток/мкл) целесообразно назначить АРВТ. После завершения

терапии туберкулёза АРВТ рекомендуется всем больным ВИЧ-инфекцией с целью профилактики

рецидива туберкулёза.

Показания к назначению АРВТ у взрослых больных ВИЧ/ТБ

Количество CD4⁺

Рекомендации

лимфоцитов

Менее 100

Начинают лечение туберкулёза. Если пациент его хорошо переносит, как

клеток/мкл

можно раньше (в течение 2-3 нед.) присоединяют АРВТ.

От 100 до 500

Начинают лечение туберкулёза. АРВТ присоединяют как можно раньше (в

клеток/мкл

течение первых 2 мес.).

Более 500

Начинают лечение туберкулёза, одновременно проводят контроль количества

клеток/мкл

CD4⁺лимфоцитов. АРВТ назначают вместе с ПТП, если на фоне лечения

туберкулёза количество CD4⁺лимфоцитов становится < 500 клеток/мкл или

имеет место прогрессирование туберкулёзного процесса. После завершения

терапии туберкулёза АРВТ рекомендуется всем больным ВИЧ-инфекцией с

целью профилактики рецидива туберкулёза.

Детям с ко-инфекцией ТБ/ВИЧ АРВТ назначается вне зависимости от степени

иммуносупрессии. Для пациентов с показателем CD4⁺лимфоцитов менее 100 клеток/мкл, АРВТ

должна быть начата в течение 2 недель после начала противотуберкулёзной терапии, у детей с

большим количеством CD4-клеток - в течение 2-х месяцев. При начале АРВТ до развития

туберкулёза, терапию следует продолжать.

В

Взрослым с ко-инфекцией ТБ/ВИЧ с количеством CD4⁺лимфоцитов менее 500

клеток/мкл АРВТ необходимо начинать в первые 2 месяца терапии.

D

Взрослым с ко-инфекцией ТБ/ВИЧ с количеством CD4⁺лимфоцитов более 500

клеток/мкл АРВТ следует отложить до окончания курса лечения туберкулёза.

Проводить мониторинг количества CD4⁺лимфоцитов

1 раз в

3 месяца. При

снижении количества CD4⁺лимфоцитов менее 500 клеток/мкл рекомендовать АРВТ.

В

Детям и подросткам с ко-инфекцией ТБ/ВИЧ АРВТ назначается вне зависимости от

степени иммуносупрессии.

Особые рекомендации по назначению АРВТ имеются при туберкулёзном поражении ЦНС у

больных ВИЧ-инфекцией. Таким больным назначение АРВТ целесообразно отложить до стойкого

купирования явлений отека головного мозга после начала противотуберкулёзной терапии. Было

отмечено, что у таких пациентов при немедленно начатой АРВТ наблюдали больше тяжёлых

побочных эффектов и клинического ухудшения по сравнению с началом АРВТ через 2 мес. после

начала противотуберкулёзного лечения.

С

Больным ВИЧ-инфекцией с туберкулёзным поражением ЦНС рекомендовано

отложить АРВТ до стойкого купирования явлений отека головного мозга.

20

Помимо показаний для начала АРВТ и сроков её назначения у больных ВИЧ-инфекцией и

туберкулёзом серьезной проблемой является выбор оптимальной схемы АРВТ с учетом наличия

лекарственных взаимодействий между антиретровирусными и противотуберкулёзными

препаратами.

При назначении рифамицинов (рифампицин и рифабутин) вместе с АРВТ необходимо

обращать внимание на влияние назначаемых препаратов на ферменты системы цитохрома Р450.

Так, рифамицины индуцируют активность ферментов системы цитохрома P450 (в первую очередь,

изофермента CYP3A4), которые осуществляют метаболизм таких препаратов как ингибиторы

протеазы и, в меньшей степени, ненуклиозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ),

что приводит к снижению сывороточных концентрации этих АРВП. Индукция рифампицином

фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы вызывает снижение концентрации препаратов

из группы ингибиторов интегразы ВИЧ (ралтегравир, долутегравир). В свою очередь, ННИОТ,

ингибиторы протеазы (ИП) и ингибиторы интегразы (ИИ) через тот же самый механизм повышают

сывороточные концентрации рифампицина. Лекарственные взаимодействия могут привести к

снижению эффективности АРВП и повышению риска гепатотоксических реакций.

Препараты группы рифамицина различаются по своей активности индуцировать систему

цитохрома P450:



рифампицин - более активен;



рифабутин - менее активен.

При этом рифабутин обладает сопоставимой активностью с рифампицином по воздействию

на M. tuberculosis, поэтому введение его в режим лечения больного ВИЧ-инфекцией является

предпочтительным перед рифампицином. В таблице представлены рекомендации по назначению

рифампицина и рифабутина с различными антиретровирусными препаратами.

Взаимодействие рифампицина, рифабутина, рифапентина и антиретровирусных

препаратов.

Препарат

Коррекция режима дозирования

Рифампицин

Рифабутин

Рифапентин

(R)

(Rb)

(Rpt)

Нуклеозидные

Стандартные

Стандартные дозы обоих

Стандартные дозы обоих

ингибиторы обратной

дозы

обоих

препаратов

препаратов

транскриптазы

препаратов

(НИОТ)

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Невирапин (NVP)

R

-

не

NVP - 200 мг 2 раза в

Не рекомендуется.

используется

сутки; Rb - 300 мг/сут. или

300 мг 3 раза в неделю.

Этравирин (ETR)

R

-

не

Если ETR не применяется

Rpt - не используется

используется

вместе с усиленным ИП, то

доза Rb - 300 мг/сут. Ели

ETR применяется вместе с

LPV/r, то доза Rb

-

150

мг/сут. или 3 раза в неделю.

Эфавиренз (EFV)

R

-

в

EFV - в стандартной дозе;

Не рекомендуется.

стандартной

Rb - 450 мг/сут. или 600 мг

дозе;

3 раза в неделю.

EFV

-

800 в

сутки

при

массе тела

60

21

кг и более

Рилпивирин (RPV)

R

-

не

Rb - не используется

Rpt - не используется

используется

Ингибиторы протеазы (ИП)

Атазанавир (ATV)

R

-

не

ATV - в стандартной дозе;

Не рекомендуется.

используется

Rb - 150 мг 1 раз в день.

Индинавир (IDV)

R

-

не

IDV - 1000 мг каждые 8

Не рекомендуется.

используется

часов; Rb - 150 мг/сут. 1 раз

в день

Лопинавир/Ритонавир

R

-

не

LPV/r - в стандартной дозе;

Не рекомендуется.

(LPV/r)

используется

Rb - 150 мг 1 раз в день.

Нелфинавир (NFV)

R

-

не

NFV - 1000 мг 3 раза в

Не рекомендуется.

используется

сутки; Rb - 150 мг/сут. 1

раз в день

Саквинавир

R

-

не

Не рекомендуется без

Не рекомендуется.

(Инвираза, SQV)

используется

усиления ритонавириом

Фосампренавир (FPV)

R

-

не

FPV - в стандартной дозе;

Не рекомендуется.

используется

Rb - 150 мг/сут. 1 раз в

день.

Схемы ингибиторов

R

-

не

ИП в стандартной дозе; Rb

Не рекомендуется.

протеазы с усилением

используется

- 150 мг 1 раз в день.

ритонавиром

Ингибиторы интегразы

Ралтегравир (RAL)

R

-

в

Стандартные дозы обоих

Не рекомендуется

в

стандартной

препаратов

режимах

ежедневного

дозе;

приема Rpt. В режимах

RAL- 800 мг 2

химиопрофилактики ТБ

раза в сутки

стандартные дозы обоих

препаратов

Долутегравир (DTG)

R

-

в

Стандартные дозы обоих

Не рекомендуется.

стандартной

препаратов

дозе;

DTG - 50 мг 2

раза в сутки

Ингибиторы присоединения/слияния

Маравирок (MVC)

R

-

в

Стандартные дозы обоих

Не рекомендуется.

стандартной

препаратов

дозе;

В сочетании с ингибитором

MVC - 600 мг 2

CYP3А4 (например, ИП/r):

раза в сутки

MVC - 150 мг 2 раза в

сутки

Энфувиртид (ENF)

Стандартные

Стандартные дозы обоих

Нет данных о применении

дозы

обоих

препаратов

препаратов

Рекомендации по выбору АРВП для лечения больных ВИЧ-инфекцией, страдающих

туберкулёзом:

23

А

Предпочтительная схема АРВТ у больных туберкулёзом: зидовудин

(или

тенофовир или абакавир) + ламивудин или тенофовир/эмтрицитабин + эфавиренз

(в стандартных суточных дозировках).

В

Альтернативная схема АРВТ у больных туберкулёзом при исходном уровне

РНК ВИЧ <100.000 копий/мл: 3 НИОТ (зидовудин+ламивудин+абакавир) в

стандартных дозах.

B

Альтернативная схема АРВТ у больных туберкулёзом: тенофовир

(зидовудин)+ламивудин (в стандартных дозах)+ралтегравир в стандартных дозах

(0,4 г

-

1 табл.) при использовании в схеме противотуберкулёзной терапии

рифабутина и 0,8 г (2 табл.) 2 раза в сут. при использовании рифампицина.

С

Альтернативная схема АРВТ у больных туберкулёзом:

2 НИОТ

(зидовудин+ламивудин в стандартных дозах)+невирапин 0,2 г (1 табл.) 1 раз в сут.

в течение 14 дней, далее по 0,2 г 2 раза в сут. (невирапинследует назначать

женщинам при количестве CD4⁺лимфоцитов <250 клеток/мкл и мужчинам - <400

клеток/мкл).

С

Альтернативная схема АРВТ у больных туберкулёзом: тенофовир

(абакавир)+ламивудин (в стандартных дозах)+долутегравир в стандартных дозах

(0,05 г - 1 табл.) 1 раз в сут. при использовании в схеме противотуберкулёзной

терапии рифабутина и

0,05 г

(1 табл.)

2 раза в сут. при использовании

рифампицина.

С

Альтернативная схема АРВТ у больных с предшествующим опытом АРВТ: 2

НИОТ (зидовудин+ламивудин в стандартных дозах)+энфувиртид 90 мкг 2 раза в

сутки подкожно или маравирок 0,3 г 2 раза в сут. при использовании в схеме ПТТ

рифабутина и 0,6 г 2 раза в сутки при использовании рифампицина.

А

При назначении в составе АРВТ ИП ВИЧ, усиленного ритонавиром, рифампицин

необходимо заменить на рифабутин (150 мг/сут.).

В

При использовании в схеме АРВТ эфавиренза, ралтегравира или маравирока

целесообразно заменить рифампицин на рифабутин в среднетерапевтической дозе

(300-450 мг в сут).

С

При использовании рифампицина дозу эфавиренза увеличивают до 800 мг/сут., при

массе тела пациента >60 кг.

С

У больных туберкулёзом с исходно низким количеством CD4⁺лимфоцитов(<100

клеток/мкл) в качестве четвертого препарата к схеме АРВТ (2НИОТ+ННИОТ или

ИП) может быть добавлен энфувиртид 90 мкг 2 раза в сутки подкожно (в течение 6

мес).

С

Приемлемая схема АРВТ. 2НИОТ + лопинавир/ритонавир (800/200 мг или

400/400 мг

2 раза в сутки) при необходимости использовании в схеме

противотуберкулёзной терапии рифампицина и отсутствии альтернативных

вариантов схемы АРВТ

Предпочтительные схемы АРВТ у детей с ко-инфекцией ТБ/ВИЧ

Рекомендуемые схемы лечения для детей и подростков,

начинающих АРВТ на фоне лечения туберкулёза

Возраст до 3-х лет

2 НИОТ+NVP* или 3 НИОТ (AZT+3TC+ABC)

Возраст старше 3-х лет

2 НИОТ+EFV или 3 НИОТ (AZT+3TC+ABC)

Рекомендуемые схемы лечения для детей,

начинающих лечение туберкулёза на фоне АРВТ

возраст до 3-х лет

продолжать NVP* или 3 НИОТ

(AZT+3TC+ABC)**

2 НИОТ+EFV

возраст старше3-х лет

если ребенок получает EFV - продолжать,

или NVP

24

если ребенок получает NVP - заменить на

EFV или 3 НИОТ (AZT+3TC+ABC)**

2 НИОТ+LPV/r

возраст до 3-х лет

3 НИОТ (AZT+3TC+ABC)** или заменить

на NVP*или продолжить LPV/r с

2 НИОТ+LPV/r

увеличением дозы RTV***

если схема с ННИОТ была эффективной

или ранее не

возраст старше

получал: заменить на EFV**** или

3-х лет

3 НИОТ (AZT+3TC+ABC)** или

продолжить LPV/r с увеличением дозы

RTV***

если схема с ННИОТ ранее была

неэффективной:

3 НИОТ (AZT+3TC+ABC)** или

продолжить LPV/r с

увеличением дозы RTV***

*) увеличение дозы препарата до 200 мг/м² поверхности тела;

**) рекомендуется только на время лечения туберкулёза, после отмены рифампицина

возобновление АРВТ с ННИОТ или ИП согласно возрасту;

***) увеличить дозу RTV до соотношения с LPV/r

1:1 для создания в плазме крови

терапевтической концентрации препарата;

****) замена на EFV предпочтительна и его приём может быть продолжен после отмены

рифампицина.

5.6. Мониторинг эффективности противотуберкулёзной и антиретровирусной терапии

В связи с особенностями патогенеза

(экссудативный тип воспаления, отсутствие

выраженного гранулематозного барьера) туберкулёза на фоне иммунодефицита, ответ на

проводимую противотуберкулёзную терапию у больных ВИЧ-инфекцией развивается быстрее, чем

у лиц без иммуносупрессии. На начальных этапах лечения наиболее ранним симптомом является

регрессия симптомов интоксикации, в первую очередь нормализация температуры.

5.7.1. Лучевое рентгенологическое обследование

(обзорная рентгенограмма ОГК и

томографическое обследование МСКТ) проводить в период интенсивной фазы лечения 1 раз в 2

месяца, в фазу продолжения - 1 раз в 3 месяца. Внеочередное обследование проводить по

клиническим показаниям.

5.7.2. У больных с туберкулёзом органов дыхания, получающих лечение по I, II, III режиму

лечения исследование мокроты проводить в интенсивную фазу ежемесячно, в фазу продолжения 1

раз в 2 месяца. Исследовать 2 образца. 1-й образец: микроскопия из осадка (люминесцентная, LED-

микроскопия или окраска по Цилю-Нильсену), посев на плотные и жидкие среды (из одного

образца);

2-й образец: микроскопия из осадка. По завершению лечения культуральное

исследование (на плотные/жидкие среды) проводить не менее чем из 2-х образцов. Использовать

молекулярно-генетические методы для контроля за лечением не рекомендуется.

5.7.3 У больных с туберкулёзом органов дыхания, получающих лечение по IV и V режиму

лечения исследование мокроты проводить в интенсивную фазу ежемесячно до получения

отрицательных результатов посевов в течение 4-х последовательных месяцев, в фазу продолжения

1 раз в 2 месяца. Исследовать 2 образца. 1-й образец: микроскопия из осадка (люминесцентная или

LED-микроскопия или по Цилю-Нильсену), посев на плотные/жидкие среды (из одного образца);

2-й образец: микроскопия из осадка. По завершению лечения культуральное исследование (на

плотные/жидкие среды) проводить не менее чем из

2-х образцов, а после завершения

25

химиотерапии каждые полгода в течение 3-х лет. Использовать МГМ для контроля за лечением не

рекомендуется.

Д

При контроле за лечением туберкулёза у больного ВИЧ-инфекцией посев одной

порции мокроты на жидкие среды настоятельно рекомендуется

5.7.4.У больных с внелегочным туберкулёзом эффективность лечения рекомендовано

оценивать по клинической картине и данным инструментального обследования. Инвазивные

методики для контроля за лечением применять не рекомендуется.

5.7.5.При начале АРВТ исследование количества CD4⁺лимфоцитов и вирусной нагрузки

ВИЧ в крови проводить до начала, через месяц лечения, в дальнейшем 1 раз в 3 месяца.

5.7.6.Для пациентов длительно получающих АРВТ, исследование количества

CD4⁺лимфоцитов и вирусной нагрузки ВИЧ в крови проводить 1 раз в 3 месяца.

5.7. Мониторинг неблагоприятных побочных реакций лекарственных препаратов

Перед началом лечения традиционно проводится сбор анамнеза и осмотр больного, целью

которого является оценка исходного состояния пациента и поиск заболеваний и состояний,

которые могут способствовать появлению побочных реакций на проводимую терапию. К их числу

относятся сахарный диабет, почечная недостаточность, острые или хронические заболевания

печени, нарушения функции щитовидной железы, психические заболевания, наркотическая или

алкогольная зависимость, беременность, лактация и другие.

Предупреждение побочных реакций должно начинаться уже перед назначением терапии и

заключаться в соответствующих разъяснениях пациенту. На этом этапе больной должен быть

подробно инструктирован о возможных побочных реакциях, вызываемых назначенными ему

препаратами.

Большинство побочных реакций легко распознаются. Обычно больной сам заявляет об

ощущаемых им неблагоприятных симптомах. Тем не менее, очень важно систематически

опрашивать больных, поскольку часть пациентов склонны умалчивать даже о тяжелых побочных

эффектах. Другие больные преувеличивают одни из побочных реакций, забывая рассказать о

других.

Лабораторное обследование и при необходимости консультации других специалистов

позволяют своевременно выявить и устранить побочные реакции. Ниже приведены рекомендации

по минимальной частоте выполнения обязательных лабораторных исследований:



клинические анализы крови и мочи, проводятся в интенсивной фазе лечения

туберкулёза не реже 1 раза в месяц, а в фазе продолжения - 1 раз в 2 месяца;



определение содержания билирубина, АЛТ, АСТ в крови, проводимое в интенсивной

фазе лечения туберкулёза не реже 1 раза в месяц, а в фазе продолжения - 1 раз в 2 месяца;



определение клиренса креатинина сыворотки крови ежемесячно;



определение уровня калия сыворотки крови ежемесячно при назначении

инъекционных противотуберкулёзных препаратов;



уровень тиреотропного гормона каждые 6 месяцев при назначении протионамида

и/или ПАСК;



уровень мочевой кислоты ежемесячно при назначении пиразинамида;



осмотр ЛОР-врача ежемесячно при назначении аминогликозидов и капреомицина;



осмотр окулиста перед назначением этамбутола;



ЭКГ (интервал QT) ежемесячно при назначении фторхинолонов, бедаквилина,

особенно при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ;



перед назначением абакавира для снижения риска развития реакции

гиперчувствительности рекомендовано проведение исследование крови на наличие HLA-B*5701

26

аллели. Назначение абакавира категорически противопоказано при положительном результате

теста.

В случае возникновения нежелательных явлений (любые отклонения от нормы в состоянии

больного) проводится внеплановое обследование с целью уточнения их связи с проводимой

терапией.

Противотуберкулёзные и аниретровирусные препараты часто имеют перекрестный профиль

токсичности. Ниже в таблице представлены наиболее частые нежелательные явления

(НЯ),

возникающие при применении комбинированной ПТТ и АРВТ, с указанием препаратов способных

вызвать эти побочные реакции.

Основные нежелательные явления, возникающие при применении ПТТ и АРВТ

Нежелательное

Противотуберкулёзные препараты,

Антиретровирусные препараты,

явление

способные вызвать реакции

способные вызвать реакции

Гепатотоксические

пиразинамид>рифампицин>

ННИОТ >ИП/r>

реакции

изониазид>протионамид

ралтегравир>НИОТ

Токсическая анемия

ПАСК (редко)

зидовудин>фосфазид

Токсическая

фторхинолоны> изониазид

зидовудин>ставудин (часто)

гранулоцитопения

> ПАСК>рифампицин (редко)

Нефротоксичность

аминогликозиды>капреомицин

индинавир>

тенофовир>атазанавир

Ототоксичность

аминогликозиды>капреомицин

Желудочная

ПАСК>протионамид>изониазид=

НИОТ

(зидовудин, ставудин,

диспепсия

рифампицин = пиразинамид

диданозин>фосфазид).

Кишечная

ПАСК>рифампицин >фторхинолоны

ИП/ритонавир

диспепсия

(лопинвир/ритонавир>

саквинавир/ритонавир,

фосампренвир/ритонавир>>

дарунавир/ритонавир>

атазанавир/ ритонавир>

атазанавир)

Периферическая

изониазид>фторхинолоны>

ставудин>диданозин

полиневропатия

аминогликозиды

Гипотиреоз

протионамид, ПАСК

-

>протионамид+ПАСК

Нейротоксические

циклосерин> изониазид

эфавиренз

реакции

>фторхинолоны

Кардиотоксические

Фторхинолоны, бедаквилин

ИП/ритонавир

реакции

(удлинение

интервала QT)

Аллергическая

любой препарат, но чаще:

абакавир (реакция

реакция

аминогликозиды>рифампицин

гиперчувствительности),

НИОТ (невирапин>эфавиренз>

этравирин)

При лечении ВИЧ-инфекции принято использовать

4 степени токсичности реакций,

развившихся в период терапии:



1 степень - легкая



2 степень - средняя



3 степень - тяжелая



4 степень - угрожающая жизни

27

Градация токсичности терапии у больных ВИЧ-инфекцией по клиническим симптомам

Критерий

Степень 0

Степень 1

Степень 2

Степень 3

Степень 4

ЦНС

Полная

Нарушения

Легкая спутанность

Дезориентация в течение >

Кома и/или судороги

бодрость и

концентрации

сознания или сон < 50%

50% времени бодрствования

включение

или памяти

бодрствования

Периферическая

Отсутствует

Постоянный

Постоянный

Постоянный сильный

Инвалидизирующий

полиневропатия

легкий

умеренный

дискомфорт устойчивый к

дискомфорт, не

дискомфорт,

дискомфорт, не

НПВП, сопровождающийся

реагирующий на применение

не

сопровождающийся

выпадением имевшихся

наркотических анальгетиков

требующий

выпадением глубоких

ранее глубоких сухожильных

терапии

сухожильных

рефлексов

рефлексов

Лихорадка,

Отсутствует

<38^oC

38^oC-40^oC

>40^oC

Лихорадка с гипотонией

связанная с

препаратом

Озноб

Отсутствует

Легкой-

Выраженный

Потрясающий озноб < 2 час

Потрясающий озноб > 2 час

средней

тяжести

Кожные

Без

Эритема

Сухое шелушение,

Влажное шелушение,

Эксфолиативный дерматит,

реакции

изменений

везикулы, зуд

язвочки

некроз, требующий хирургии

Аллергические

Без

Отек

Бронхоспазм без

Бронхоспазм, необходимость

реакции

изменений

необходимости в

в парентеральной терапии

Анафилаксия

парентеральной

терапии

Афтозный

Отсутствует

Не влияет на

Значительно нарушает

Невозможность принимать

Невозможность пить,

стоматит

повседневную

речь и прием пищи

пищу, похудание

требует в/в введения

активность

жидкости

Тошнота и рвота

Без

Тошнота

Транзиторная рвота

Рвота, требующая терапии

Неукротимая рвота

изменений

Диарея

Без

Транзиторная

Транзиторная> 2 дней

Непереносимая, требующая

Кровянистый стел,

изменений

< 2 дней

терапии

обезвоживание

Запор

Без

Легкий

Средней тяжести,

Вздутие живота

Вздутие живота и рвота

изменений

требует терапии

28

Градация токсичности терапии у больных ВИЧ-инфекцией по лабораторным показателям

Критерий

Степень 0

Степень 1

Степень 2

Степень 3

Степень 4

Общий анализ крови

Гемоглобин (г/л)

 9.5

8.0-9.4

7.0-7.9

6.5-6.9

< 6.5

Лейкоциты (1015/мм³)

 3.0

2.0-3.0

1.5-2.0

1.0-1.5

< 0.5

Нейтрофилы(1015/мм³)

> 1.5

1.0-1.5

0.75-0.99

0.5-0.74

< 25

Тромбоциты(1015/мм³)

 100

75-99

50-74

25-49

<25

Биохимические показатели крови

Билирубин

< 1.1 x ВГН*

1.1-1.5 x ВГН

1.5-2.5 x ВГН

2.5-5 x ВГН

> 5 x ВГН

АЛТ, АСТ

< 1.25 x ВГН

1.25-2.5 x ВГН

2.6-5 x ВГН

5-10 x ВГН

> 10 x ВГН

Щелочная фосфатаза

< 1.25 x ВГН

1.25-2.5 x ВГН

2.6-5 x ВГН

5-10 x ВГН

> 10 x ВГН

Амилаза

< 1.1 x ВГН

1.1-1.5 x ВГН

1.5-2.0 x ВГН

2.0-5 x ВГН

> 5 x ВГН или клиника

панкреатита

Креатинин сыворотки

< 1.1 x ВГН

1.1-1.5 x ВГН

> 1.5-3.0 x ВГН

3.1-6.0 x ВГН

> 6.0 x ВГН

Общий анализ мочи

Протеинурия (г/сутки)

0.-0.25

0.25-1.0

1.1-2.5

 2.5

Нефротический синдром

Гематурия

без изменений

Микрогематурия

Макрогематурия

Макрогематурия +

Обструктивная нефропатия

сгустки

*ВГН - верхняя граница нормы

29

5.8. Коррекция неблагоприятных побочных реакций

При развитии непереносимости какого-либо из противотуберкулёзных или

антиретровирусных препаратов схему лечения изменяют в соответствии со спектром

побочных явлений.

Рекомендованная лечебная тактика при развитии нежелательных явлений (НЯ):



Если препарат, вызвавший НЯ известен, то при

1-2 ст. токсичности

необходима коррекция состояния посредством симптоматической терапии без

отмены/замены препарата, при ее неудаче и усилении токсичности

- замена/отмена

препарата.



Если препарат, вызвавший НЯ известен, то при

3-4 ст. токсичности

производится его отмена/замена с сохранением основной схемы лечения.



Если выявить препарат, вызвавший НЯ затруднительно, то при 3-4 ст.

токсичности отменяется вся схема лечения с последующим ее возобновлением после

коррекции состояния. Коррекцию целесообразно начинать с ПТТ, так как отмена АРВТ

ведет к значительно более быстрому развитию резистентности ВИЧ, чем резистентности

МБТ.



Важно проводить коррекцию НЯ с применением симптоматических средств

без отмены препарата и/или схемы терапии.

При развитии непереносимости одного из антиретровирусных препаратов не

рекомендуется снижать его дозу или отменять, оставляя двухкомпонентную схему

терапии. При неэффективности симптоматической терапии целесообразно заменить

препарат, вызвавший НЯ, на другой, с учетом механизма действия и спектра наиболее

часто встречающихся токсических проявлений. При необходимости

(3-4 степень

токсичности НЯ), во избежание селекции устойчивых штаммов вируса, лучше временно

прервать прием всех препаратов.

Коррекция неблагоприятных побочных реакций на противотуберкулёзные

лекарственные препараты подробно описана в «Федеральных клинических рекомендациях

по туберкулёзу с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя».

5.9.Воспалительный синдром восстановления иммунной системы (ВСВИС),

ассоциированный с туберкулёзом

Воспалительный синдром восстановления иммунной системы

(ВСВИС),

ассоциированный с туберкулёзом - развитие или прогрессирование туберкулёза в первые

три месяца начала/возобновления АРВТ (чаще в первый месяц), в основе которых лежит

восстановление

активного

иммунного ответа

на

существовавшую до

начала АРВТ скрытую инфекцию.

Туберкулёз, как проявление ВСВИС, может протекать в виде усиления

воспалительной реакции на проводимую противотуберкулёзную терапию, и в этом случае

он называется парадоксальным синдромом, связанным с туберкулёзом. Если же

восстановление иммунитета выявляет туберкулёз ранее не диагностированный, то его

называют выявляющим синдромом, связанным с туберкулёзом. Варианты развития

ВСВИС представлены в таблице.

Варианты развития ВСВИС, ассоциированного с туберкулёзом.

Вариант ВСВИС

Проявления

Лечебная тактика

Прогрессирование

Усиление

симптомов

Продолжить ПТТ в прежнем

имеющейся

интоксикации, отрицательная

режиме, при возможности

локализации

рентгенологическая динамика.

перевод

пациента

на

туберкулёзного

парентеральный прием ПТП

процесса.

При лихорадке до 38,0 курс

30

Появление

новой

Например,

вовлечение

в

НПВС в течение 10-14 дней;

локализации

процесс

перикарда,

При лихорадке выше

38,0

-

туберкулёза.

периферических,

курс глюкокортикостероидов

мезентериальных

(преднизолон

0,5 мг/кг в

лимфатических узлов, мозговых

течение 10-14 дней).

оболочек и т.д.

Появление другого

Появление

клинических

Диагностика

и

лечение

вторичного

симптомов

вторичного

вторичного заболевания.

заболевания

у

заболевания

(пневмоцистной

больного

пневмонии,

церебрального

туберкулёзом.

токсоплазмоза,

манифестной

ЦМВИ, и т.д.).

Диагностика

Появление клинических и

Лечение

туберкулёза

по

туберкулёза у ранее

рентгенологических признаков

режиму в зависимости от ТЛЧ

не

болевшего

туберкулёза.

или риска МЛУ МБТ.

пациента.

Факторами риска развития ВСВИС являются низкий уровень CD4⁺лимфоцитов и

высокая вирусная нагрузка ВИЧ в крови в начале антиретровирусной терапии, а также

раннее начало АРВТ относительно старта противотуберкулёзного лечения.

Не рекомендуется задержка начала АРВТ у больных ко-инфекцией в связи с

опасениями относительно развития ВСВИС.

Признаками туберкулёз-ассоциированного ВСВИС являются высокая температура,

одышка, увеличение и воспаление периферических лимфатических узлов, внутригрудная

и/или мезентериальная лимфаденопатия. Рентгенологически выявляется отрицательная

динамика в виде появления и/или нарастания диссеминации, увеличения внутригрудных

лимфатических узлов, появления плеврального выпота и др.

Критерии парадоксального ВСВИС, связанного с туберкулёзом, у больных

ВИЧ-инфекцией:

1.

Туберкулёз диагностирован перед началом АРВТ.

2.

Улучшение или стабилизация состояния пациента на фоне адекватной

химиотерапии перед началом АРВТ (уменьшение общих и/или локальных симптомов

туберкулёза).

3.

Появление симптомов ВСВИС не позднее

3 месяцев от начала,

возобновления или смены режима АРВТ вследствие неудачи лечения.

4.

Клинические критерии (обязательно присутствие по крайне мере одного

большого или двух малых критериев).

Большие критерии ВСВИС:

характеризуются: появлением новых или прогрессированием уже имеющихся

проявлений туберкулёза любой локализации, подтвержденным с помощью лабораторно-

инструментальных методов:

- появление/нарастание воспалительных изменений на рентгенограмме органов

грудной клетки;

- появление/нарастание размеров лимфатических узлов брюшной полости,

поражения селезенки, выявленное при УЗИ/КТ;

- нарастание уровня воспаления в спинномозговой, плевральной жидкости при

туберкулёзе соответствующих локализаций;

- появление/прогрессирование локального туберкулёзного поражения тканей

(инструментальное подтверждение).

32

Дифференциально-диагностические критерии ВСВИС и прогрессирования туберкулёза

Критерий

ВСВИС

Истинное прогрессирование ТБ

Клинические

Четкая связь ухудшения состояния с началом АРВТ у

Нет связи с началом АРВТ;

пациента из группы риска по ВСВИС; яркая

прогрессирование процесса клинически малозаметно,

манифестация ухудшения состояния: фебрильная

чаще выявляется при рентгенологическом

лихорадка, периферическая лимфаденопатия,

обследовании

серозиты, появление новой локализации ТБ

Рентгенологические

Значительное увеличение объема милиарной

Увеличение имеющегося объема поражения

диссеминации; развитие плеврита, перикардита;

(инфильтрации, появления дополнительных очаговых

значительное увеличение ВГЛУ;

теней, появление, или увеличение деструктивных

появление нового фокуса воспаления в легочной

изменений)

ткани

Иммунологические

и

Развивается на фоне глубокой ВИЧ-ассоциированной

Нет связи прогрессирования ТБ процесса и исходных

вирусологические

иммуносупрессии (чаще CD4 менее 100 клеток/мкл) и

иммунологических и вирусологических данных;

высоком уровне ВН (чаще более 1 млн. копий/мл);

на фоне АРВТ более характерна замедленная динамика

На фоне АРВТ в течение 1-3 месяцев выраженная

прироста CD4-клеток и снижения ВН (ввиду истинного

вирусологическая (в большей степени) и

прогрессирования ТБ процесса)

иммунологическая эффективность

Эффект от ГКС-терапии

Стойкий быстрый положительный

Период кратковременного «мнимого благополучия»

сменяется ухудшением

35

врач-фтизиатр, а также врач любой другой специальности в обязательном порядке должны задать

не только на первичном приеме, но и далее при каждой консультации.

Кроме того, при постановке на диспансерный учет и далее регулярно с частотой 1 раз в 6

месяцев всем пациентам должно быть проведено цифровое флюорографическое или

рентгенологическое обследование органов грудной клетки.

При выявлении контакта с больным туберкулезом, клинических симптомов или изменений

на рентгенограмме, подозрительных на туберкулез, проводится консультация врача-фтизиатра и

обследование, направленное на исключение активного туберкулеза (приказ МЗ РФ №951 от 29

декабря 2014 г.).

Группы больных ВИЧ-инфекцией, имеющих высокий риск развития туберкулёза



лица, ранее перенесшие туберкулез (до инфицирования ВИЧ), в том числе спонтанно

излеченный;



лица из контакта с источниками туберкулезной инфекции, в т.ч. лица из очагов

смерти от туберкулеза;



лица, вернувшиеся из учреждений ФСИН в течение 3 лет после освобождения (если

они не получали ХП ранее);



лица, находящиеся под следствием и отбывающие наказание в учреждениях ФСИН.

Консультирование больного врачом-фтизиатром проводится в кабинете скринингового

обследования на туберкулез в поликлинике по месту жительства или Центре СПИД.

При отсутствии признаков активного туберкулеза (клинических и рентгенологических)

врач-инфекционист или врач-фтизиатр в территориальном Центре по профилактике и борьбе со

СПИДом определяет показания для проведения ХП. Не следует направлять пациентов для

проведения ХП в противотуберкулезные учреждения (если в них нет возможности полностью

разделить потоки пациентов с ВИЧ-инфекцией и пациентов с туберкулезом) ввиду высокого риска

заражения, в т.ч. повторного, с развитием заболевания.

Назначение режима химиопрофилактики проводится врачом-инфекционистом или врачом-

фтизиатром по решению Врачебной комиссии после получения письменного информированного

согласия пациента.

Показания для проведения химиопрофилактики туберкулеза у больных

ВИЧ-инфекцией

1. снижение количества CD4⁺лимфоцитов до 350 клеток/мкл и менее;

2. положительные внутрикожные пробы с туберкулином, аллергеном туберкулезным

рекомбинантым или лабораторные тесты IGRA вне зависимости от выраженности

иммунодефицита;

3. принадлежность к группам высокого риска развития туберкулеза вне зависимости от

количества CD4⁺лимфоцитов и реакции на иммунологические тесты.

К группам больных ВИЧ-инфекцией, имеющих высокий риск развития туберкулеза

относятся:



лица, ранее перенесшие туберкулез (до инфицирования ВИЧ), в том числе спонтанно

излеченный;



лица из контакта с источниками туберкулезной инфекции, в т.ч. лица из очагов

смерти от туберкулеза;



лица, вернувшиеся из учреждений ФСИН в течение 3 лет после освобождения (если

они не получали ХП ранее);



лица, находящиеся под следствием и отбывающие наказание в учреждениях ФСИН.

36

А

ХП туберкулёза показана людям, живущим с ВИЧ при:

 иммунодефиците

(уровень CD4⁺лимфоцитов менее

350 клеток/мкл) вне

зависимости от реакции на пробу Манту, диаскинтест, результатов IGRA-

тестов;

 положительной реакции на пробу Манту/диаскинтест/IGRA-тестов вне

зависимости от выраженности иммунодефицита;

 принадлежности к группам высокого риска развития туберкулёза вне

зависимости от выраженности иммунодефицита и реакции на кожные пробы.

Беременность не является противопоказанием для проведения химиопрофилактики.

Больному, уже состоящему на учете в Центре СПИД, но не получавшему ХП ранее, ее

назначают при наличии показаний.

Для повышения приверженности пациентов к ХП врачу-инфекционисту или врачу-

фтизиатру необходимо провести грамотное консультирование о важности профилактического

лечения, длительности его проведения и характеру нежелательных явлений, которые могут

появиться в ходе лечения.

В процессе консультирования больному следует разъяснить, как протекает заболевание,

обосновать необходимость лечения и подчеркнуть, насколько важно довести курс лечения до

конца. Кроме того, пациенту следует объяснить, что ему необходимо обратиться в медицинское

учреждение при появлении следующих симптомов: отсутствие аппетита, тошнота, рвота,

ощущение дискомфорта в области живота, постоянная усталость или слабость, моча темного цвета,

светлый стул или желтуха. Если при возникновении таких симптомов обратиться в медицинское

учреждение не удается, то прием препарата следует немедленно прекратить.

Пациенту выдают препараты для профилактического лечения в соответствии с графиком

визитов для получения АРВТ. Необходимо наличие обратной связи с пациентом (в течение

первого месяца химиопрофилактики не реже 1 раза в 10-14 дней, далее - не реже 1 раза в месяц)

для своевременной оценки развития нежелательных явлений, связанных с принимаемыми

препаратами, и приверженности терапии.

Противопоказание к проведению химиопрофилактики туберкулеза

Химиопрофилактика туберкулеза противопоказана при наличии признаков активного туберкулеза.

Химиопрофилактику туберкулеза следует проводить с осторожностью при:

1. хронических заболеваниях печени в стадии декомпенсированного цирроза (класс В и С по

шкале Чайлд-Пью);

2. хронической болезни почек 4-5 стадии (для схем с рифампицином);

3. заболеваниях ЦНС с эпилептическим синдромом.

При хронических заболеваниях печени в стадии декомпенсированного цирроза (класс В и С

по шкале Чайлд-Пью) вопрос назначения химиопрофилактики и схемы терапии решает консилиум

врачей в составе : фтизиатр, гепатолог, инфекционист.

При почечной недостаточности 4-5 стадии противопоказаны рифампицин, рифабутин и

рифапентин.

При заболеваниях ЦНС с эпилептическим синдромом противопоказан изониазид.

Режимы химиопрофилактики туберкулеза

Больному ВИЧ-инфекций может быть назначен один из режимов химиопрофилактики

туберкулеза, сопоставимых по эффективности и безопасности:

1. изониазид (5 мг/кг) и витамин В6 (15-25 мг/сутки) - 6 месяцев,

39

Приложение 1. Алгоритм выявления и назначения химиопрофилактики туберкулёза среди людей,

живущих с ВИЧ

При постановке на учет в Центр СПИД:

А͘ проверить наличие следующих симптомов:

1͘Кашель

2͘Лихорадка

3͘Потеря массы тела

4͘Потливость в ночное время

Б͘ Выполнить рентгенологическое исследование органов грудной клетки

В͘ Провести реакцию Манту/Диаскинтеста/IGRA-тесты

Г͘ Исследовать количество CD4⁺лимфоцитов

Имеется хотя бы один симптом

Нет ни одного из симптомов

и/или изменения на Rg

Нет изменений на Rg

Обследование на ТБ и другие

CD4<350

CD4>350

возможные заболевания

ТБ

Не ТБ

Реакция Манту/Диаскинтест/IGRA-тест

Адекватная

Соответствующее

(+)

(-)

ХТ ТБ*

лечение

Высокий риск развития ТБ

Определение

1. Контакт с больным ТБ

показаний к ХП ТБ

2. Ранее перенесенный ТБ (в т͘ч͘ спонтанно

излеченный)

3. Лица, вернувшиеся из учреждений ФСИН,

в течение 3 лет

4. Лица, находящиеся под следствием и

отбывающие наказание в учреждениях

ФСИН

да

нет

Отсутствие противопоказаний

Динамическое наблюдение

за пациентом до появления

ХП ТБ**

показаний к ХП

*ХТ ТБ - химиотерапия туберкулёза

**ХП ТБ - химиопрофилактика туберкулёза

40

Приложение 2. Алгоритм диагностики туберкулёза у больных ВИЧ-инфекцией с симптомами и/или изменениями на рентгенограмме,

подозрительными

на

туберкулёз

41

Приложение 3. Алгоритм диагностики туберкулёза у тяжелых ВИЧ-инфицированных больных

///////////////////////////////////////