Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией (2014 год)

6

1.

Методология

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств:

доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрановскую

библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составляла 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

 Консенсус экспертов;

 Оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (схема прилагается).

Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций

Уровни

Описание

доказательств

1++

Мета-анализы

высокого

качества,

систематические

обзоры

рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), или РКИ с

очень низким риском систематических ошибок

1+

Качественно проведенные мета-анализы, систематические, или РКИ с

низким риском систематических ошибок

1-

Мета-анализы, систематические, или РКИ с высоким риском

систематических ошибок

2++

Высококачественные систематические обзоры исследований случай-

контроль или когортных исследований. Высококачественные обзоры

исследований случай-контроль или когортных исследований с очень

низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и

средней вероятностью причинной взаимосвязи

2+

Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные

исследования со средним риском эффектов смешивания или

систематических ошибок и средней вероятностью причинной

взаимосвязи

2-

Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким

риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней

вероятностью причинной взаимосвязи

3

Не аналитические исследования (например: описания случаев, серий

случаев)

4

Мнение экспертов

Методы, использованные для анализа доказательств:

 Обзоры опубликованных мета-анализов;

 Систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств:

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в

каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат

изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет

на силу вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение базируется на нескольких ключевых вопросах, которые

сфокусированы на тех особенностях дизайна исследования, которые оказывают существенное

влияние на валидность результатов и выводов.

7

На процессе оценки несомненно может сказываться и субъективный фактор. Для

минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т.е. по

меньшей мере, двумя независимыми членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценках

обсуждались уже всей группой в полном составе. При невозможности достижения консенсуса,

привлекался независимый эксперт.

Таблицы доказательств:

таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

консенсус экспертов.

Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций :

Сила

Описание

А

По меньшей мере, один мета-анализ, систематический обзор, или РКИ,

оцененные как

1++, напрямую применимые к целевой популяции и

демонстрирующие устойчивость результатов

или

группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные, как

1+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую

устойчивость результатов

В

группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как

2++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую

устойчивость результатов

или

экстраполированные доказательства из исследований, оцененных, как 1++ или

1+

С

группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2+,

напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую

устойчивость результатов;

или

экстраполированные доказательства из исследований, оцененных, как 2++

D

Доказательства уровня 3 или 4;

или

экстраполированные доказательства из исследований, оцененных, как 2+

Индикаторы доброкачественной практики (good practice points - GPPs):

Рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте членов

рабочей группы по разработке рекомендаций.

Экономический анализ:

Анализ стоимости не проводился, и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидизации рекомендаций:

 Внешняя экспертная оценка;

 Внутренняя экспертная оценка.

Основные рекомендации:

Сила рекомендаций (А-D), уровни доказательств (1++, 1+, 1-, 2++, 2+, 2-, 3, 4) и индикаторы

доброкачественной практики -good practice points (GPPs) приводятся при изложении текста

рекомендаций

10

мере снижения количества CD4⁺лимфоцитов (особенно когда количество CD4+лимфоцитов менее

200 клеток/мкл) активное флюорографическое выявление туберкулѐза органов дыхания теряет

свою значимость. Это связано с тем, что манифестация и течение туберкулѐза у больных ВИЧ-

инфекцией значительно отличаются от его начала и течения у лиц с сохранной иммунной

системой. Для туберкулѐза на фоне ВИЧ-ассоциированной иммуносупрессии характерна

пневмониеподобная клиническая картина, нередко острое начало, бурное и быстрое развитие

заболевания. Также пропорционально степени иммунодефицита снижается туберкулиновая

чувствительность;

- по активному скринингу четырех клинических симптомов (приоритетное направление в

выявлении туберкулѐза у людей, живущих с ВИЧ): кашель, лихорадка, ночная потливость и

потеря массы тела. Скрининг должен проводиться при каждом обращении пациента за

медицинской помощью в любое медицинское учреждение. При отсутствии всех обозначенных

клинических симптомов наличие туберкулѐза у больного ВИЧ-инфекцией с иммуносупрессией

маловероятно. В свою очередь, лица с положительными результатами скрининга должны пройти

диагностическое обследование для выявления либо активного туберкулѐза, либо другого

заболевания;

- при обращении за медицинской помощью в учреждения первичной медико-санитарной

помощи (ПМСП).

В

Обследование на туберкулез у ЛЖВ, следует начинать с вопросов, касающихся

четырех главных симптомов: кашель в настоящее время, лихорадка более двух

недель, потеря массы тела и потливость в ночное время.

У ВИЧ-инфицированных взрослых и детей с любым из перечисленных симптомов

может иметь место активный туберкулез - их необходимо обследовать на туберкулез

и другие заболевания

2.

При обращении больного ВИЧ-инфекцией за медицинской помощью в учреждения

первичной медико-санитарной помощи (ПМСП) проводят:

- общий анализ крови;

- исследование количества CD4+лимфоцитов и РНК ВИЧ (вирусной нагрузки ВИЧ);

- рентгенологическое исследование органов грудной клетки, включая

(по показаниям)

проведение спиральной компьютерной томографии (СКТ);

- УЗИ органов брюшной полости;

- консультацию врача-инфекциониста для исключения вторичных заболеваний;

- 3-х кратное исследование мокроты на наличие кислотоустойчивых микобактерий (КУМ)

методом простой микроскопии как минимум однократное исследование мокроты молекулярно-

генетическими методами для детекции ДНК МБТ (для проведения молекулярно-генетического

исследования необходимо обеспечить транспортировку диагностического материала в

специализированную лабораторию противотуберкулезной службы);

- при подозрении на туберкулез внелегочной локализации - исследование биологического

материала (ликвора, пунктата, экссудата, отделяемого свищей, мочи и др.) из предполагаемого

очага туберкулеза на кислотоустойчивые микобактерии методами микроскопии и молекулярно-

генетическое исследование для детекции ДНК МБТ (для проведения молекулярно-генетического

исследования необходимо обеспечить транспортировку диагностического материала в

специализированную лабораторию противотуберкулезной службы);

- консультацию врача-фтизиатра.

11

В

При дифференциальной диагностике туберкулеза и других заболеваний необходимо

проводить молекулярно-генетическое

исследования мокроты или иного

диагностического материала для детекции ДНК МБТ.

Если диагноз не ясен, необходимо выполнить дополнительные методы исследования.

Дополнительные методы исследования

проводят в учреждениях ПМСП или

специализированных диагностических отделениях противотуберкулезных учреждений.

- при подозрении на туберкулез внелегочной локализации в учреждениях ПМСП

проводится обследование,

включающее следующие клинические исследования: лучевое

(рентгенологическое, томографическое), ультразвуковое, магнитно-резонансное или специальное,

(с учетом пораженного органа) инструментальное исследование; осмотр врачом-специалистом с

учетом локализации предполагаемого очага туберкулеза;

- инвазивные методы диагностики выполняются с целью получения биоптата пораженной

ткани

для его комплексного исследования

с обязательным проведением следующих

исследований:

цитологического,

микробиологического,

молекулярно-генетического,

гистологического с проведением гистобактериоскопии с окраской по Цилю-Нильсену;

- пробная противотуберкулѐзная тест-терапия (еx juvantibus). При подозрении на туберкулез

и отсутствии достоверных маркѐров специфического воспаления у больных ВИЧ-инфекцией в

тяжелом состоянии назначают терапию еx juvantibus с применением четырех

противотуберкулѐзных препаратов основного ряда с обязательным включением рифампицина или

рифабутина. Состояние должно быть расценено как «тяжелоеª при наличии хотя бы одного из

следующих четырех признаков: невозможность передвигаться без посторонней помощи, ЧД 30 в

мин. и более, пульс 120 в мин. и более, лихорадка 39º С и выше. Тяжесть состояния у таких

пациентов оправдывает назначение пробной противотуберкулезной терапии, не дожидаясь

выполнения всего комплекса диагностических мероприятий с поиском достоверных признаков

туберкулеза и/или альтернативных заболеваний на фоне проводимого лечения.

После получения всех результатов обследования пациента следует представлять на

врачебную комиссию (ВК) для окончательного суждения о диагнозе и лечебной тактике.

3.

Обязательный диагностический минимум

(ОДМ) обследования в учреждениях

противотуберкулезной службы (ПТС):

- лучевое рентгенологическое обследование: рентгенография грудной клетки цифровая или

аналоговая, томографическое обследование

(спиральная компьютерная томография ОГК или

линейные томограммы, необходимость и объѐм которых определяет рентгенолог с учетом

рекомендаций фтизиатра). Проведение СКТ ОГК особенно оправдано у больных с глубокой

иммуносупрессией (CD4+лимфоциты менее 100 клеток/мкл) с подозрением на туберкулезный

сепсис

(при отсутствии изменений на рентгенограмме), а также при наличии диссеминации

лѐгочной ткани и внутригрудной лимфаденопатии (в том числе у детей).

- микроскопия

(минимум из

2-х проб) и посев мокроты на твердые и/или жидкие

питательные среды

(из

2-х проб) для выявления микобактерий, молекулярно-генетическое

исследование с определением лекарственной чувствительности как минимум к рифампицину,

идентификация культуры, выросшей на питательных средах, определение чувствительности

микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам.

- при подозрении на туберкулез внелегочной локализации микроскопия и посев иного

диагностического материала(ликвора, экссудата, отделяемого из свища, асцитической жидкости,

мочи и др.) при каждом заборе до установления диагноза на твердые и/или жидкие питательные

среды для выявления микобактерий, молекулярно-генетическое исследование с определением

лекарственной чувствительности как минимум к рифампицину, идентификация культуры

12

микобактерий, выросшей на питательных средах, определение чувствительности микобактерий

туберкулеза к противотуберкулезным препаратам.

4. Дополнительное обследование в учреждениях противотуберкулезной службы (ПТС):

- бронхоскопия с забором диагностического материала (биоптат, БАЛ) и его исследование:

микроскопия и посев на твердые и/или жидкие питательные среды, молекулярно-генетическое с

определением лекарственной чувствительности как минимум к рифампицину, идентификация

культуры микобактерий, выросшей на питательных средах, определение чувствительности

микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам;

С

При подозрении на туберкулез у больного ВИЧ-инфекцией посев мокроты или

другого диагностического материала на жидкие среды настоятельно рекомендуется

проводить их двух порций.

В

Исследование мокроты или другого диагностического материала молекулярно-

генетическими методами с определением лекарственной устойчивости как

минимум к рифампицину настоятельно рекомендуется проводить из двух порций.

- консультация врача-инфекциониста для назначения или коррекции АРВТ в плановом

порядке после получения результатов иммунного статуса и вирусной нагрузки;

- консультации других узких специалистов (психиатра, нарколога, ортопеда, окулиста и др.)

по показаниям, исходя из имеющихся клинико-лабораторных данных;

- дополнительные методы лабораторной и инструментальной диагностики (например, УЗИ,

ЭХО-КГ, СКТ/МРТ позвоночника, головного мозга и т.д.) по общим показаниям, исходя из

имеющихся клинико-лабораторных данных.

3.1 Методы лабораторной диагностики

Являются методами этиологической диагностики. Для правильной постановки диагноза и

назначения адекватных схем химиотерапии в лабораториях противотуберкулезных учреждений

применяется следующая диагностическая схема:

1. Выявление возбудителя (микроскопия, посев и ПЦР как минимум из двух образов

мокроты, собранной до начала химиотерапии). Достаточным основанием для этиологического

подтверждения диагноза

«туберкулезª может быть выявление микобактерий туберкулезного

комплекса хотя бы в одном образце.

1.1 Классические микробиологические методы

1.1.1 Метод окраски по Цилю-Нильсену (обязательно)

1.1.2 Люминесцентная микроскопия (в лабораториях при количестве исследований 30 и

более в день).

1.1.3. Культивирование и идентификация M. tuberculosis с использованием как минимум

двух разных по составу питательных сред (плотных - обязательно, жидких - настоятельно

рекомендуется).

1.2 Молекулярно-генетические методы (биочиповая, стриповая, картриджная технологии,

ПЦР в режиме реального времени).

2. Дифференциация МБТ от НТМБ.

2.1. По особенностям роста культуры

(скорость роста, пигментообразование) и

биохимическим тестам (обязательно).

2.2. При культивировании на жидких питательных средах проводится тестирование на

контаминацию (микроскопия культуры с окраской по Цилю-Нильсену и посев на кровяной агар),а

затем принадлежность к микобактериям туберкулезного комплекса подтверждается

молекулярными методами.

14

5. Лечение пациентов с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией

5.1. Особенности лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией

Лечение туберкулѐза проводится врачом-фтизиатром совместно с врачом-инфекционистом,

который назначает АРВТ и проводит ее мониторинг, осуществляет консультативную помощь в

диагностике и лечении других вторичных заболеваний.

К основным принципам лечения туберкулѐза у больных ВИЧ-инфекцией добавляются

аспекты, имеющие принципиальное значение для успешного ведения этой сложной категории

больных:

• совместное ведение больного фтизиатром и инфекционистом;

• своевременное назначение АРВТ;

• проведение профилактики других вторичных заболеваний в период лечения туберкулѐзапо

показаниям;

• своевременная диагностика и адекватная терапия других вторичных заболеваний.

Терапия больных сочетанной инфекцией включает в себя противотуберкулѐзную терапию и

АРВТ (назначение последней определяется количеством CD4⁺лимфоцитов на момент развития

туберкулѐза), лечение и профилактику вторичных и сопутствующих заболеваний.

При выборе терапии туберкулѐза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, важно оценивать:

• степень иммуносупрессии у больного;

• взаимодействие медикаментов, которые принимает больной (как антиретровирусных, так и

противотуберкулѐзных препаратов);

• вероятность возникновения, выявление и коррекцию нежелательных явлений;

• вероятность возникновения воспалительного синдрома восстановления иммунитета.

5.2.

Противотуберкулѐзная терапия у больных ВИЧ-инфекцией

(режимы

химиотерапии)

Химиотерапия туберкулѐза у больных ВИЧ-инфекцией должна быть начата в максимально

ранние сроки после установления диагноза. Эмпирическое назначение противотуберкулезных

препаратов при подозрении на туберкулѐз у больных ВИЧ-инфекции оправдано в случае тяжелого

состояния пациента.

Выбор режима основывается на данных анамнеза и спектра лекарственной устойчивости

выделенного возбудителя. Из анамнеза имеет значение: лечился ли ранее пациент от туберкулеза

(регистрационная группа), результаты ТЛЧ в предыдущих случаях лечения, исходы предыдущего

лечения, контакт с больным туберкулезом. До получения результатов ТЛЧ важно правильно

определить, относится ли пациент к группам высокого риска МЛУ ТБ.

Группы высокого риска МЛУ ТБ:

 заболевшие из достоверного контакта с больным МЛУ ТБ;

 больные туберкулѐзом, ранее получившие 2 и более неэффективных курсов химиотерапии

туберкулеза;

 больные с рецидивом туберкулеза и другие случая повторного лечения, если ранее у них была

выявлена ЛУ к одному из основных препаратов - изониазиду или рифампицину;

 больные с отрицательной клинико-рентгенологической динамикой процесса, а также с

сохранением или появлением бактериовыделения на фоне контролируемого лечения по

стандартным режимам химиотерапии.

 дети с остро прогрессирующими формами туберкулеза из контакта с больными, ранее

получавшими два и более неэффективных курса химиотерапии туберкулеза или умершими от

туберкулеза при отсутствии результатов определения лекарственной чувствительности

возбудителя.

15

В настоящее время нет убедительных доказательств того, что удлинение сроков терапии

туберкулеза более 6 месяцев у больных ВИЧ-инфекцией улучшает результаты лечения. Однако ряд

исследований показывают, что пролонгированное лечение

(до

8-9 месяцев) все же более

предпочтительно у этой категории больных. И прежде всего это связано с уменьшением числа

рецидивов по сравнению с краткосрочной шестимесячной химиотерапией.

Не рекомендовано у больных ВИЧ-инфекцией использование приѐма ПТП в

интермиттирующем режиме, в том числе на фазе продолжения.

Режимы химиотерапии назначаются на основании индивидуальных результатов

определения лекарственной устойчивости возбудителя:I- при лекарственной чувствительности, II -

при монорезистентности к Н или полирезистентности, III-при эмпирическом назначении

противотуберкулезной терапии, IV - при МЛУ, V - при ШЛУ.

Режимы химиотерапии и комбинации противотуберкулезных препаратов

Режим

Фазы курса химиотерапии

Интенсивная

Фаза продолжения

6 H Rb/R Е [Z]

I

3 H Rb/R Z E

9* H Rb/R Е [Z]

II

3 Кm /Аm [Cm] Rb/R Z Fq [E] [Pto/Eto]

9 Rb/R Z Fq [E] [Pto/Eto]

6 H Rb/R Е [Z]

III

3 H Rb/R Z E

9* H Rb/R Е [Z]

8Cm Lfx Z Cs/Trd PAS Pto/Eto

10-18Lfx Z Cs/Trd PAS Pto/Eto

IV

[ Km/Аm] [E] [Mfx] [Bq**]

[ E] [Mfx]

8CmMfxZCs/TrdPAS Lzd[Bq**] [E]

12-18 Mfx Z Cs/Trd PAS [Lzd] [E ]

V

[Pto/Eto][AmxImp Mp]

[Pto/Eto][AmxIm Mp]

Сокращения: H - изониазид, R - рифампицин, Rb - рифабутин, Z - пиразинамид, E - этамбутол, , Km -

канамицин, Am - амикацин, Pto - протионамид, Еto - этионамид, Cm - капреомицин, Fq -фторхинолон Lfx

- левофлоксацин, Mfx

- моксифлоксацин, Cs

- циклосерин, Trd

- теризидон, PAS

-

аминосалициловаякислота, Lzd- линезолид, Amx

- амоксициллинсклавулановойкислотой, Imp

-

имипенемсциластатином, Mp - меропенем, Bq - бедаквилин

Примечания.

*при туберкулɺзном

менингоэнцефалите, костно-суставном туберкулɺзе и

генерализованном туберкулезе (поражение трех локализаций и более).

**Bq назначается на 6 месяцев.

I режим химиотерапии назначается больным туберкулезом с лекарственной

чувствительностью МБТ. При эмпирической терапии (до получения ТЛЧ МБТ) назначается III

режим. Режимы включают 4 препарата первого (основного) ряда: изониазид, рифампицин или

рифабутин, пиразинамид, этамбутол. При распространѐнном и полиорганном туберкулѐзе в

интенсивной фазе к режиму может быть присоединен аминогликозид. Рифабутин назначается

вместо рифампицина, если он предпочтителен с точки зрения взаимодействия с АРВТ.

В фазе продолжения терапии назначают три основных препарата с обязательным

включением изониазида, рифампицина или рифабутина. Основной курс лечения должен

составлять не менее 9 месяцев. У больных с туберкулѐзным менингитом, менингоэнцефалитом,

костно-суставным и генерализованнымтуберкулѐзом длительность основного курса лечения, даже

при сохранѐнной лекарственной чувствительности, должна составлять не менее 12 месяцев.

16

D

ЛЖВ с лекарственной чувствительностью возбудителя должны получать

9-

месячный режим химиотерапии:

интенсивная фаза - не менее 3 месяцев изониазид, рифампицин или рифабутин,

пиразинамид, этамбутол;

фаза продолжения лечения - 6 месяцев как минимум три препарата: изониазид,

рифабутин/рифампицин, этамбутол/пиразинамид.

С

ЛЖВ с туберкулезным менингоэнцефалитом и костно-суставным туберкулезом

должны получать 12-месячный режим химиотерапии.

D

ЛЖВ с генерализованным туберкулезом

(три локализации и более) должны

получать 12-месячный режим химиотерапии.

С

Рекомендуется ежедневный прием противотуберкулезных препаратов в течение

всего курса лечения. Назначение интермиттирующей химиотерапии не

рекомендуется.

II

режим химиотерапииназначают больным туберкулезом с лекарственной

устойчивостьюM. tuberculosis по крайне мере к изониазиду, но не к сочетанию изониазида и

рифампицина, по данным теста лекарственной чувствительности на начало настоящего курса

химиотерапии. Режим включает пять препаратов: рифампицин или рифабутин, пиразинамид,

этамбутол, фторхинолон последнего поколения, аминогликозид (канамицин или амикацин) или

капреомицин. Препараты, к которым имеется устойчивость микобактерий, больному не

назначаются, а режим формируется в интенсивной фазе лечения как минимум из четырех, а в фазе

продолжения - как минимум из трех препаратов, к которым чувствительность возбудителя

сохранена. Основной курс лечения должен составлять не менее 12 месяцев.

D

II режим химиотерапии назначается только при известной лекарственной

чувствительности к рифампицину, подтвержденной результатами культурального

или 2-кратными результатами молекулярно-генетического методов (МГМ).

IV или V режимы химиотерапииназначают больным туберкулезом при установленной

множественной (МЛУ) или широкой лекарственной устойчивости (ШЛУ) возбудителя. Подходы к

терапии с таким видом лекарственной устойчивости практически не отличаются от таковых у

больных без ВИЧ-инфекции. Ввиду лекарственных взаимодействий между антиретровирусными

препаратами и кларитромицином, применение последнего для лечения ШЛУ ТБ у больных ВИЧ-

инфекцией, получающих АРВТ, не рекомендуется.

Режимы химиотерапии для больных МЛУ и ШЛУ ТБ подробно описаны в «Федеральных

клинических рекомендациях по туберкулезу с множественной и широкой лекарственной

устойчивостью возбудителяª.

С

IVрежим химиотерапии должен состоять как минимум из 5 наиболее эффективных

препаратов.

С

IVрежим химиотерапии обязательно должен включать аминогликозид или

полипептид, левофлоксацин или моксифлоксацин, пиразинамид.

С

Длительность химиотерапии по режиму лечения МЛУ-ТБ/ВИЧ должна составлять

не менее 18 месяцев.

С

Длительность интенсивной фазы по МЛУ-ТБ/ВИЧ режиму должна составлять не

менее 8 месяцев.

IV режим химиотерапии может быть назначен без лабораторного подтверждения

(стандартный):

17



если достоверно известно, что был контакт с больным туберкулѐзом с

множественной лекарственной устойчивостью

(множественная устойчивость у вероятного

источника заражения должна быть документирована);



больным туберкулѐзом, ранее получавшим

2 и более неэффективных курсов

химиотерапии туберкулеза;



больным с рецидивом туберкулеза и в других случаях повторного лечения, если

ранее у больного была выявлена ЛУ к одному из основных препаратов - изониазиду или

рифампицину;



больным туберкулезом в отсутствие клинического улучшения при проведении

контролируемой химиотерапии по III режиму в течение

3 недель (при условии исключения

воспалительного синдрома восстановления иммунной системы (ВСВИС)).

Коррекция стартового эмпирического режима (III или IV режимы) лечения проводится

после получения теста на лекарственную чувствительность. Если на фоне противотуберкулѐзного

лечения в течение 1 месяца по эмпирическому режиму без применения АРВТ наблюдается

отрицательная клинико-рентгенологическая динамика, необходимо повторить тест на

чувствительность ускоренным молекулярно-генетическим методом.

Дети с ко-инфекцией ТБ/ВИЧ должны получать терапию, состоящую из комбинации четырех

препаратов (изониазид + рифампицин/рифабутин + пиразинамид + этамбутол) в течение минимум

3

месяцев,

затем

-

трехкомпонентную

терапию

(изониазид

+

рифампицин/рифабутин+этамбутол/пиразинамид) в течение как минимум 6 месяцев. В режиме

противотуберкулезной терапии настоятельно рекомендовано использовать препарат группы

рифампицина (рифампицин/рифабутин) в течение всего курса лечения. Поэтому схема АРВТ у

детей на период лечения туберкулеза должна быть скорректирована с учетом лекарственных

взаимодействий антиретровирусных препаратов с рифампицином или рифабутином.

Суточные дозы противотуберкулезных препаратов основного ряда для детей

Препарат

Дозировка

Изониазид (H)

10 мг/кг (в пределах 7-15 мг/кг);

максимальная доза 600 мг/ день

Рифампицин (R)

15 мг/кг (в пределах 10-20 мг/кг);

максимальная доза 600 мг/день

Пиразинамид (Z)

35 мг/кг (в пределах 30-40 мг/кг);

максимальная доза 2000 мг/день

Этамбутол (E)

20 мг/кг (в пределах 20-25 мг/кг);

максимальная доза 2000 мг/день

При выявлении резистентного туберкулеза или при высоком риске МЛУ-ТБ ВИЧ-

инфицированным детям и подросткам резервные противотуберкулезные препараты могут

назначаться по жизненным показаниям независимо от возраста пациента (ограничения указаны в

инструкции по применению препарата) при условии согласия родителей ребенка или его законного

представителя.

Прогрессирование туберкулѐзного процесса в первые 3 месяца АРВТ (чаще в первый месяц)

может быть связано с воспалительным синдромом восстановления иммунной системы (ВСВИС).

Для дифференциальной диагностики ВСВИС и туберкулѐза с множественной лекарственной

устойчивостью возбудителя необходимо применение ускоренных молекулярно-генетических

методов выявления микобактерий и лекарственной устойчивости.

19

Показания к назначению АРВТ у взрослых больных ВИЧ/ТБ

Количество CD4+

Рекомендации

лимфоцитов

Менее 100

Начинают лечение туберкулеза. Если пациент его хорошо переносит, как

клеток/мкл

можно раньше (в течение 2-3 нед.) присоединяют АРВТ.

От 100 до 350

Начинают лечение туберкулеза. АРВТ присоединяют как можно раньше (в

клеток/мкл

течение первых

2 мес.). При наличии нежелательных реакций на

противотуберкулезные препараты

(ПТП), существенных лекарственных

взаимодействий между АРВП и ПТП, низкой приверженности пациента к

лечению АРВТ присоединяют после окончания интенсивной фазы терапии

туберкулеза. При снижении количества CD4+-лимфоцитов до значений < 100

клеток/мкл во время лечения туберкулеза АРВТ назначают незамедлительно

Более 350

Начинают лечение туберкулеза, одновременно проводят контроль количества

клеток/мкл

CD4+-клеток. АРВТ назначают вместе с ПТП, если на фоне лечения

туберкулеза количество CD4+-клеток становится < 350 клеток/мкл. После

завершения терапии туберкулеза АРВТ рекомендуется всем больным ВИЧ-

инфекцией (даже при количестве CD4+лимфоцитов > 500 клеток/мкл) с целью

профилактики рецидива туберкулеза.

Детям с ко-инфекцией ТБ/ВИЧ АРВТ назначается вне зависимости от степени

иммуносупрессии. Для пациентов с показателем CD4+лимфоцитов менее 50 клеток/мкл, АРВТ

должна быть начата в течение 2 недель после начала противотуберкулезной терапии, у детей с

большим количеством CD4-клеток - в течение 2-х месяцев. При начале АРВТ до развития

туберкулеза, терапию следует продолжать.

В

Взрослым и подросткам с ко-инфекцией ТБ/ВИЧ с количеством CD4+лимфоцитов

менее 350 клеток/мкл АРВТ необходимо начинать в первые 2 месяца терапии.

D

Взрослым и подросткам с ко-инфекцией ТБ/ВИЧ с количеством CD4+лимфоцитов

более

350 клеток/мкл АРВТ следует отложить до окончания курса лечения

туберкулеза. Проводить мониторинг количества CD4+лимфоцитов 1 раз в 3 месяца.

При снижении количества CD4+лимфоцитов менее 350 клеток/мкл рекомендовать

АРВТ.

В

Детям с ко-инфекцией ТБ/ВИЧ АРВТ назначается вне зависимости от степени

иммуносупрессии.

Лечение активного туберкулѐза всегда клинически более важно, чем лечение ВИЧ-

инфекции. Несмотря на то, что таким больным показано одновременное лечение обеих инфекций,

сначала рекомендуется начать лечение туберкулѐза и отложить АРВТ хотя бы на 2 нед. Если

противотуберкулѐзные препараты хорошо переносятся, можно начинать АРВТ. Такие больные

должны находиться под медицинским наблюдением, поскольку у них существует высокий риск

развития ВСВИС и тяжѐлых побочных реакций на комбинированную терапию.

Особые рекомендации по назначению АРВТ имеются при развитии туберкулѐзного

менингита/менингоэнцефалита у больных ВИЧ-инфекцией. Таким больным назначение АРВТ

целесообразно отложить хотя бы на 2 мес. после начала противотуберкулѐзной терапии. Было

отмечено, что у таких пациентов при немедленно начатой АРВТ наблюдали больше тяжѐлых

побочных эффектов и клинического ухудшения по сравнению с началом АРВТ через 2 мес. после

начала противотуберкулѐзного лечения. При этом раннее назначение АРВТ не улучшило

показатели выживаемости среди больных туберкулѐзным менингоэнцефалитом.

20

С

Больным ВИЧ-инфекцией с туберкулезным менингоэнцефалитом рекомендовано

отложить АРВТ минимум на 2 месяца от начала противотуберкулезной терапии.

Помимо показаний для начала АРВТ и сроков еѐ назначения у больных ВИЧ-инфекцией и

туберкулѐзом серьезной проблемой является выбор оптимальной схемы АРВТ с учетом наличия

лекарственных взаимодействий между антиретровирусными и противотуберкулѐзными

препаратами.

При назначении рифамицинов (рифампицин и рифабутин) вместе с АРВТ необходимо

обращать внимание на влияние назначаемых препаратов на ферменты системы цитохрома Р450.

Так, рифамицины индуцируют активность ферментов системы цитохрома P450 (в первую очередь,

изофермента CYP₃A₄), которые осуществляют метаболизм таких препаратов как ингибиторы

протеазы и, в меньшей степени, ненуклиозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ),

что приводит к снижению сывороточных концентрации этих АРВП. Индукция рифампицином

фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы вызывает снижение концентрации препарата

ингибитора интегразы (RAL). В свою очередь, ННИОТ, ингибиторы протеазы (ИП) и ингибиторы

интегразы

(ИИ) через тот же самый механизм повышают сывороточные концентрации

рифампицина. Лекарственные взаимодействия могут привести к снижению эффективности АРВП

и повышению риска гепатотоксических реакций.

Препараты группы рифамицина различаются по своей активности индуцировать систему

цитохромаP450:



рифампицин -более активен;



рифабутин - менее активен.

При этом рифабутин обладает сопоставимой активностью с рифампицином по воздействию

на M. tuberculosis, поэтому введение его в режим лечения больного ВИЧ-инфекцией является

предпочтительным перед рифампицином. В таблице представлены рекомендации по

назначениюрифампицина и рифабутина с различными антиретровирусными препаратами.

Взаимодействие рифампицина, рифабутина и антиретровирусных препаратов.

Препарат

Коррекция режима дозирования

Рифампицин

Рифабутин

Нуклеозидные

Стандартные дозы обоих

Стандартные дозы обоих препаратов

ингибиторы

обратной

препаратов

транскриптазы (НИОТ)

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Невирапин (NVP)

R - не используется

NVP - 200 мг 2 раза в сутки; Rb - 300

мг/сут. или 300 мг 3 раза в неделю.

Этравирин (ETR)

R - не используется

Если ETR не применяется вместе с

усиленным ИП, то доза Rb - 300 мг/сут.

Ели ETR применяется вместе с LPV/r, то

доза Rb

-

150 мг/сут. или

3 раза в

неделю.

Эфавиренз (EFV)

R - в стандартной дозе;

EFV - в стандартной дозе; Rb

-

450

EFV - 800 в сутки при

мг/сут. или 600 мг 3 раза в неделю.

массе тела 60 кг и более

Рилпивирин (RPV)

R - не используется

Rb - не используется

Ингибиторы протеазы (ИП)

Атазанавир (ATV)

R - не используется

ATV - в стандартной дозе; Rb - 150 мг

раз в день.

Индинавир (IDV)

R - не используется

IDV - 1000 мг каждые 8 часов; Rb - 150

21

мг/сут. раз в день

Лопинавир/Ритонавир

R - не используется

LPV/r - в стандартной дозе; Rb - 150 мг

(LPV/r)

раз в день.

Нелфинавир (NFV)

R - не используется

NFV - 1000 мг 3 раза в сутки; Rb - 150

мг/сут. раз в день

Саквинавир

(Инвираза,

R - не используется

Не рекомендуется без усиления

SQV)

ритонавириом

Фосампренавир (FPV)

R - не используется

FPV - в стандартной дозе; Rb

-

150

мг/сут. раз в день.

Схемы

ингибиторов

R - не используется

ИП в стандартной дозе; Rb - 150 мг раз

протеазы с усилением

в день.

ритонавиром

Ингибиторы интегразы

Ралтегравир (RAL)

R - в стандартной дозе;

Стандартные дозы обоих препаратов

RAL- 800 мг 2 раза в сутки

Ингибиторы присоединения/слияния

Маравирок (MVC)

R - в стандартной дозе;

Стандартные дозы обоих препаратов

MVC - 600 мг 2 раза в

В сочетании с ингибитором CYP3А4

сутки

(например, ИП/r): MVC - 150 мг 2 раза в

сутки

Энфувиртид (ENF)

Стандартные дозы обоих

Стандартные дозы обоих препаратов

препаратов

Рекомендации по выбору АРВП для лечения

больных ВИЧ-инфекцией, страдающих

туберкулѐзом:

Предпочтительная схема:зидовудин (или тенофовир или абакавир) + ламивудин или

тенофовир/эмтрицитабин + эфавиренз (в стандартных суточных дозировках) при использовании

рифабутина(А). При использовании рифампицина дозу эфавиренза увеличивают до 800 мг/сут.,

при массе тела пациента >60 кг (С).

При использовании сочетаний ZDV+3ТС, АВС+3ТС и TDF+FTC для удобства пациентов и

повышения приверженности рекомендуется назначать комбинированные формы препаратов -

ZDV/ЗТС (0,3г+0,15 г) 2 раза в сут, ABC/ЗТС (0,6 г + 0,3 г) 1 раз в сут., TDF/FTC (0,3г + 0,2г) 1 раз

в сут.

Альтернативные схемы:



3 НИОТ (зидовудин+ламивудин+абакавир) в стандартных дозах при исходном

уровне РНК ВИЧ <100.000 копий/мл (В). Предпочтительно использовать комбинированную форму

(зидовудин/ламивудин/абакавир - 1 табл. х 2 раза в сут). У больных с уровнем РНК ВИЧ >100.000

копий/мл

эта

схема

менее

эффективна,

чем

схема

-

2НИОТ+ННИОТ

(зидовудин+ламивудин+эфавиренз) (А).



2 НИОТ (зидовудин+ламивудин в стандартных дозах)+невирапин 0,2 г (1 табл.) 1 раз

в сут. в течение 14 дней, далее по 0,2 г 2 раза в сут. (невирапинследует назначать женщинам при

количестве CD4⁺лимфоцитов <250 клеток/мкл и мужчинам -<400 клеток/мкл) (С). В сочетании с

рифампицином уровень невирапина в крови может быть ниже терапевтического, также возможно

усиление гепатотоксичности препаратов.



Тенофовир

(зидовудин)+ламивудин

(в стандартных дозах)+ралтегравир в

стандартных дозах при использовании в схеме противотуберкулѐзной терапии рифабутина и 0,8 г

(2 табл.) 2 раза в сут. при использовании рифампицина (В).

22



У пациентов с предшествующим опытом АРВТ: 2 НИОТ (зидовудин+ламивудин в

стандартных дозах)+энфувиртид 90 мкг 2 раза в сутки подкожно или маравирок 0,3 г 2 раза в сут.

при использовании в схеме ПТТ рифабутина и

0,6 г

2 раза в сутки при использовании

рифампицина(С).

У больных туберкулѐзом с исходно низким количеством CD4+-лимфоцитов(<100

клеток/мкл) в качестве четвертого препарата к схеме АРВТ (2НИОТ+ННИОТ или ИП) может быть

добавлен энфувиртид 90 мкг 2 раза в сутки подкожно (в течение 6 мес.) (С).

При использовании в схеме АРВТ эфавиренза, ралтегравира или маравирока целесообразно

заменить рифампицин на рифабутин в среднетерапевтической дозе (300-450 мг в сут) (В).

При назначении в составе АРВТ ИП ВИЧ, усиленного ритонавиром, рифампицин

необходимо заменить на рифабутин (150 мг/сут.) (А). Не рекомендуется одновременный приѐм

рифампицина и ИП ВИЧ, усиленных или не усиленных стандартной дозой ритонавира.

При необходимости применения в составе схемы ПТТ препарата рифампицин и отсутствия

возможности использования других вариантов схемы АРВТ (включающих 3НИОТ, ННИОТ,

ингибитор интегразы или антагонист рецепторов CCR5), в качестве приемлемого режима АРВТ

пациенту может быть назначена схема АРВТ, включающая 2 НИОТ + лопинавир/ритонавир в

двойной суточной дозе (800/200 мг 2 раза/сутки) или лопинавир/ритонавир в стандартной суточной

дозе (400/100 мг 2 раза/сутки) с добавлением ритонавира в дозе 300 мг 2 раза/сутки (С).

При переключении с режима на основе рифампицина на рифабутин или на режим, не

содержащий рифампицин, необходимо отложить не менее чем 2 недели начало АРВТ, так чтобы

эффект от рифампицина не влиял на активность АРВП.

Если необходимо в схеме противотуберкулѐзной терапии оставить рифампицин (например,

для парентерального введения), увеличивают дозу эфавиренза до 800 мг/сут., при массе тела

пациента >60 кг, ралтегравира до 800 мг 2 раза/сут. (вне зависимости от массы тела), а препарата

маравирок до 600 мг 2 раза в сут. (А).

А

Предпочтительная схема АРВТ у больных туберкулезом: зидовудин

(или

тенофовир или абакавир) + ламивудин или тенофовир/эмтрицитабин + эфавиренз

(в стандартных суточных дозировках).

В

Альтернативная схема АРВТ у больных туберкулезом при исходном уровне

РНК ВИЧ <100.000 копий/мл: 3 НИОТ (зидовудин+ламивудин+абакавир) в

стандартных дозах.

В

Альтернативная схема АРВТ у больных туберкулезом: тенофовир

(зидовудин)+ламивудин (в стандартных дозах)+ралтегравир в стандартных дозах

(0,4 г

-

1 табл.) при использовании в схеме противотуберкулѐзной терапии

рифабутина и 0,8 г (2 табл.) 2 раза в су.т при использовании рифампицина.

С

Альтернативная схема АРВТ у больных туберкулезом:

2 НИОТ

(зидовудин+ламивудин в стандартных дозах)+невирапин 0,2 г (1 табл.) 1 раз в сут.

в течение 14 дней, далее по 0,2 г 2 раза в сут. (невирапинследует назначать

женщинам при количестве CD4⁺лимфоцитов <250 клеток/мкл и мужчинам -<400

клеток/мкл).

С

Альтернативная схема АРВТ у больных с предшествующим опытом АРВТ: 2

НИОТ (зидовудин+ламивудин в стандартных дозах)+энфувиртид 90 мкг 2 раза в

сутки подкожно илимаравирок 0,3 г 2 раза в сут. при использовании в схеме ПТТ

рифабутина и 0,6 г 2 раза в сутки при использовании рифампицина.

А

При назначении в составе АРВТ ИП ВИЧ, усиленного ритонавиром, рифампицин

необходимо заменить на рифабутин (150 мг/сут.).

В

При использовании в схеме АРВТ эфавиренза, ралтегравира или маравирока

целесообразно заменить рифампицин на рифабутин в среднетерапевтической дозе

(300-450 мг в сут).

23

С

При использовании рифампицина дозу эфавиренза увеличивают до 800 мг/сут., при

массе тела пациента >60 кг.

С

У больных туберкулѐзом с исходно низким количеством CD4⁺лимфоцитов(<100

клеток/мкл) в качестве четвертого препарата к схеме АРВТ (2НИОТ+ННИОТ или

ИП) может быть добавлен энфувиртид 90 мкг 2 раза в сутки подкожно (в течение 6

мес).

С

Приемлемая схема АРВТ. 2НИОТ + лопинавир/ритонавир (800/200 мг или

400/400 мг

2 раза в сутки) при необходимости использовании в схеме

противотуберкулѐзной терапии рифампицина и отсутствии альтернативных

вариантов схемы АРВТ

Предпочтительные схемы АРВТ у детей с ко-инфекцией ТБ/ВИЧ

Рекомендуемые схемы лечения для детей и подростков,

начинающих АРВТ на фоне лечения туберкулѐза

Возраст до 3-х лет

2 НИОТ+NVP* или 3 НИОТ

(AZT+3TC+ABC)

Возраст старше 3-х лет

2 НИОТ+EFV или 3 НИОТ

(AZT+3TC+ABC)

Рекомендуемые схемы лечения для детей,

начинающих лечение туберкулѐза на фоне АРВТ

возраст до 3-х лет

продолжать NVP* или 3 НИОТ

(AZT+3TC+ABC)**

2 НИОТ+EFV

возраст старше3-х лет

если ребенок получает EFV -

или NVP

продолжать, если ребенок получает

NVP - заменить на EFV или 3 НИОТ

(AZT+3TC+ABC)**

2 НИОТ+LPV/r

возраст до 3-х лет

3 НИОТ (AZT+3TC+ABC)** или

заменить на NVP*или продолжить

2 НИОТ+LPV/r

LPV/r с увеличением дозы RTV***

если схема с ННИОТ была

эффективной или ранее не

возраст старше

получал: заменить на EFV**** или

3-х лет

3 НИОТ (AZT+3TC+ABC)** или

продолжить LPV/r с увеличением дозы

RTV***

если схема с ННИОТ ранее была

неэффективной:

3 НИОТ (AZT+3TC+ABC)** или

продолжить LPV/r с

увеличением дозы RTV***

*) увеличение дозы препарата до 200 мг/м2 поверхности тела;

**) рекомендуется только на время лечения туберкулѐза, после отмены рифампицина

возобновление АРВТ с ННИОТ или ИП согласно возрасту;

***) увеличить дозу RTV до соотношения с LPV/r

1:1 для создания в плазме крови

терапевтической концентрации препарата;

****) замена на EFV предпочтительна и его приѐм может быть продолжен после отмены

рифампицина.

24

5.5.Мониторинг эффективности противотуберкулезной и антиретровирусной терапии

5.5.1. Лучевое рентгенологическое обследование

(обзорная рентгенограмма ОГК и

томографическое обследование) проводить в период интенсивной фазы лечения 1 раз в 2 месяца, в

фазу продолжения - 1 раз в 3 месяца. Внеочередное обследование проводить по клиническим

показаниям или по решению ВК.

5.5.2. У больных с туберкулезом органов дыхания, получающих лечение по I, II, III режиму

лечения исследование мокроты проводить в интенсивную фазу - ежемесячно, в фазу продолжения

1 раз в 2 месяца. Исследовать 2 образца.

1-й образец: микроскопия из осадка (люминесцентная,

LED-микроскопия или по Цилю-Нильсену), посев на плотные и жидкие среды (из одного образца);

2-й образец: микроскопия из осадка. По завершению лечения культуральное исследование (на

плотные/жидкие среды) проводить не менее чем из 2-х образцов. Использовать молекулярно-

генетические методы для контроля за лечением не рекомендуется.

5.5.3. У больных с туберкулезом органов дыхания, получающих лечение по IV и V ТБ/ВИЧ

режиму лечения исследование мокроты проводить в интенсивную фазу ежемесячно до получения

отрицательных результатов посевов в течение 4-х последовательных месяцев, в фазу продолжения

1 раз в 2 месяца. Исследовать 2 образца. 1-й образец: микроскопия из осадка (люминесцентная или

LED-микроскопия или по Цилю-Нильсену), посев на плотные/жидкие среды (из одного образца);

2-й образец: микроскопия из осадка. По завершению лечения культуральное исследование (на

плотные/жидкие среды) проводить не менее чем из

2-х образцов, а после завершения

химиотерапии каждые полгода в течение 3-х лет. Использовать МГМ для контроля за лечением не

рекомендуется.

Д

При контроле за лечением туберкулеза у больного ВИЧ-инфекцией посев одной

порции мокроты на жидкие среды настоятельно рекомендуется

5.5.4. У больных с внелегочным туберкулезом эффективность лечения рекомендовано

оценивать по клинической картине и данным инструментального обследования. Инвазивные

методики для контроля за лечением применять не рекомендуется.

5.5.5. При начале АРВТ исследование количества CD4+лимфоцитов и вирусной нагрузки

ВИЧ в крови проводить через месяц лечения, в дальнейшем 1 раз в 3 месяца.

5.5.6. Для пациентов длительно получающих АРВТ, исследование количества

CD4+лимфоцитов и вирусной нагрузки ВИЧ в крови проводить 1 раз в 3 месяца.

5.6.

Мониторинг неблагоприятных побочных реакций лекарственных препаратов

Перед началом лечения традиционно проводится сбор анамнеза и осмотр больного, целью

которого является оценка исходного состояния пациента и поиск заболеваний и состояний,

которые могут способствовать появлению побочных реакций на проводимую терапию. К их числу

относятся сахарный диабет, почечная недостаточность, острые или хронические заболевания

печени, нарушения функции щитовидной железы, психические заболевания, наркотическая или

алкогольная зависимость, беременность, лактация и другие.

Предупреждение побочных реакций должно начинаться уже перед назначением терапии и

заключаться в соответствующих разъяснениях пациенту. На этом этапе больной должен быть

подробно инструктирован о возможных побочных реакциях, вызываемых назначенными ему

препаратами.

Большинство побочных реакций легко распознаются. Обычно больной сам заявляет об

ощущаемых им неблагоприятных симптомах. Тем не менее, очень важно систематически

опрашивать больных, поскольку часть пациентов склонны умалчивать даже о тяжелых побочных

эффектах. Другие больные преувеличивают одни из побочных реакций, забывая рассказать о

других. Медицинские сестры, контролирующие лечение, должны иметь опыт выявления обычных

26

Основные нежелательные явления, возникающие при применении ПТТ и АРВТ

Нежелательное

Противотуберкулезные препараты,

Антиретровирусные препараты,

явление

способные вызвать реакции

способные вызвать реакции

Гепатотоксические

пиразинамид>рифампицин>

ННИОТ >ИП/r>

реакции

изониазид>протионамид

ралтегравир>НИОТ

Токсическая анемия

ПАСК (редко)

зидовудин>фосфазид

Токсическая

фторхинолоны> изониазид

зидовудин>ставудин (часто)

гранулоцитопения

> ПАСК>рифампицин (редко)

Нефротоксичность

аминогликозиды>каприомицин

индинавир>

тенофовир>атазанавир

Ототоксичность

аминогликозиды>каприомицин

Желудочная

ПАСК>протионамид>изониазид=

НИОТ

(зидовудин, ставудин,

диспепсия

рифампицин = пиразинамид

диданозин>фосфазид).

Кишечная

ПАСК>рифампицин >фторхинолоны

ИП/ритонавир

диспепсия

(лопинвир/ритонавир>

саквинавир/ритонавир,

фосампренвир/ритонавир>>

дарунавир/ритонавир>

атазанавир/ ритонавир>

атазанавир)

Периферическая

изониазид>фторхинолоны.>

ставудин>диданозин

полиневропатия

аминогликозиды

Гипотиреоз

протионамид, ПАСК

-

>протионамид+ПАСК

Нейротоксические

циклосерин> изониазид

эфавиренз

реакции

>фторхинолоны

Аллергическая

любой препарат, но чаще:

абакавир (реакция

реакция

аминогликозиды>рифампицин

гиперчувствительности),

НИОТ (невирапин>эфавиренз>

этравирин)

При лечении ВИЧ-инфекции принято использовать

4 степени токсичности реакций,

развившихся в период терапии:



1 степень - легкая



2 степень - средняя



3 степень - тяжелая



4 степень - угрожающая жизни

Градация токсичности терапии у больных ВИЧ-инфекцией по клиническим симптомам

Критерий

Степень 0

Степень 1

Степень 2

Степень 3

Степень 4

ЦНС

Полная

Нарушения

Легкая спутанность

Дезориентация в течение >

Кома и/или судороги

бодрость и

концентрации

сознания или сон <

50% времени бодрствования

включение

или памяти

50% бодрствования

Периферическая

Отсутствует

Постоянный

Постоянный

Постоянный сильный

Инвалидизирующий

полиневропатия

легкий

умеренный

дискомфорт устойчивый к

дискомфорт, не

дискомфорт,

дискомфорт, не

НПВП, сопровождающийся

реагирующий на применение

не

сопровождающийся

выпадением имевшихся

наркотических анальгетиков

требующий

выпадением глубоких

ранее глубоких сухожильных

терапии

сухожильных

рефлексов

рефлексов

Лихорадка,

Отсутствует

<38^oC

38^oC-40^oC

>40^oC

Лихорадка с гипотонией

связанная с

препаратом

Озноб

Отсутствует

Легкой-

Выраженный

Потрясающий озноб < 2 час

Потрясающий озноб > 2 час

средней

тяжести

Кожные

Без

Эритема

Сухое шелушение,

Влажное шелушение,

Эксфолиативный дерматит,

реакции

изменений

везикулы, зуд

язвочки

некроз, требующий хирургии

Аллергические

Без

Отек

Бронхоспазм без

Бронхоспазм, необходимость

реакции

изменений

необходимости в

в парентеральной терапии

Анафилаксия

парентеральной

терапии

Афтозный

Отсутствует

Не влияет на

Значительно нарушает

Невозможность принимать

Невозможность пить,

стоматит

повседневную

речь и прием пищи

пищу, похудание

требует в/в введения

активность

жидкости

Тошнота и рвота

Без

Тошнота

Транзиторная рвота

Рвота, требующая терапии

Неукротимая рвота

изменений

Диарея

Без

Транзиторная

Транзиторная> 2 дней

Непереносимая, требующая

Кровянистый стел,

изменений

< 2 дней

терапии

обезвоживание

Запор

Без

Легкий

Средней тяжести,

Вздутие живота

Вздутие живота и рвота

изменений

требует терапии

28

Градация токсичности терапии у больных ВИЧ-инфекцией по лабораторным показателям

Критерий

Степень 0

Степень 1

Степень 2

Степень 3

Степень 4

Общий анализ крови

Гемоглобин (г/л)

 9.5

8.0-9.4

7.0-7.9

6.5-6.9

< 6.5

Лейкоциты (1003/мм³)

 3.0

2.0-3.0

1.5-2.0

1.0-1.5

< 0.5

Нейтрофилы(1003/мм³)

> 1.5

1.0-1.5

0.75-0.99

0.5-0.74

< 25

Тромбоциты(1003/мм³)

 100

75-99

50-74

25-49

<25

Биохимические показатели крови

Билирубин

< 1.1 x ВГН*

1.1-1.5 x ВГН

1.5-2.5 x ВГН

2.5-5 x ВГН

> 5 x ВГН

АЛТ, АСТ

< 1.25 x ВГН

1.25-2.5 x ВГН

2.6-5 x ВГН

5-10 x ВГН

> 10 x ВГН

Щелочная фосфатаза

< 1.25 x ВГН

1.25-2.5 x ВГН

2.6-5 x ВГН

5-10 x ВГН

> 10 x ВГН

Амилаза

< 1.1 x ВГН

1.1-1.5 x ВГН

1.5-2.0 x ВГН

2.0-5 x ВГН

> 5 x ВГН или клиника

панкреатита

Креатинин сыворотки

< 1.1 x ВГН

1.1-1.5 x ВГН

> 1.5-3.0 x ВГН

3.1-6.0 x ВГН

> 6.0 x ВГН

Общий анализ мочи

Протеинурия (г/сутки)

0.-0.25

0.25-1.0

1.1-2.5

 2.5

Нефротический синдром

Гематурия

без изменений

Микрогематурия

Макрогематурия

Макрогематурия +

Обструктивная нефропатия

сгустки

*ВГН - верхняя граница нормы

30

Варианты развития ВСВИС, ассоциированного с туберкулезом.

Вариант ВСВИС

Проявления

Лечебная тактика

Прогрессирование

Усиление

симптомов

Продолжить ПТТ в прежнем

имеющейся

интоксикации, отрицательная

режиме, при возможности

локализации

рентгенологическая динамика.

перевод

пациента

на

туберкулезного

парентеральный прием ПТП

процесса.

При лихорадке до 38,0 курс

Появление

новой

Например,

вовлечение

в

НПВС в течение 10-14 дней;

локализации

процесс

перикарда,

При лихорадке выше 38,0 -

туберкулеза.

периферических,

курс глюкокортикостероидов.

мезентериальных

лимфатических узлов, мозговых

оболочек и т.д.

Появление другого

Появление

клинических

Диагностика

и

лечение

вторичного

симптомов

вторичного

вторичного заболевания.

заболевания

у

заболевания

(пневмоцистной

больного

пневмонии,

церебрального

туберкулезом.

токсоплазмоза,

манифестной

ЦМВИ, и т.д.).

Диагностика

Появление клинических и

Лечение

туберкулеза

по

туберкулеза у ранее

рентгенологических признаков

режиму в зависимости от ТЛЧ

не

болевшего

туберкулеза.

или риска МЛУ МБТ.

пациента.

Факторами риска развития ВСВИС являются низкий уровень CD4-лимфоцитов и

высокая вирусная нагрузка ВИЧ в крови в начале антиретровирусной терапии, а также

раннее начало АРВТ относительно противотуберкулезного лечения.

Признаками туберкулез-ассоциированного ВСВИС являются высокая температура,

одышка, увеличение и воспаление периферических лимфатических узлов, внутригрудная

и/или мезентериальная лимфаденопатия. Рентгенологически выявляется отрицательная

динамика в виде появления и/или нарастания диссеминации, увеличения внутригрудных

лимфатических узлов, появления плеврального выпота и др.

Критерии парадоксального ВСВИС, связанного с туберкулезом, у больных

ВИЧ-инфекцией:

1.

Туберкулез диагностирован перед началом АРВТ и отвечает критериям ВОЗ

для диагностики случая туберкулеза легочной и внелегочной локализации.

2.

Улучшение или стабилизация состояния пациента на фоне адекватной

химиотерапии перед началом АРВТ

(уменьшение общих и/или респираторных

симптомов туберкулеза).

3.

Появление симптомов ВСВИС не позднее 3 месяцев от начала АРВТ или

возобновления АРВТ после перерыва или смены режима АРВТ вследствие неудачи

лечения.

4.

Клинические критерии (обязательно присутствие по крайне мере одного

большого или двух малых критериев).

Большие критерии ВСВИС: появление новых или увеличение имеющихся

лимфатических узлов, натечных абсцессов или других локальных поражений; появление

новых или ухудшение имеющихся симптомов туберкулеза (по данным рентгенографии,

ультразвукового исследования или КТ/МРТ); появление новых или ухудшение

имеющихся неврологических симптомов; появление новых или ухудшение течения

имеющихся серозитов (плеврита, асцита, перикардита)

Дифференциально-диагностические критерии ВСВИС и прогрессирования туберкулеза

Критерий

ВСВИС

Истинное прогрессирование ТБ

Клинические

Четкая связь ухудшения состояния с началом АРВТ;

Нет связи с началом АРВТ;

яркая манифестация ухудшения состояния:

прогрессирование процесса клинически малозаметно,

фебрильная лихорадка, периферическая

чаще выявляется при рентгенологическом

лимфаденопатия, серозиты, появление новой

обследовании

локализации ТБ

Рентгенологические

Значительное увеличение объема милиарной

Увеличение имеющегося объема поражения

диссеминации; развитие плеврита, перикардита;

(инфильтрации, появления дополнительных очаговых

значительное увеличение ВГЛУ;

теней, появление, или увеличение деструктивных

появление нового фокуса воспаления в легочной

изменений)

ткани

Иммунологические

и

Развивается на фоне глубокой ВИЧ-ассоциированной

Нет связи прогрессирования ТБ процесса и исходных

вирусологические

иммуносупрессии (чаще CD4 менее 100 клеток/мкл) и

иммунологических и вирусологических данных;

высоком уровне ВН (чаще более 1 млн. копий/мл);

на фоне АРВТ более характерна замедленная

На фоне АРВТ в течение 1-3 месяцев выраженная

динамика прироста CD4-клеток и снижения ВН (ввиду

вирусологическая (в большей степени) и

истинного прогрессирования ТБ процесса)

иммунологическая эффективность

Эффект от ГКС-терапии

Стойкий положительный

Период кратковременного «мнимого благополучияª

сменяется ухудшением

Приложение 1

Приложение 2

37

Приложение 3

///////////////////////////////////////