Анемии у детей (учебное пособие)

Окончание табл. 36

Ассоциированные с HbZurich: сульфаниламиды
При гиперчувствительности: хинин; хинидин; пара-

аминосалициловая кислота; фенацетин

3. Инфекции

1) бактериальные: Clostridium Perfringens; Bartonella

bacilliformis

2) паразитарные: малярия

4. Ожоги
5. Механические (например, искусственные клапаны)

II. Хроническая гемоглобинурия

1. Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия; сифилис;

идиопатическая
2. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия
3. Маршевая гемоглобинурия
4. При гемолизе, обусловленном Холодовыми агглютинина-
ми

Все гемолитические анемии независимо от причин, не-

посредственно вызывающих гемолиз, имеют в своем тече-
нии 3 периода: период гемолитического криза, период суб-
компенсации гемолиза и период компенсации гемолиза
(ремиссии). Гемолитический криз возможен в любом воз-
расте и провоцируется чаще всего инфекционным заболе-
ванием, вакцинацией, охлаждением или приемом лекарств,
но может возникнуть и без видимых причин. В периоде
криза резко усиливается гемолиз и организм не в состоя-
нии быстро восполнить необходимое количество эритроци-

тов и перевести образующийся в избытке непрямой били-

рубин в прямой. Таким образом, гемолитический криз
включает билирубиновую интоксикацию и анемический
синдром.

Клинически синдром билирубиновой интоксикации

характеризуется иктеричностью кожи и слизистых, тош-
нотой, рвотой, болями в животе, головокружением, голов-
ными болями, лихорадкой, в некоторых случаях расстрой-
ствами сознания, судорогами. Анемический синдром

239

представлен бледностью кожи и слизистых, расширением
границ сердца, глухостью тонов, тахикардией, систоличес-
ким шумом на верхушке, одышкой, слабостью, головокру-
жением. При внутриклеточном гемолизе типична гепато-
спленомегалия, при внутрисосудистом или смешанном
гемолизе характерно изменение окраски мочи за счет ге-
моглобинурии.

В период гемолитического криза возможны следую-

щие осложнения заболевания: острая сердечно-сосудис-
тая недостаточность (анемический шок), ДВС-синдром, аре-
генераторный криз, острая почечная недостаточность,
синдром «сгущения желчи». Период субкомпенсации ге-
молиза также характеризуется повышенной активностью
эритроидного ростка костного мозга и печени, но лишь в
той мере, которая не приводит к компенсации основных
синдромов. В связи с этим у больного могут сохраняться
умеренно выраженные клинические симптомы: бледность,
субиктеричность кожи и слизистых, небольшое (или вы-

раженное в зависимости от формы болезни) увеличение

печени и /или селезенки. Возможны колебания числа эрит-
роцитов от нижней границы нормы до 3,5-3,2 х 10

| 2

/л и,

соответственно, гемоглобина в пределах 120-90 г/л, а так-
же непрямая гипербилирубинемия до 25-40 мкмоль/л.

В периоде компенсации гемолиза интенсивность разру-

шения эритроцитов значительно уменьшается, анемичес-
кий синдром полностью купируется за счет гиперпродук-
ции эритроцитов в эритроидном ростке костного мозга,
при этом всегда повышено содержание ретикулоцитов.
В это же время активная работа печени по переводу не-
прямого билирубина в прямой обеспечивает понижение
уровня билирубина до нормы.

Таким образом, оба основных патогенетических меха-

низма, обусловливающих тяжесть состояния больного во
время гемолитического криза, купируются в периоде ком-
пенсации за счет повышенной функции костного мозга и
печени. У ребенка в это время отсутствуют клинические
проявления гемолитической анемии. В периоде компенса-
ции гемолиза также возможны осложнения в виде гемоси-

240

дероза внутренних органов, дискинезии желчных путей,

патологии селезенки (инфаркты, подкапсульные разрывы,
синдром гиперспленизма).

Структура гемолитических анемий

В настоящее время общепринятым является выделение
наследственных и приобретенных форм гемолитических ане-
мий.

Среди наследственных гемолитических анемий в зависи-

мости от характера поражения эритроцитов выделяют фор-
мы, связанные с нарушением мембраны .эритроцитов (нару-
шение структуры белка мембраны или нарушение лнпидов
мембраны); формы, связанные с нарушением активности
ферментов эритроцитов (пентозофосфатного цикла, глико-
лиза, обмена глутатиона и прочих) и формы, связанные с
нарушением структуры или синтеза гемоглобина. При на-
следственных гемолитических анемиях сокращение продол-
жительности жизни эритроцитов и преждевременный гемо-
лиз генетически детерминированы: выделяют 16 синдромов
с доминантным типом наследования, 29 — с рецессивным и

7 фенотипов, передающихся по наследству, сцепленных с
Х-хромосомой. Наследственные формы преобладают в струк-

туре ГА.

При приобретенных гемолитических анемиях продол-

жительность жизни эритроцитов уменьшается под воздей-
ствием различных факторов, поэтому их классифицируют
по принципу уточнения факторов, вызывающих гемолиз.

Это анемии, связанные с воздействием антител (иммунные),
с механическим или химическим повреждением оболочки
эритроцитов, разрушением эритроцитов паразитом (маля-
рия), недостатком витаминов (дефицит витамина Е), с из-
менением структуры мембран, обусловленным соматичес-
кой мутацией (пароксизмальная ночная гемоглобинурия).

Помимо указанных выше признаков, общих для всех ге-

молитических анемий, имеются симптомы, патогномоничные
для конкретной формы заболевания. Каждая наследствен-
ная форма ГА имеет свои дифференциально-диагностичес-

241

кие признаки. Дифференциальный диагноз между различ-
ными формами ГА следует проводить у детей в возрасте
старше года, так как в это время исчезают анатомо-физио-
логические особенности, свойственные крови детей раннего
возраста: физиологический макроцитоз, колебания количе-
ства ретикулоцитов, преобладание фетального гемоглоби-
на, сравнительно низкая граница минимальной осмотичес-
кой стойкости эритроцитов.

Наследственные
гемолитические анемии

Наследственные гемолитические анемии,

связанные с нарушением мембраны
эритроцитов (мембранопатии)

Мембранопатии характеризуются наследственно обусловлен-

ным дефектом структуры белка мембраны или нарушением
липидов мембраны эритроцитов. Наследуются аутосомно-
доминантно или аугосомно-рецессивно.

Гемолиз локализуется, как правило, внутриклеточно, то

есть деструкция эритроцитов происходит преимущественно
в селезенке, в меньшей степени — в печени.

Классификация гемолитических анемий, связанных с на-

рушением мембраны эритроцитов [Идельсон Л. И., 1975]:

1. Нарушение структуры белка мембраны эритроцитов

1) наследственный микросфероцитоз;

2) наследственный эллиптоцитоз;
3) наследственный стоматоцитоз;
4) наследственный пиропойкилоцитоз.

2. Нарушение липидов мембраны эритроцитов

1) наследственный акантоцитоз;

2) наследственная гемолитическая анемия, обусловлен-
ная дефицитом активности лецитин-холестерин-ацил-
трансферазы;

242

3) наследственная несфероцитарная гемолитическая
анемия, обусловленная увеличением в мембране эрит-
роцитов фосфатидилхолина (лецитина);
4) детский инфантильный пикноцитоз.

Нарушение структуры белка мембраны
эритроцитов

Наследственный микросфероцитоз (болезнь

Минковского—Шоффара)

Это гемолитическая анемия, в основе которой лежат струк-
турные или функциональные нарушения мембранных бел-
ков, протекающая с внутриклеточным гемолизом.

Заболевание распространено повсеместно, частота встре-

чаемости составляет 1:5 000 в популяции. Передается по
аутосомно-доминантному типу; около 25 % случаев спора-
дические, обусловленные возникновением новой мутации.

Патогенез

У больных наследственным микросфероцитозом обнару-
жен генетически детерминированный дефект белков мем-
браны эритроцитов (спектрина и анкирина): либо дефи-
цит, либо нарушение функциональных свойств этих белков.
Установлены следующие дефекты белков клеточной мемб-
раны:

1. Дефицит спектрина — степень анемии и выражен-

ность сфероцитоза прямо коррелируют со степенью
дефицита спектрина. У большинства больных выяв-
ляют легкий дефицит спектрина — 75-90 % от нор-
мы. Пациенты с уровнем спектрина 30-50 % от нор-
мы имеют тяжелую гемолитическую анемию и зависят
от гемотрансфузий.

2. Функциональный дефицит спектрина — отсутствие

связывающей способности с протеином 4.1 (синтез не-
стабильного спектрина).

243

3. Дефицит сегмента 3.
4. Дефицит протеина 4.2 (встречается редко).
5. Дефицит анкирина (протеина 2.1) — обнаружен у

50 % детей с наследственным сфероцитозом, родите-
ли которых здоровы.

Аномальный белок эритроцитарной мембраны обуслов-

ливает нарушение транспорта катионов — резко повыша-
ется проницаемость мембраны для ионов натрия, что содей-
ствует возрастанию интенсивности гликолиза и усилению
метаболизма липидов, изменению объема клетки и форми-
рованию стадии сфероцита. Местом деформации и гибели
эритроцитов является селезенка. Формирующийся сферо-
цит при движении на уровне селезенки испытывает меха-
ническое затруднение, поскольку в отличие от нормальных
эритроцитов сфероциты менее эластичны, что затрудняет
их деконфигурацию при переходе из межсинусовых про-
странств селезенки в синусы. Потеряв эластичность и спо-
собность деформироваться, сфероциты застревают в меж-
синусовых пространствах, где создаются неблагоприятные
для них метаболические условия (сниженная концентра-
ция глюкозы и холестерина), что способствует еще больше-
му повреждению мембраны, увеличению сферичности клетки
и окончательному формированию микросфероцитов. При
повторном прохождении селезеночных межсинусовых про-
странств секвестрация мембраны достигает такого уровня,
что эритроциты гибнут, разрушаясь, поглощаются фагоци-
тами селезенки, участвующими во фрагментации эритроци-
тов. Фагоцитарная гиперактивность селезенки, в свою оче-
редь, вызывает прогрессирующую гиперплазию органа и

дальнейшее повышение его фагоцитарной активности. После
спленэктомии процесс купируется, несмотря на то, что био-

химические и морфологические изменения остаются.

Клиническая картина

Наследственный микросфероцитоз клинически в 50 % слу-

чаев проявляется уже в неонатальном периоде; у подавля-
ющего большинства больных заболевание начинается до
подросткового возраста. Установлено, что раннее появление

244

симптомов заболевания предопределяет более тяжелое те-
чение.

Центральное место в клинической картине занимают три

ведущих симптома, обусловленных внутриклеточной лока-
лизацией гемолиза: желтуха, бледность кожи и слизистых,

сп леномегалия.

Интенсивность желтухи может быть различной и опре-

деляется уровнем непрямого билирубина. У ряда больных
нктеричность кожи и склер может быть единственным сим-

птомом, по поводу которого они обращаются к врачу. Имен-
но к этим пациентам относится известное выражение Шоф-
фара: «они более желтушны, чем больны». Отличительной
чертой желтухи является ее ахолуричность, то есть отсут-
ствие желчных пигментов в моче, но отмечается уробили-
ну рия.

Бледность кожи и слизистых обусловлена наличием ане-

мии и выраженность ее зависит от степени анемии, вне гемо-
литического криза бледность менее выражена, в период кри-
за — резко.

Степень выраженности спленомегалии вариабельна, на

высоте криза селезенка увеличена значительно, при пальпа-
ции плотная, гладкая, болезненная. Имеется увеличение пе-
чени. В периоде компенсации спленомегалия сохраняется,
но выражена в меньшей степени.

У детей в возрасте 4-5 лет нередко имеются желчные

камни, однако желчнокаменная болезнь диагностируется чаще
всего у подростков. Желчнокаменная болезнь встречается
приблизительно у 50 % больных, не подвергнутых спленэк-
томии.

У пациентов нередко обнаруживаются башенный череп,

готическое небо, широкая переносица, аномалии зубов, син-

дактилия, полидактилия, гетерохромия радужной оболочки.
При тяжелом, прогрессирующем течении заболевания воз-
можны задержка роста, умственное недоразвитие, гипогени-
тализм.

В зависимости от тяжести выделяют три формы заболе-

вания. При легкой форме общее состояние удовлетвори-

тельное, гемолиз и спленомегалия выражены незначитель-

но. При среднетяжелой форме отмечается легкая или

245

к;

Таблица 37

Классификация наследственного сфсроцитоза и показания к спленэктомии

[EberS.W. etal., 1990]

Признаки

Гемоглобин (г/л)
Количество ретикулоцитов (%)
Ретикулоцитарный индекс
Содержание спектрина в эрит-
роците (в % от нормы)

Осмотическая стойкость

Аутогемолиз

без глюкозы (%)
в присутствии глюкозы

Спленэктомия

Клинические симптомы

Норма

110-160

< 3

<1,8

100

Норма

>60
<10

Классификация сфероцитоза

Лёгкий

110-150

3,1-6

1,8-3

80-100

Норма или не-
значительно
снижена

>60

>10

Обычно нет
необходимости

Отсутствую г

Средней тяжести

80-120

>6
> 3

50-80

Резко снижена

0-80
> 10

Необходимо выполнить до
наступления пубертата
Бледность, арегенераторный
криз, спленомегалия, ЖКБ

Тяжелый

60-80

>10

40-60

Резко снижена

>10

Показана, лучше выполнять
после 3 лет
Бледность, арегенераторный
криз, спленомегалия, ЖКБ

Значения до трансфузии.

Норма (х~± Sx) : 226 + 54 х 10' клеток.

умеренная анемия с некомпенсируемым гемолизом и эпи-
зодами желтухи, выраженной спленомегалией. При тяже-
лой форме наблюдается выраженная анемия, при которой
необходимы повторные гемотрансфузии, могут возникать
арегенераторные кризы, наблюдается замедление роста.

Классификация наследственного сфероцитоза по степени

тяжести представлена в табл. 37.

Арегенераторный криз является тяжелым осложнением

гемолитического криза, во время которого появляются сим-
птомы гипоплазии костного мозга с избирательным пораже-
нием эритроидного ростка. Полагают, что развитие арегене-
раторного криза, как правило, обусловлено присоединением
вирусной инфекции, вызванной парвовирусом В19. Арегене-
раторные состояния костного мозга длятся от нескольких
дней до 2 недель, обусловливают тяжелую анемию и могут
явиться основной причиной смерти больного. Клинически
наблюдается выраженная бледность кожи и слизистых обо-
лочек при полном отсутствии иктеричности кожи и склер,
увеличение селезенки отсутствует или выражено незначи-
тельно и не наблюдается соответствия выраженности спле-
номегалии тяжести анемического криза. Отсутствует рети-
кулоцитоз, вплоть до полного исчезновения ретикулоцитов

из периферической крови. У ряда детей обнаруживается
тромбоцитопения. Арегенераторные кризы наблюдаются пре-
имущественно у детей в возрасте 3-11 лет и, несмотря на
свою тяжесть, имеют обратимый характер.

Течение анемии Минковского— Шоффара волнообразное,

вслед за развитием криза улучшаются клинико-лаборатор-
ные показатели и наступает ремиссия, продолжающаяся от
нескольких месяцев до нескольких лет.

Диагноз

Диагноз подтверждается семейным анамнезом и рядом
лабораторных исследований.

Лабораторные данные

В гемограмме обнаруживается нормохромная гиперрегене-
раторная анемия различной степени выраженности. Содер-

247

жание ретикулоцитов зависит от тяжести анемии и пери-
ода заболевания и колеблется от 50-60 до 500-600 %<>; мо-
гут появляться нормоциты. При морфологическом иссле-

довании мазка красной крови обнаруживают характерные

морфологические особенности: наряду с нормальными
эритроцитами имеются микросфероциты — маленькие, ин-
тенсивно окрашенные клетки без характерного для нор-
мальных эритроцитов центрального просветления. Коли-
чество микросфероцитов может колебаться в пределах от
5-10 % до абсолютного большинства. Установлено, что чем
больше количество микросфероцитов, тем интенсивнее
гемолиз. В период гемолитического криза может отме-
чаться лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом, ускорение
СОЭ.

Биохимически наблюдается непрямая гипербилирубине-

мия, степень которой зависит от тяжести гемолитического
криза. Уровень гаптоглобина снижается.

В стернальном пунктате имеется гиперплазия эритроид-

ного ростка, лейкоэритробластнческое соотношение умень-
шено до 1 : 2, 1 : 3 (против 4 : 1 в норме) за счет клеток эрит-
роидного ростка.

После выхода больного из гемолитического криза в пе-

риоде компенсации гемолиза для подтверждения диагноза
проводят эритроцитометрию с построением кривой Прайс —
Джонса и определяют осмотическую резистентность эрит-
роцитов. Для больных наследственным микросфероцито-
зом характерно уменьшение диаметра эритроцитов —
средний диаметр эритроцитов менее 6,4 мкм (диаметр нор-
мальных эритроцитов 7,2-7,9 мкм) и смещение эритроци-

тометрической кривой Прайс-Джонса влево (см. рис 2).

Патогномоничным признаком является изменение осмоти-
ческой резистентности эритроцитов. Нормальные показа-

тели составляют: для минимальной резистентности (нача-
ло гемолиза) в 0,44 % растворе NaCl и для максимальной

(полный гемолиз) — в 0,32-0,36 % растворе NaCl. Типич-

ным для заболевания является снижение минимальной ре-
зистентности эритроцитов, то есть гемолиз начинается в
0,6-0,65 % растворе NaCl. Максимальная осмотическая ре-

248

зистентность может быть даже несколько повышенной — в
0,3-0,25 % растворе NaCl.

Дифференциальный диагноз

Проводят при отсутствии указаний на наследственный ха-
рактер анемии, а также в атипичных случаях.

У новорожденных исключают гемолитическую болезнь,

фетальный гепатит, атрезию желчевыводящих протоков, сим-
птоматические желтухи при сепсисе, внутриутробных ин-
фекциях (цитомегалия, токсоплазмоз, герпес).

В грудном и старшем возрасте необходимо исключить

вирусный гепатит, несфероцитарную гемолитическую анемию,
аутоиммунную гемолитическую анемию.

В старшем возрасте также дифференцируют от наслед-

ственных конъюгационных желтух (синдром Жильбера и
другие), хронического гепатита, билиарного цирроза пече-
ни.

Редкие формы наследственных анемий,

обусловленных нарушением структуры

белков мембраны эритроцитов

Характеристика более редких форм наследственных гемо-
литических анемий, обусловленных молекулярными дефек-
тами структуры белков мембраны эритроцитов, вследствие
чего изменяется форма эритроцитов, способствующая раз-
витию гемолиза, представлена в табл. 38. Гемолиз при дан-
ных формах анемий происходит внутриклеточно. Анемия
имеет разную степень выраженности — от легкой до тяже-

лой, требующей гемотрансфузий. Отмечается бледность
кожи и слизистых, желтуха, спленомегалия, возможно раз-
витие желчнокаменной болезни.

Нарушение структуры
липидов мембраны эритроцитов

Характеристика наследственных гемолитических анемий,

обусловленных нарушением структуры липидов мембраны
эритроцитов, представлена в табл. 39.

249

Детский инфантильный пикноцитоз

К заболеваниям, обусловленным нарушением структуры

липидов мембраны эритроцитов, относится также детский
инфантильный пикноцитоз, который не является стойкой
наследственной патологией и имеет преходящий характер
и благоприятный прогноз.

Этиология заболевания неизвестна.
Предполагают, что инфантильный пикноцитоз — синд-

ром, наблюдаемый при ряде состояний: у недоношенных
после гемолитической анемии, почечной недостаточности,
у новорожденных с дефицитом Г-6-ФД, при инфекциях, воз-
можно при дефиците витамина Е.

Пикноцнт — это эритроцит неправильной формы, интен-

сивно окрашенный, имеющий множество шиловидных отро-
стков, обычно меньших размеров, чем нормальный эритро-
цит.

Минимальная степень пикноцитоза наблюдается у детей

первых 3 месяцев жизни, причем она наиболее выражена у
недоношенных детей. Установлено, что у доношенных ново-
рожденных содержится 0,3—1,9 % пикноцитов, в то время
как у недоношенных — 0,3-5,6 % пикноцитов. У взрослых
их число не превышает 0,3 %. После 3-месячного возраста
количество пикноцитов резко уменьшается. Если в силу ка-
ких-либо причин оно не снижается и достигает 30-50 %,
возникают клинические признаки заболевания.

Клинически пикноцитоз характеризуется желтухой, ане-

мией и спленомегалией. Желтуха может отсутствовать
вплоть до третьей недели жизни, а явления анемии могут
возникать в возрасте 1 мес. Тяжесть гемолитического про-
цесса параллельна количеству пикноцитов в периферичес-
кой крови.

Наследственные гемолитические анемии,

обусловленные нарушением активности
ферментов эритроцитов

Ферментопатии или несфероцитарные гемолитические ане-
мии характеризуются наследственно обусловленным сни-

254

жением активности или нестабильностью эритроцитарных
ферментов. Наследуется аутосомно-рецессивно или по
Х-сцепленному рецессивному типу. Наиболее тяжелые ге-
молитические проявления отмечаются, как правило, у гомо-
зиготных носителей с практически полным отсутствием ак-
тивности ферментов в эритроцитах. При ферментопатиях
отсутствуют какие-либо морфологические изменения в эрит-
роцитах. Осмотическая резистентность эритроцитов не из-
меняется. Диагноз основывается на определении активнос-
ти фермента в эритроцитах.

Классификация наследственных гемолитических анемий,

связанных с нарушением активности ферментов эритроци-
тов [Идельсон Л. И., 1975]:

1. Гемолитические анемии, связанные с дефицитом ак-

тивности ферментов пентозофосфатного цикла:

1) дефицит активности Г-б-ФД (глюкозо-6-фосфатде-

гидрогеназы);
2) дефицит активности 6-ФГД (6-фосфоглюконатде-
гидрогеназы).

2. Гемолитические анемии, связанные с дефицитом ак-

тивности ферментов гликолиза:

1) дефицит активности пируваткиназы;

2) дефицит активности триозофосфатизомеразы;

3) дефицит активности глюкозофосфатизомеразы

(ГФИ);

4) дефицит активности 2,3-дифосфоглицератмутазы;
5) дефицит активности гексокиназы;
6) дефицит активности фосфоглицерокиназы;
7) дефицит активности фосфофруктокиназы.

3. Гемолитические анемии, связанные с дефицитом ак-

тивности ферментов обмена глутатиона:

1) дефицит активности синтетазы глутатиона;

2) дефицит активности редуктазы глутатиона;

255

3) дефицит активности пероксидазы глутатиона;

4. Гемолитические анемии, связанные с дефицитом ак-

тивности ферментов, участвующих в использовании

АТФ.

1) дефицит активности АТФ-азы;

2) дефицит активности аденилаткиназы.

5. Гемолитические анемии, связанные с нарушением об-

мена нуклеотидов: дефицит активности рибофосфат-
пирофосфаткиназы.

6. Гемолитические анемии, обусловленные нарушением

активности ферментов, участвующих в синтезе пор-
фнринов:

1) эритропоэтическая уропорфирия;

2) эритропоэтическая протопорфприя.

Самой распространенной ферментопатией является дефи-

цит Г-6-ФД — выявлен приблизительно у 300 млн человек;
на втором месте дефицит активности пируваткиназы, обна-
руженный у нескольких тысяч пациентов в популяции; ос-
тальные типы ферментных дефектов эритроцитов встреча-

ются редко.

Дефицит активности
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД)

Распространенность
Дефицит Г-6-ФД неравномерно распределен среди насе-
ления разных стран: чаще всего встречается у жителей ев-
ропейских государств, расположенных на побережье
Средиземного моря (Италия, Греция), у евреев-сефардов,
а также в Африке и Латинской Америке. Недостаток
Г-6-ФД широко регистрируется в бывших малярийных
районах Средней Азии и Закавказья, особенно в Азербай-

джане. Известно, что больные тропической малярией, име-
ющие дефицит Г-6-ФД, реже погибали, поскольку эритро-
циты с недостаточностью фермента содержали меньше

256

Анемии у детей (учебное пособие) - часть 15