Анемии у детей (учебное пособие) - часть 17

 

  Главная      Учебники - Разные     Анемии у детей (учебное пособие)

 

поиск по сайту            правообладателям  

 

 

 

 

 

 

 



 

содержание   ..  15  16  17  18   ..

 

 

Анемии у детей (учебное пособие) - часть 17

 

 

ного дна — жировые эмболы обнаруживаются в сосудах
сетчатки. Проявлением вазоокклюзионного криза являет-
ся также острая патология мочеполовой системы. Реци-
дивирующий приапизм наблюдается более чем у 50 %
мужчин с СКА. Предрасполагающими к возникновению
приапизма факторами являются половой акт, мастурба-
ция, инфекции, локальная травма. Лечение приапизма дол-
жно быть начато в течение первых 12 часов, назначают
заменные переливания крови с целью уменьшения эрек-
ции, предотвращения рубцевания и развития импотенции.
Если консервативное лечение неэффективно, прибегают к
хирургическому вмешательству, обеспечивающему деком-
прессию пещеристых тел. Появление серповидных кле-
ток в мозговом слое почки обусловливает возникновение
некроза почечных сосочков и гематурии. Окклюзия сер-
повидными эритроцитами сосудов печени проявляется бо-

левым синдромом, симулирующим острый холецистит или
вирусный гепатит, выраженной гепатомегалией, резким на-
растанием билирубина (главным образом, прямого) и ак-
тивности аминотрансфераз. Возможны фулминантная пе-
ченочная недостаточность, массивный холестаз, развитие
энцефалопатии и шока, что требует заменного перелива-
ния крови.

У больных СКА выявляют изменения в системе гемоста-

за. Отмечаются гиперкоагуляция, выраженная внутрисосу-
дистая активация и агрегация тромбоцитов, повышение уров-
ня фактора Виллебранда, повышение концентрации
фибриногена, дефицит протромбинов С и S, что значительно
увеличивает риск возникновения тромбозов. Изменения в
системе гемостаза имеют значение в генезе вазоокклюзион-
ных кризов.

Гематологические кризы встречаются чаще у детей. Вы-

деляют 4 вида кризов: апластический, гемолитический, мега-

лобластный и секвестрационный.

Наиболее тяжелый — апластический криз. Может на-

блюдаться в любом возрасте. Провоцируется инфекцией, выз-
ванной парвовирусом В19. В результате временного пре-
кращения образования эритроцитов резко падает уровень

274

гемоглобина (<10 г/л), исчезают ретикулоциты. Наступа-
ет аплазия только эритроидного ростка. Отмечаются блед-
ность кожи и слизистых оболочек, лихорадка, боли. Могут

быть признаки сердечной недостаточности. Заканчивается
спонтанно через 10-14 дней, в периферической крови появ-
ляются нормоциты и ретикулоциты, количество которых мо-

' жет достигать 500-600 %

о

; постепенно повышается уровень

гемоглобина.

Гемолитический криз развивается в результате резкого

гемолиза эритроцитов. Кроме бледности и лихорадки для
этого криза характерно нарастание желтушности. Чаще всего
возникает у больных, одновременно страдающих дефици-
том Г-6-ФД, провоцируется приемом лекарств или острыми
инфекциями.

Мегалобластный криз — отмечается резкое снижение ге-

моглобина и ретикулоцитов, в костном мозге выявляется ме-
галобластная гиперплазия эритроидного ростка. При этом
кризе большое значение придается хроническому дефициту
фолиевой кислоты.

Секвестрационный криз происходит при захвате сер-

повидных эритроцитов селезеночными синусами, которые
являются местом гибели аномальных эритроцитов; обус-
ловлен острым застоем больших количеств крови в селе-
зенке и печени. Наблюдается у детей в возрасте от 5 мес

до 2 лет. Селезенка значительно увеличивается в разме-

рах, при этом нарастают признаки циркуляторного кол-
лапса. Данный криз может стать причиной гибели ребен-
ка. Если быстро начата терапия в виде регидратационных
мероприятий и трансфузий эритроцитной массы, большая
часть секвестрированной крови подвергается ремобилиза-
ции.

При СКА за счет повторяющихся вазоокклюзионных

кризов и хронического гемолиза отмечаются выраженные
хронические изменения во многих органах. Нарушения
со стороны сердца проявляются тахикардией, одышкой.
Сердце устойчиво к окклюзионным поражениям вслед-
ствие того, что сокращение миокарда облегчает прохожде-
ние дефектных эритроцитов по сосудам, питающим орган,

275

и это предотвращает развитие тромбов. Однако в резуль-
тате постоянной гипоксии (хроническая анемия) развива-
ется кардиомегалия, постепенно прогрессируют вторичный
фиброз и гемосидероз миокарда. При обследовании по
результатам ЭКГ обнаруживают синусовую тахиаритмию,
левограмму, гипертрофию левого желудочка, инверсию
зубца Т; рентгенологически отмечается увеличение всех
полостей сердца, выбухание легочной артерии; при эхо-
кардиографни выявляется дилатация и левого, и правого
желудочков. У больных старшего возраста развивается
легочная гипертензия и легочное сердце. Рецидивирую-
щие легочные инфаркты у ряда больных становятся при-
чиной фиброза легких. Возникновение ацидоза и ги-
перосмолярности мозгового слоя почек связано с об-
разованием серповидных клеток, поэтому у всех больных
СКА рано возникает хроническая патология почек. Поч-
ки вследствие ишемии поражаются вторичным гломеру-
лонефритом, диффузный фиброз канальцев и клубочков
почек приводит к прогрессирующему ухудшению функ-
ции почек (первым проявлением облитерации сосудов
мозгового слоя почек является гипостенурия, обнаружи-
ваемая уже к 10 годам жизни); нарушение концентраци-
онной способности почек делает больных с СКА особенно
чувствительными к дегидратации. Дефекты канальцев
могут проявляться в виде тубулярного ацидоза и гипер-
калиемии. В некоторых случаях наблюдается нефроти-
ческий синдром. Поражение печени проявляется хрони-
ческой гепатомегалией; зоны некроза в печени в
последующем фиброзируются, гепатопатия может перей-
ти в цирроз. Возможно развитие посттрансфузионного
гепатита. Вследствие окклюзии сосудов мозга отмечаются
неврологические нарушения: дефекты речи, нарушения по-
ходки, гемипарезы. Нередки поражения глаз с осложне-
ниями в виде отслойки сетчатки. Развивающиеся патоло-
гические процессы зависят от локализации поражения. У
младших детей из-за развития анастомозов в подкожной
клетчатке поражение кожи (трофические язвы нижних ко-
нечностей) не встречается, у старших детей и взрослых на-

276

рушения кровоснабжения могут вызывать некроз кожи.
Функциональный гипоспленизм при СКА повышает вос-
приимчивость к бактериальным инфекциям, вызванным
пневмококками, менингококками, Н. Influenzae, сальмонел-
лами и Е. Coli. Во всех возрастных группах нередки тяже-
лые инфекции — пневмония, менингит, остеомиелит, сепсис,
в том числе уросепсис. Периодом максимального риска
гибели от тяжелых инфекций являются первые 5 лет
жизни.
Лабораторные данные
В
 гемограмме выявляют нормохромную гиперрегенератор-
ную анемию — концентрация гемоглобина обычно состав-
ляет 60~80 г/л, число ретикулоцитов 50-150 %

о

. В мазках

периферической крови обычно содержатся эритроциты, под-
вергшиеся необратимому «серплению» — серповидные эрит-
роциты; обнаруживаются также анизо- и пойкилоцитоз, по-
лихроматофилия, овалоцитоз, микро- и макроцитоз,
встречаются кольца Кебота и тельца Жолли. Общее число
лейкоцитов повышено до 12-20 х 10

9

/л, наблюдается ней-

трофилез; число тромбоцитов повышено, скорость оседания
эритроцитов снижена.

Биохимически отмечается гипербилирубинемия, измене-

ние печеночных проб, гипергаммаглобулинемия, возможно
повышение уровня сывороточного железа. Отмечается по-
вышение осмотической стойкости эритроцитов.

В стернальном пунктате обнаруживается выраженная

гиперплазия эритроидного ростка, нередки изменения по
мегалобластному типу.

Для постановки диагноза решающее значение имеют ис-

следования эритроцитов и гемоглобина. Простым и быст-
ровыполнимым тестом на присутствие HbS является ме-
тод определения серповидных эритроцитов при их
дезоксигенации или воздействии восстановителей (метаби-
сульфита натрия). Применяя эти методы исследования,
можно индуцировать «серпление» практически 100 % эрит-
роцитов как при СКА, так и при носительстве признака.

Для обнаружения HbS в эритроцитах можно использовать

277

ю

00

Таблица 41

Дифференциальный диагноз серповидно-клеточной анемии с гетерозиготными

гемоглобинопатиями [Lanzkowsky P., 2000]

Синдром

AS

SS

SC

s/p-

талассемия

Клиничес-

кая

тяжесть

анемии

Бессимп-

томное

течение

Тяжелая

Легкая/

умеренная

Умеренная/

тяжелая

Сплено-
мегалия

(-)

Дети ран-

него воз-
раста (+)

старшие(-)

(+)

(+)

Средни

й уро

-

вен

ь H

b (г/л

)

Нор-

ма

75

ПО

85

Средни

й H

t

(%

)

Нор-

ма

22

33

28

MC

V

Нор-

ма

85

80

65

£

2

Нор-

ма

5_
30

2-6

3-
20

Морфология эритроцитов

Единичные мишеневидные клетки

Серповидные эритроциты (4+);
много мишеневидных клеток;
нормоциты

Серповидные эритроциты (1+);
много мишеневидных эритроцитов

Серповидные эритроциты (3+); выра-
женная гипохромия и микроцитоз;
много мишеневидных клеток;
нормоциты

Электро-

форез

гемогло-

бинов

35-44 % S;
55-60% A; F

80-96 % S;
2-20  % F

50-55 % S;
45-50% C;F
50-85 % S;
2-30 % F;
>3.5 % A

2

Окончание табл. 41

Синдром

s/p

+

-

талассемия

SS/a-

талассемия-1

S/НПФГ (на-
следственное
персистирова-
ние фетально-
го гемогло-
бина

Клиничес-

кая

тяжесть

анемии

Легкая/

умеренная

Легкая/

умеренная

Бессимп-

томное

течение

Сплено-
мегалия

(+)

(+)

(-)

Средни

й уро

-

вен

ь H

b (г/л

)

100

100

140

Средни

й H

t

(%

)

32

27

40

MC

V

72

70

85

£

2

2-6

5-

10

1-3

Морфология эритроцитов

Серповидные эритроциты (1+);
легкий микроцитоз и гипохромия;
много мишеневидных клеток

Серповидные эритроциты (2+);
легкие гипохромия и микроцитоз
Серповидных эритроцитов нет;
иногда таргетные клетки

Электро-

форез

гемогло-

бинов

50-80 %S;

10-30% А;

0-20  % F ;
<3,5 % А,

80-100% S;
0-20 % F
60-80 % S;

15-35 % F

J

«5

тесты на растворимость, основанные на том факте, что ра-
створимая форма HbS представляет собой нерастворимое

вещество, преципитаты которого вызывают помутнение
растворов. Окончательный вывод о принадлежности ге-
моглобина можно сделать при проведении электрофорети-
ческого исследования. Эритроциты больных СКА в возра-

сте 1 года и старше содержат около 90 % HbS, 2-10 % HbF
и нормальное количество НЬА

2

. НЬА у этих боль-

ных вообще отсутствует. Каждый из родителей больного
обязательно является носителем или серповидного при-
знака, или одного из серповидных вариантов, или талассе-
мии.
Дифференциальный диагноз

Проводится с гетерозиготными гемоглобинопатиями (табл. 41).

Прогноз
Длительность жизни больных зависит от тяжести клини-

ческих проявлений болезни и имеющихся осложнений. При
современном уровне терапии 85 % больных доживают до
20 лет.

Основные причины гибели больных:

1. Инфекции: сепсис, менингит. Риск развития сепсиса

или менингита у детей младше 5 лет составляет бо-

лее 15 %, летальность в этой группе достигает 30 %.

2. Органная недостаточность: поражение сердца, пече-

ни, почек.

3. Тромбозы сосудов жизненно-важных органов: прежде

всего, легких и мозга.

Факторы, улучшающие прогноз у больных СКА:

1. Уровень Hb F

1) уровень Hb F > 10 % обеспечивает защиту от ин-

сультов;
2) уровень Hb F > 20 % защищает от болевых кризов
и легочных осложнений.

2. Наличие а-талассемии, которая уменьшает интенсив-

ность гемолиза.

3. Социально-экономические факторы.

280

Другие виды гемоглобинопатии

Гемоглобинопатия С
Чаще всего встречается у выходцев из Западной Африки,
составляет 2 % от всех гемоглобинопатии. Основной дефект:
замена лизина на глутаминовую кислоту в (3-полипептид-
ной цепи.

При гетерозиготном состоянии (НЬАС) клинические

проявления отсутствуют, но в периферической крови име-
ется большое количество мишеневидных клеток. У гомози-
готных лиц (НЬСС) отмечаются легкая гемолитическая ане-
мия, спленомегалия, часто желчнокаменная болезнь.
В периферической крови обнаруживают большое количе-
ство мишеневидных эритроцитов, сфероцитоз, иногда — кри-
сталлы НЬ С в эритроцитах. При электрофорезе НЬ обна-
руживают НЬС. Лечение симптоматическое.

Гемоглобинопатия D
Hb D представлен несколькими вариантами аномальных
гемоглобинов. При синдромах Hb D процесс «серпления»
отсутствует. Гомозиготные состояния (Hb DD) характери-
зуются умеренной гемолитической анемией, спленомега-
лией.

Гемоглобинопатия Е
Встречается у жителей Таиланда, Бирмы, Вьетнама, Узбе-
кистана, Таджикистана, Азербайджана. Гомозиготное состо-
яние (НЬЕЕ) характеризуется умеренной гемолитической
анемией в сочетании со спленомегалией. В периферической
крови — большое количество мишеневидных клеток. У ге-
терозиготов анемия отсутствует, отмечаются мишеневидные
клетки с 20-50 % НЬЕ.

Нестабильные гемоглобинопатии

В отличие от замещения аминокислот в гемоглобинах S и
С, которые влияют на полярность наружной поверхности
молекулы гемоглобина и ведут к полимеризации (HbS) или
кристаллизации (НЬС), замещение в нестабильных гемог-

281

лобинах происходит внутри полости, или «кармана», гема
в а- или Р-полипептидных цепях. Замещение в этой зоне
прикрепления гема вызывает резкую неустойчивость мо-
лекулы и приводит к хронической несфероцитарной ге-
молитической анемии, которая характеризуется усиленной
тенденцией к образованию телец Гейнца, изменением цве-
та мочи (темно-коричневая) вследствие дипирролурии, и,
в некоторых случаях, к медикаментозному гемолизу, очень
сходному с гемолизом при дефиците Г-6-ФД. Эти ане-
мии наследуются по аутосомно-доминантному типу. Обыч-
но каждый вариант называется по городу, где впервые был
обнаружен (НЬ Кельн, НЬ Гаммерсмит, НЬ Цюрих, НЬ Ге-
нуя, НЬ Сидней, НЬ Санта Ана, НЬ Сабина, НЬ Москва и так
далее).

Нестабильным гемоглобинам родственны М-гемоглоби-

ны. При этих расстройствах замещение также происходит
в области прикрепления гема, что ведет к усиленному пре-
вращению двухвалентного железа гема в трехвалентное же-
лезо; в результате накапливается метгемоглобин и наблю-
дается цианоз, а не гемолиз. В какой-то мере признаки этих
заболеваний совпадают, так как при большинстве форм ге-
молитической анемии нестабильных гемоглобинов повышено
образование метгемоглобина.

В некоторых нестабильных гемоглобинах и в некото-

рых М-гемоглобинах обнаружено также изменение аф-
финности к кислороду. Повышение аффинности к кисло-
роду увеличивает тканевую гипоксию и усиливает
стимуляцию эритропоэтина при данной степени анемии.

Это может обеспечить более эффективную кроветворную
реакцию на гемолиз, но может также усилить симптомы

анемии.

Клинические проявления нестабильных гемоглобинопа-

тии:

1. Хроническая несфероцитарная гемолитическая ане-

мия различной степени тяжести (от легкой до тяже-

лой).

2. Внутриэритроцитарные включения (тельца Гейнца).
3. Дипирролурия.

282

4. Медикаментозно-индуцированная гемолитическая

анемия.

5. Метгемоглобинурия.
6. Цианоз.
7. Полнцитемия.
8. Хроническая гемолитическая анемия с нормальным

электрофорезом гемоглобинов.

9. Различная эффективность спленэктомии.

Лабораторные данные при нестабильных гемоглобино-

патиях:

1. Хроническая гемолитическая анемия с нормальной

морфологией эритроцитов, нормальным содержанием
ферментов в эритроцитах, нормальным электрофоре-
зом гемоглобинов.

2. Преципитирование гемоглобина в гемолизате после

3-часового нагревания при 50 "С.

3. Наличие телец Гейнца в эритроцитах при суправи-

тальной окраске метиленовым синим.

4. Повышение уровня метгемоглобина.
5. Дипирролурия.

Метгемоглобинемия

Метгемоглобин в отличии от обычного гемоглобина содер-

жит не восстановленное железо (Fe

2+

), а окисленное (Fe

3+

)

и в процессе обратимой оксигенации оксигемоглобин
(НЬ О

2

) частично окисляется в метгемоглобин (Mt Hb).

За сутки in vivo происходит окисление 0,5-3 % НЬ О

2

 от

общего количества гемоглобина, но под влиянием метгемо-
глобинредуктазы (НАДН-зависимая редуктаза) железо

Mt Hb быстро восстанавливается и уровень Mt Hb в кро-
ви не превышает 0,5-2 %. Активность метгемоглобинредук-
тазы существенно снижена у здоровых доношенных ново-
рожденных и очень низка у недоношенных детей.
Повышение активности до уровня у взрослых происходит
к 4 мес жизни. Когда уровень Mt Hb составляет 15 % от

283

общего гемоглобина, кожа становится смуглой и кровь при-
обретает коричневую, шоколадную окраску.

Классификация метгемоглобинопатий:

1. Наследственные

1) М-гемоглобинопатия — происходит синтез аномаль-

ных глобинов, содержащих а- или р"- цепи в окислен-

. ной форме (обусловлены замещением либо проксималь-

ного, либо дистального гистидинов в аномальной цепи
на тирозин)
2) ферментопатии — отмечается очень низкая актив-
ность (или отсутствие) метгемоглобинредуктазы.

2. Приобретенные.

При всех формах метгемоглобинемии наблюдается ге-

нерализованный грифельно-серый цианоз при отсутствии
изменений ногтевых фаланг пальцев в форме «барабанных
палочек» и сердечно-легочных поражений. В тяжелых слу-
чаях, когда более 50 % гемоглобина имеет форму метгемо-
глобнна, больные жалуются на одышку при физической на-
грузке, утомляемость и сильные головные боли. Может
наблюдаться также застой в венах конъюнктивы и сетчат-
ки.

М-гемоглобинемия. При мутации в ос-цепи глобина дети

цианотичны с рождения, при мутации в Р-цепи цианоз появ-
ляется с 3-6 мес жизни, когда происходит замена основной
части Hb F на НЬ А.

Наследственная ферментопеническая метгемоглобине-

мия. Наследуется аутосомно-рецессивно, частота гетерози-
готного носительства около 1 % в популяции. Среди неко-

торых народов частота гетерозиготного носительства
дефицита метгемоглобинредуктазы значительно выше, в
частности среди якутов — 7 % [Токарев Ю. Н., 1983].

У гомозигот с рождения выявляется цианоз кожи и види-

мых слизистых оболочек, особенно заметный в области губ,
носа, мочек ушей, ногтевого ложа, полости рта. Спектр ок-
рашивания варьирует от серо-зеленого до темно-фиолето-
вого. Заболевание имеет доброкачественный характер. Ко-
личество эритроцитов и уровень гемоглобина в единице
крови повышен, но из-за того, что Mt Hb не способен к

284

оксигенации, ткани испытывают гипоксию, то есть имеется

«скрытая» анемия.

При наследственных вариантах метгемоглобинемии ге-

молиза нет, но он может возникать при приобретенных мет-
гемоглобинемиях.

Приобретенные метгемоглобинемии развиваются у ге-

терозигот наследственной ферментопенической метгемогло-
бинемии, лиц с гемоглобинопатиями. При использовании
долго хранившихся лекарств, в том числе фенацетина, суль-
фаниламидов, анилина и его дериватов, а также воды и

продуктов с большим количеством нитратов и нитритов (ко-
лодезная вода, а иногда и водопроводная вода, колбаса, ба-
ночные мясные консервы, овощи, фрукты, выращенные с
использованием нитритных и нитратных удобрений).

Диагноз
Основан на исключении врожденных пороков сердца си-
него типа, заболеваний легких и надпочечников, протека-
ющих с цианозом. Наличие Mt Hb в крови подтвержда-
ется довольно простой пробой — на фильтровальную
бумагу наносится капля крови больного и рядом — кап-
ля крови здорового человека. Обычная венозная кровь на
воздухе становится красной из-за НЬ О

2

, тогда как при

метгемоглобинемии кровь остается коричневой. При поло-
жительной пробе обследование расширяют: определение
уровня Mt Hb циангемоглобиновым методом, активность
метгемоглобинредуктазы, электрофорез гемоглобинов.

Лечение

При М-гемоглобинопатиях лечения обычно не требуется.

При ферментопатии у новорожденных и грудных детей

назначают аскорбиновую кислоту по 0,1-0,15 х 3 раза в

день внутрь или рибофлавин по 0,01 х 2-3 раза в день

внутрь. Возможно введение метиленового синего (препа-
рат «Хромосмон») в дозе 1 мг/кг внутривенно. Уровень
Mt Hb через 1 час нормализуется, но уже через 2-3 часа"
вновь повышается, поэтому препарат дают в той же дозе
3 раза в день. После первых месяцев жизни лечения обыч-
но не требуется.

285

Талассемии (мишеневидно-клеточные анемии)

Талассемии — это гетерогенная группа наследственно обус-
ловленных гипохромиых анемий, имеющих различную тя-
жесть течения, в основе которых лежит нарушение струк-
туры цепей глобина. Многочисленные типы талассемии с

разнообразными клиническими и биохимическими прояв-
лениями связаны с дефектом в любой из полипептидных
цепей (а, Р, у, 5). В отличие от гемоглобинопатии при та-
лассемиях отсутствуют нарушения в химической структу-
ре гемоглобина, но имеется искажение количественных со-
отношений НЬА и HbF. При некоторых типах
а-талассемий встречаются тетрамерные формы, такие как
HbH (P=4), Hb Bart's (y=4). Синтез полипептидных це-
пей может полностью отсутствовать, что отмечается при Ь°
типе Р-талассемии, или характеризоваться частичной недо-
статочностью (Р

+

 тип).

Молекулярный патогенез синдрома талассемии выража-

ется в избыточном синтезе а- или Р-цепей гемоглобина. Ус-
тановлена корреляция между избытком синтезируемых а-
цепей при Р-талассемии и выживаемостью эритроидных кле-
ток. Пониженная выживаемость эритроидных клеток с из-
быточным синтезом а-цепей при большой форме Р-талассе-

мии приводит к неэффективному эритропоэзу.

Доказано, что изолированные цепи гемоглобина, осо-

бенно а-цепи, более лабильны и менее устойчивы к денату-
рирующим воздействиям по сравнению с тетрамером ге-
моглобина. Их окисление и последующая агрегация
вызывают повреждение мембраны. Этот процесс сопро-
вождается перекисным окислением липидов и белков мем-
браны эритроцитов высокоактивными свободными ради-
калами кислорода, образующимися при самоокислении
изолированных цепей. Оба процесса вызывают гибель
эритроидной клетки.

Р-Талассемия

Это наиболее часто встречающаяся форма талассемии, обус-
ловленная снижением продукции Р-цепей.

286

Данный ген распространен среди представителей этни-

ческих групп, проживающих в средиземноморском бассей-
не, особенно в Италии, Греции и на средиземноморских ос-
тровах, а также в Турции, Индии и Юго-Восточной Азии.
От 3 до 8 % американцев итальянского или греческого про-
исхождения и 0,5 % американцев негроидного происхож-
дения являются носителями гена Р-талассемни. Отдельные
спорадические случаи заболевания встречаются во всех
районах земного шара, они являются спонтанно возникши-
ми мутациями или занесены из районов с большой частотой
р-талассемийного гена. Эндемичными по талассемии явля-
ются ряд районов Азербайджана и Грузии. Подобно серпо-
видно-клеточному гену, ген талассемии сочетается с повы-
шенной резистентностью к малярии, что может объяснить
географический характер распространенности этого забо-
левания.

Этиология

Р-талассемия обусловлена рядом мутаций в локусе Р-гло-
бина на хромосоме 11, нарушающих синтез Р-глобиновой

цепи. Описано более 100 мутаций, приводящих к блокаде
разных стадий экспрессии гена, включая транскрипцию,
процессинг мРНК и трансляцию. Промоторные мутации,
ограничивающие транскрипцию мРНК, и мутации, наруша-
ющие сплайсинг мРНК, обычно снижают синтез Р-цепи

+

-талассемия), в то время как нонсенс-мутации в зоне ко-

дирования, вызывающие преждевременную остановку син-

теза Р-глобиновых цепей, приводят к полному их отсут-
ствию (Р"-талассемия).

Патогенез
Патогенез Р-талассемии связан как с неспособностью син-
тезировать адекватное количество нормального гемоглоби-
на, так и с наличием относительно нерастворимых тетра-
меров а-цепи, которые образуются из-за недостаточного
числа Р-цепей. Вследствие неадекватного синтеза гемогло-
бина возникает'гипохромная микроцитарная анемия, а в
результате несбалансированного накопления а-глобиновых
цепей образуются а

4

-тетрамеры, которые преципитируют в

287

развивающихся и зрелых эритроцитах. Клетки ретикуло-
эндотелиальной системы удаляют внутриклеточные преци-
питаты гемоглобина из эритроцитов, что приводит к по-
вреждению последних, сокращению продолжительности их
жизни и разрушению эритрокариоцитов в костном мозге,
а ретикулоцитов И эритроцитов периферической крови в
селезенке, развитию гемолиза. При р

1

-галассемии в эрит-

роцитах происходит избыточное накопление фетального ге-
моглобина (HbF,

 OC

2

Y

2

),

 У части больных также отмечается

повышение содержания HbA

2

 (a

2

 5

2

). HbF обладает повы-

шенным сродством к кислороду, в результате нарастает тка-
невая гипоксия, нарушаются рост и развитие ребенка. Ге-
молиз приводит к выраженной эритроидной гиперплазии и
значительному расширению объема зон кроветворения, что
в свою очередь вызывает аномалии скелета. Неэффектив-
ный эритропоэз (деструкция эритрокариоцитов в костном
мозге) индуцирует повышенное всасывание железа, поэто-
му даже у больных талассемией, не получавших гемотранс-
фузии, может развиться патологическая перегрузка желе-
зом.

Клиническая картина

Выделяют большую, промежуточную и малую формы |}-та-

лассемии.

1. Большая талассемия (анемия Кули) — это гомози-

готная по аллелю р*° форма (J-талассемии, протекаю-
щая в виде тяжелой прогрессирующей гемолитичес-
кой анемии.

Проявления большой талассемии обычно начинаются во

втором полугодии первого года жизни. У больного имеет-
ся выраженная бледность кожных покровов, желтуха, тя-
желая анемия (НЬ 60-20 г/л, Эр до 2 х 10

1 2

/л). Харак-

терны отставание в росте и изменения в костной системе,
особенно со стороны костей черепа. У больных имеется
деформация черепа, приводящая к формированию «лица
больного анемией Кули» — башенный череп, увеличение
верхней челюсти, отдаление глазниц и монголоидный раз-
рез глаз, выступание резцов и клыков с нарушением при-
куса. Рентгенологически череп в области черепных пазух

288

имеет характерный вид «hair-on-end» — симптом «волоса-

того черепа» или «ежика», так называемый игольчатый пе-
риостоз. В длинных трубчатых костях расширены костно-
мозговые полости, кортикальный слой истончен, часты

патологические переломы.

Ранние признаки большой талассемии — значительное

увеличение селезенки и печени, происходящее за счет экс-
трамедуллярного гемоиоэза и гемосидероза. При развитии

гиперспленизма на фоне лейко- и тромбоцитопении часты
инфекционные осложнения, развивается вторичный гемор-
рагический синдром.

У детей старшего возраста задерживается рост; вслед-

ствие эндокринных нарушений у них редко наступает пери-
од половой зрелости.

Серьезным осложнением заболевания является гемосп-

дероз. Гемосидероз и желтуха на фоне бледности обуслов-
ливают зеленовато-коричневый оттенок кожи. Гемосидероз

печени заканчивается фиброзом, который в сочетании с ин-

теркуррентными инфекциями приводит к циррозу. Фиброз
поджелудочной железы осложняется сахарным диабетом. Ге-
мосидероз миокарда обусловливает развитие сердечной не-
достаточности; к терминальному состоянию нередко приво-
дят такие состояния, как перикардит и застойная хроническая
сердечная недостаточность.

У нелеченных больных или у больных, которым гемо-

трансфузии проводились только в периоды обострения ане-

мии и гемолиза и недостаточно часто, наступает гипертро-
фия эритропоэтической ткани, локализованной как в костном
мозге, так и вне его. Увеличение числа клеток эритроидного
ростка в костном мозге является не истинной гиперплазией
ростка, а результатом накопления неполноценных эритро-
идных элементов. Увеличение их количества происходит за
счет значительного преобладания ядросодержащих клеток
красного ростка, а не за счет их созревания и дифференци-
ровки. Идет накопление форм, не способных к дифферен-
цировке, разрушающихся в костном мозге, то есть в значи-

тельной мере отмечается неэффективный эритропоэз. Более

широко под неэффективным эритропоэзом понимают не толь-

10 Зак N«941 289

ко процесс внутрикостномозгового лизиса ядросодержащих
эритроидных клеток, но и выход в периферическую кровь
функционально неполноценных эритроцитов, анемию, отсут-
ствие ретикулоцитоза.

Смерть больного, находящегося в зависимости от посто-

янных гемотрансфузий, обычно наступает в течение 2-го де-
сятилетия жизни; лишь немногие из них доживают до 3-го
десятилетия. По выживаемости выделяют три степени тя-

жести гомозиготной Р-талассемии: тяжелую, развивающую-
ся с первых месяцев жизни ребенка и быстро заканчиваю-
щуюся его гибелью; хроническую, наиболее часто
встречающуюся форму заболевания, при которой дети до-
живают до 5-8 лет; легкую, при которой больные доживают

до взрослого возраста.

2. Промежуточная талассемия (сочетание (3°- и Р

+

-му-

тации).

Этот термин относится к больным, у которых клини-

ческие проявления заболевания по тяжести процесса за-
нимают промежуточное положение между большой и ма-
лой формами, обычно пациенты наследуют две
Р-талассемические мутации: одну слабую и одну тяжелую.
Клинически отмечаются желтуха и умеренная спленоме-
галия, уровень гемоглобина составляет 70-80 г/л. Отсут-
ствие выраженной анемии позволяет не прибегать к по-
стоянным гемотрансфузиям, однако трансфузионная
терапия у них может способствовать предупреждению
заметных косметических дефектов и костных аномалий.
Даже без регулярных трансфузий в организме этих боль-
ных задерживаются большие количества железа, в связи с
чем может развиваться гемосидероз. Часто появляются
показания к спленэктомии.

Больные образуют гетерогенную группу: у некоторых

имеются гомозиготные формы заболевания, другие — гете-
розиготные носители гена талассемни в сочетании с генами

других вариантов талассемий (р, 5, Hb Lepore).

3. Малая талассемия (Р'

ы

-мутация).

Возникает как следствие единичной р-талассемической

мутации только одной хромосомы из пары 11. Это гетерози-

290

 

 

 

 

 

 

 

содержание   ..  15  16  17  18   ..