Анемии у детей (учебное пособие)

изначально низким уровнем нейтрофилов отвечают на ле-

чение хуже. Доза составляет 5 мкг/кг/сут.

3. Интерлейкин 3 (ИЛ-3).

С 1990 г. появились сообщения об эффективности ИЛ-3

у пациентов с АА. Учитывая, что ИЛ-3 воздействует на по-
липотентные клетки, при назначении препарата ожидали
би- или трилинейный эффект его применения. Однако ге-

матологический эффект ограничился миелоидным компо-
нентом и ИЛ-3 оказался менее эффективным средством в
коррекции нейтропении, чем ГМ-КСФ и Г-КСФ. Препарат
обладает выраженной токсичностью, наиболее частыми по-
бочными эффектами являются лихорадка, кровотечение и
головная боль. В настоящее время сделан вывод о невысо-
кой терапевтической ценности ИЛ-3 [Falk S. et al., 1991;
Bargetzi M. etal., 1995].

4. Другие гемопоэтические ростовые факторы.

В литературе имеются сообщения об использовании ин-

терлейкина 1 (ИЛ-1), однако продемонстрирована высокая
токсичность препарата и недостаточный гематологический
эффект. Эритропоэтин обычно назначают в комбинации с

Г-КСФ, ответ на лечение отмечается через 10 дней и позже
[Kurzrock R. et al., 1992]. Клинические исследования тром-

бопоэтина (мегакариоцитарного ростового фактора) нахо-
дятся на очень ранних этапах и не включают пациентов с

АА.

Основные сведения о гемопоэтических факторах, исполь-

зуемых у больных АА, представлены в табл. 35.

Совместное использование иммуносупрессивной тера-

пии и ростовых факторов предотвращает раннюю смерт-
ность от инфекций при агранулоцитозе. Повышение уровня
нейтрофилов уже в начале курса терапии ростовыми фак-
торами позволяет продлить выживаемость больных дос-
таточно долго до восстановления костного мозга с помо-
щью иммуносупрессивных препаратов (или до проведения
ТКМ).

В настоящее время наилучшие результаты получены при

совместном использовании АТГ, циклоспорина А, Г-КСФ.

Непосредственные результаты комбинированной иммуно-

эез

супрессивной терапии не отличаются от результатов ТКМ,
однако отмечено, что после успешной иммуносупрессии вы-
сок как риск рецидивирования аплазии, так и риск развития

(до 32 %) поздний клональных аномалий — миелодисплас-

тического синдрома и острых миелоидных лейкозов.

Таблица 35

Назва-

ние фак-

тора

Граноцит

(лено-
грастим)

Нейпоген
(филграс-

тим)

Лейкомакс
(молгра-
мосгим)

Гемопоэтические

Меха-

низм

дейст-

вия

Г-КСФ

гм-

КСФ

Форма

выпуска

Флакон по
33,6 млн

(263 мкг)
Флакон

или

шприц-
тюбик по
ЗОмлнЕД
(300 мкг)
и48млн

ВД

(480 мкг)

Флакон по

150,300,

400 мкг
активного
вещества

ростовые

Фирма-

произво-

дитель

Рон-
Пуленк
Рорер,
Франция
Хоффман
ЛяРош,
Швейца-

рия

Шеринг-
Плау,

США

факторы

Основные побочные

эффекты

Анафилаксия
ЖКТ: анорексия, тош-
нота, рвота, диарея.

ССС: артериальная гипо-

тензия, нарушение ритма
сердца, сердечная недо-

статочность, перикардит.
ЦНС: лихорадка, нару-
шение мозгового крово-
обращения, спутанность
сознания, судороги, по-
вышение внутричереп-
ного давления.
Реакции в точке инъек-
ции (при подкожном вве-
дении).
«Capillary 1еак»-синдром:
увеличение паренхима-

тозных органов, отеки
(при использовании ГМ-
КСФ в высоких дозах)

Приводим несколько схем лечения тяжелой АА.

1. Схема европейской группы по трансплантации ЕВМТ

[Bacigalupo A. et al, 1995]:

224

2. Схема, предложенная Hord J.D., 1995:

Препарат Доза Дни лечения

АТГ
Преднизолон
Циклоспорин А

ГМ-КСФ

15 мг/кг/сут

1 мг/кг/сут
10 мг/кг/сут

5—10 мкг/кг/сут

1-14

внутрь
подкожно

Циклоспорин и ГМ-КСФ назначают до полного восста-

новления нейтрофилов и достижения трансфузионной неза-
висимости.

3. Схема республиканского центра детской гематоло-

гии Минска [Павлова М. П., 1996]:

Г-КСФ (нейкоген) в дозе 5 мкг/кг/сут подкожно в

течение 28 дней, АЛГ в дозе 0,75 мл/кг/сут в 1-8-й дни,
циклоспорин А в дозе 5 мг/кг/сут per os в 2 приема, с

1-го дня лечения — метилпреднизолон:

Дни

1-4

5-8

9-10

12-15

16-19

Доза

(мг/кг/

сут)

2,5

Способ введения

Внутривенно капельно за 24 ч
То же

Трехкратно в течение суток в виде короткой инфузии
Короткая инфузия утром

То же

/J/. Андрогены

Самостоятельно не используются, частично эффектив-
ны при совместном использовании с АЛГ. Механизм

8 Зл

225

Препарат Доза Дни лечения
Г-КСФ 5 мкг/кг сут 1-90
АЛГ 15 мг/кг/сут 1-5
Метилпреднизолон 2 мг/кг/сут 1-5
Циклоспорин А 5 мг/кг/сут 1-180

действия и основные побочные эффекты представлены в
табл. 35.

IV. Симптоматическая терапия

Включает в себя назначение больным АА гемокомпонент-
ной (заместительной) терапии, антибактериальной тера-

пии, симптоматической гемостатической терапии, десфе-
рала.

1. Гемокомпонентная терапия

Используется для лечения анемического и геморрагическо-

го синдромов. Применяют отмытые (ЭМОЛТ) или размо-
роженные эритроциты, тромбоконцентрат, свежезаморожен-
ную плазму.

В настоящее время гемотерапия больных АА основыва-

ется на следующих принципах [Абдулкадыров К. М., Бес-
смельцев С. С, 1995]:

• отказ от использования консервированной крови;
• строго дифференцированные показания к примене-
нию компонентов кровн;
• применение эффективных доз компонентов крови;
• максимальное соблюдение иммунологической совме-
стимости крови донора и реципиента;
• использование компонентов, полученных преимуще-
ственно от доноров-родственников больного;
• соблюдение положения «один донор — один реци-
пиент» .

Для лечения анемического синдрома используют отмы-

тые или размороженные эритроциты, которые характеризу-
ются низким содержанием лейкоцитов, плазменных белко-
вых антигенов, антител, цитрата натрия и тромбоцитов, что
значительно снижает риск посттрансфузионных осложне-
ний. Частота их введения зависит от состояния больного и
степени тяжести анемии. Для купирования выраженного ане-
мического синдрома (гемоглобин ниже 60 г/л, эритроцитов
менее 2,0 х 10

| 2

/л) проводят трансфузию отмытых или раз-

мороженных эритроцитов из расчета 10 мл/кг массы тела

226

ежедневно. В дальнейшем при улучшении показателей крас-
ной крови трансфузии проводятся 2 раза в неделю, чтобы
поддержать уровень гемоглобина крови не ниже 90 г/л,
который является достаточным для устранения гипоксии
тканей.

Трансфузии концентратов тромбоцитов показаны при

[Аграненко В. А., 1996]:

• число тромбоцитов < 5,0 х 10

/л, независимо от

наличия или отсутствия геморрагии;
• число тромбоцитов 5-10 х 10

/л даже при мини-

мальных геморрагиях и/или гипертермии 38 "С и
более;
• число тромбоцитов 20 х 10

, л при явлениях спон-

танной кровоточивости;
• число тромбоцитов < 30 х 10

/л при выраженных

признаках кровоточивости (кровоточивость из слизи-
стых полости рта, носа, гениталий; локальные висце-
ральные — желудочно-кишечный тракт, мочеполовая
система и церебральные геморрагии);
• число тромбоцитов 20-50 х 10

/л и менее у детей

перед пункциями (стернальная, люмбальная и другие),
катетеризацией крупных венозных стволов и другими
травматичными процедурами;
• резкое снижение числа тромбоцитов более чем на
50 х 10

/л за 1 сутки или 2,5 х 10

/л за 1 ч неза-

висимо от наличия или отсутствия кровотечений.

Для трансфузий используют 1 дозу концентрата тромбо-

цитов 0,5-0,7 х 10" клеток, полученных из 500 мл консер-
вированной крови, на каждые 10 кг массы тела или 4 дозы на

1 м

поверхности тела ребенка.

При проведении трансфузий концентратов тромбоцитов

важное значение имеет контроль лечебной эффективности:
купирование геморрагического синдрома, определение ко-
личества тромбоцитов в периферической крови.

Тройной подсчет числа тромбоцитов — до трансфузии,

через 1 ч и 18-24 ч после нее — позволяет врачу рассчи-
тывать так называемый скорректированный прирост тром-
боцитов (СПТ-1 и СПТ-2), который дает возможность

227

судить об эффективности трансфузий концентрата тромбо-
цитов с учетом перелитой дозы и массы тела ребенка.

СПТ рассчитывают по формуле:

с п т =

Axj3

где А — абсолютный прирост (разность числа тромбо-

цитов до и после трансфузии);

Б — площадь поверхности тела ребенка (в м

), рассчи-

тывается по номограмме;

В — число перелитых тромбоцитов (хЮ

СПТ-1 (через 1 ч) позволяет судить о непосредственном

эффекте трансфузии, является важным критерием диагнос-
тики аллоиммунизацин и/или рефрактерное™. Трансфу-
зия считается эффективной, если наряду с купированием или
снижением геморрагии определяется адекватный СПТ-1 (7—

10 х 10"/л).

СПТ-2 (через 18-24 ч) характеризует выживаемость (дли-

тельность циркуляции) перелитых тромбоцитов и позволя-
ет врачу с известной степенью точности определить безопас-
ный период для развития кровотечения и необходимость

повторной трансфузии концентрата тромбоцитов. Адекват-
ный СПТ-2 должен быть > 4,5 х 10

/л. Отсутствие кли-

нического эффекта от трансфузий и неадекватный СПТ тре-
буют изменения трансфузионной тактики — увеличение дозы
концентрата тромбоцитов, сокращения времени между транс-
фузиями. Такая тактика позволяет получить оптимальный
эффект от тромбоцитотерапии и снизить число неэффек-
тивных и неоправданных трансфузий.

Основными показаниями для трансфузии свежезаморо-

женной плазмы у больных АА являются геморрагические
осложнения, обусловленные дефицитом факторов свертыва-
ния крови, наблюдающихся в случаях ДВС-синдрома, нару-
шениях функции печени.

2. Антибактериальная терапия

Назначается для купирования возникающих инфекцион-

ных осложнений. Риск инфекции значительно возрастает
при уровне нейтрофилов ниже 0,5 х 10

/л и прямо зави-

228 *

сит от длительности нейтропении. При выраженной нейт-
ропении признаки инфекции могут быть стертыми, поэто-
му у таких больных возможно профилактическое назначе-
ние антибиотиков. Абсолютными показаниями к
антибактериальной терапии у больного с АА и нейтропени-
ей 0,5 х 10

/л является появление лихорадки до 38 "С,

которую следует расценивать как проявление инфекции.

При физикальном исследовании необходимо попытаться

установить очаг инфекции, обращая особое внимание на

место введения венозного катетера, параназальные синусы,
полость рта, аноректальную область. До начала лечения
обязательно проводят посевы крови из периферической вены
(из двух разных мест), мочи, кала, мокроты, мазок из зева и
носа, а также посевы материала из возможных очагов ин-
фекции; выполняют рентгенографию грудной клетки. Эм-
пирическое лечение антибиотиками начинают сразу после
взятия материала на посев. Если источник инфекции выя-
вить не удалось, назначают антибиотики широкого спектра,
действующие на грамотрицательные палочки и грамположи-
тельные кокки. Назначают комбинированную терапию ами-
ногликозидами III поколения: амикацин, тобрамицин, сизо-
мицин, нетилмицпн и цефалоспоринами III поколения
цефотаксим (клафоран), цефтриаксон (роцефин), цефтази-
дим (фортаз, тазидим, тазицеф), цефтизоксим (цефизокс, эпо-
циллин) и др. или уреидопенициллинамин: азлоциллин,
мезлоциллин, пипероциллин, возможна монотерапия цефа-
лоспоринами III поколения или карбапенемами: тиенам, ими-
пенем, меропинем. После получения результатов посева или
при неэффективности лечения может потребоваться из-
менение схемы терапии антибиотиками. Если лихорадка
продолжается более 72 ч, назначают антимикотические пре-
параты (амфоторецин В 0,5-1 мг/кг/сут). После прекра-
щения инфекции лечение антибиотиками продолжается до
тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит
0,5хЮ

/л.

Для профилактики инфекции у больных АА с нейтро-

пенией обязательно помещение больного в отдельную па-

лату, кварцевание палаты, ежедневная смена белья, полос-
кание зева, селективная деконтаминация кишечника.

229

3. Симптоматическая гемостатическая терапия

Включает назначение адроксона, дицннона, эпсилон-амино-

капроновой кислоты в возрастных дозах; использование
местных гемостатиков (гемостатическая губка, тромбин).

4. Хелаторная терапия

Назначается для уменьшения проявлений гемосидероза,

развивающегося у больных с АА. Десферал (деферокса-
мин) связывает и выводит из тканей с мочой трехвалент-
ное железо. Препарат отщепляет железо у ферритина, ге-
мосидерина, трансферрина и не извлекает его из геминовых
соединений. Показаниями к назначению десферала явля-
ются повышения уровня ферритина > 1000 нг/мл и по-
ложительные результаты десфераловой пробы (повышение
экскреции железа с мочой). Десферал назначают в дозе
20 мг/кг/сут внутривенно капельно ежедневно в течение
30 дней. После четырехнедельного перерыва курсы лече-
ния повторяются.

V. Спленэктомия

Ранее довольно часто выполнялась как «терапия отчаяния»,

в настоящее время самостоятельного значения не имеет,
является вспомогательным методом лечения. При наслед-
ственных АА практически не используется. Показаниями
к спленэктомии у больных с приобретенными АА могут
быть глубокая рефрактерная тромбоцитопения, выражен-
ный геморрагический синдром и необходимость в частых
переливаниях тромбоцитов, гиперспленизм.

Для оценки результатов лечения больных АА исполь-
зуют следующие критерии, характеризующие наличие
ремиссии.

1. Полная клинико-гематологическая ремиссия.

• Отсутствие клинической симптоматики заболевания

и проявлений геморрагического синдрома.

• Содержание гемоглобина в крови более 110 г/л.
• Содержание гранулоцитов более 2 х 10

/л.

230

• Число тромбоцитов более 100 х 10

/л.

• Гематокрит выше 0,35.
• Отсутствие риска возникновения инфекционных
осложнений.

2. Частичная клинико-гематологическая ремиссия.

• Отсутствие клинической симптоматики заболевания
и проявлений геморрагического синдрома.
• Содержание гемоглобина в крови более 80 г/л.
• Содержание гранулоцитов более 0,5 х 10

/л.

• Число тромбоцитов более 20 х 10

/л.

• Отсутствие инфекционных осложнений.
• Больные не зависят от трансфузий компонентов кро-
ви.

3. Клинико-гематологическое улучшение.

• Показатели периферической крови позволяют про-
водить лечение больных амбулаторно.
• Огсутствие выраженных геморрагических проявлений.
• Содержание гранулоцитов более 0,5 х 10

/л.

• Число тромбоцитов более 20 х 10

/л.

• Сохраняется потребность в гемокомпонентной тера-
пии.

4. Отсутствие эффекта.

Прогрессировать клинико-гематологической симптома-

тики, нарастание геморрагических проявлений, возникно-
вение инфекционных осложнений.

Диспансерное наблюдение

Диспансерное наблюдение за больными АА в стадии ре-
миссии проводится гематологом.

• Клинический анализ крови 1 раз в 10 дней.
• Постоянный медотвод от прививок.
• Освобождение от уроков физкультуры.

231

ГЛАВА 12

Гемолитические анемии

Удельный вес гемолитических анемий (ГА) среди других

заболеваний крови составляет 5,3 %, а среди анемических
состояний — 11,5 %. В структуре гемолитических анемий
преобладают наследственные формы заболеваний.

Гемолитические анемии представляют собой группу за-

болеваний, наиболее характерным для которых является
повышенное разрушение эритроцитов, обусловленное со-
кращением продолжительности их жизни. Известно, что нор-
мальная продолжительность жизни эритроцитов составля-
ет 100-120 дней; около 1 % эритроцитов ежедневно
удаляются из периферической крови и замещаются рав-
ным количеством новых клеток, поступающих из костного
мозга. Этот процесс создает в нормальных условиях дина-
мическое равновесие, обеспечивающее постоянное количе-
ство эритроцитов в крови. При сокращении продолжитель-
ности жизни эритроцитов их разрушение в периферической
крови происходит интенсивнее, чем образование в костном
мозге и выброс в периферическую кровь. В ответ на сокра-
щение продолжительности жизни эритроцитов, активность
костного мозга увеличивается в 6-8 раз, что подтверждает-
ся ретикулоцитозом в периферической крови. Продолжа-
ющийся ретикулоцитоз в сочетании с той или иной степе-
нью анемии или даже стабильным уровнем гемоглобина
может свидетельствовать о наличии гемолиза.

233

У больных ГА с компенсаторной гиперплазией эритро-

идного ростка периодически могут отмечаться так называ-
емые арегенераторные (апластические) кризы, характери-
зующиеся выраженной недостаточностью костного мозга с
преимущественным поражением эритроидного ростка. При
арегенераторном кризе отмечается резкое уменьшение чис-
ла ретикулоцитов вплоть до их полного исчезновения из
периферической крови. Анемия может быстро перейти в
тяжелую, угрожающую жизни форму, поскольку невозможна
даже частичная компенсация процесса из-за сокращения
продолжительности жизни эритроцитов. Кризы являются
потенциально опасными, угрожающими жизни осложнени-
ями при любом гемолитическом процессе.

Гемолизом называют диффузию гемоглобина из эрит-

роцитов. При разрушении «старых» эритроцитов в селе-
зенке, печени, костном мозге выделяется гемоглобин, кото-
рый связывается плазменными белками гаптоглобином,
гемопексином, альбумином. Эти комплексные соединения
в последующем захватываются гепатоцитами. Гаптогло-
бин синтезируется в печени, относится к классу сс

-глобу-

линов. При гемолизе образуется комплексное соединение
гемоглобин-гаптоглобин, которое не проникает через гло-
мерулярный барьер почек, что обеспечивает защиту от по-
вреждения почечных канальцев и от потери железа. Ком-
плексы гемоглобин-гаптоглобин удаляются из сосудистого
русла клетками ретикулоэндотелиальной системы. Гапто-
глобин является ценным индикатором гемолитического
процесса; при выраженном гемолизе расход гаптоглобина
превышает способность печени синтезировать его, в связи
с чем уровень его в сыворотке значительно снижается.

Билирубин является продуктом катаболизма гема. Под

влиянием гемоксигеназы, содержащейся в макрофагах се-
лезенки, печени, костного мозга, в геме происходит разрыв
а-метинового мостика тетрапирролового ядра, что приво-

дит к образованию вердогемоглобина. На последующем
этапе отщепляется железо, при этом образуется биливер-
дин. Под влиянием цитоплазматической биливердинредук-
тазы биливердин превращается в билирубин. Выделившийся

234

из макрофагов свободный (неконъюгированный) билиру-
бин при попадании в кровоток связывается с альбумином,
который доставляет билирубин к гепатоцитам. В печени
альбумин отделяется от билирубина, затем в гепатоците про-
исходит связывание неконъюгированного билирубина с глю-
куроновой кислотой, при этом образуется моноглюкуроннд
билирубина (МГБ). МГБ выделяется в желчь, где превра-
щается в диглюкуронид билирубина (ДГБ). ДГБ из желчи
выделяется в кишечник, где под влиянием микрофлоры вос-
станавливается до бесцветного пигмента уробилиногена, и
в дальнейшем до пигментированного стеркобилина. При
гемолизе резко увеличивается содержание свободного
(неконъюгированного, непрямого) билирубина в крови.
Гемолиз способствует усиленной экскреции пигментов гема
в желчь. Уже на 4-м году жизни у ребенка могут формиро-
ваться пигментные камни, состоящие из билирубината каль-
ция. Во всех случаях пигментного холелитиаза у детей
необходимо исключить возможность хронического гемоли-
тического процесса. Внесосудистый катоболизм гемоглобина
представлен на схеме 6.

Если количество свободного гемоглобина в плазме пре-

вышает резервную гемоглобинсвязывающую емкость гап-

тоглобина, а поступление гемоглобина из гемолизирован-
ных в сосудистом русле эритроцитов продолжается,
возникает гемоглобинурия. Появление гемоглобина в моче
придает ей темную окраску (цвета темного пива или креп-
кого раствора перманганата калия). Это обусловлено со-
держанием как гемоглобина, так и образующегося при сто-
янии мочи метгемоглобина, а также продуктов распада
гемоглобина — гемосидерина и уробилина. Внутри-
сосудистый катаболизм гемоглобина представлен на схе-
ме 7.

В зависимости от локализации принято выделять внут-

риклеточный и внутрисосудистый варианты гемолиза. При
внутриклеточном гемолизе разрушение эритроцитов про-
исходит в клетках ретикулоэндотелиальной системы, прежде
всего в селезенке, в меньшей степени в печени, костном моз-
ге. Клинически наблюдаются иктеричность кожи и склер,

235

спленомегалия, возможна гепатомегалия. Регистрируется
значительное повышение уровня непрямого билирубина, сни-
жается уровень гаптоглобина.

При внутрисосудистом гемолизе разрушение эритроци-

тов происходит непосредственно в кровеносном русле.

У больных отмечаются лихорадка, ознобы, боли различной

локализации. Иктеричность кожи и склер умеренная, на-
личие спленомегалии не характерно. Резко увеличивается
концентрация свободного гемоглобина в плазме (сыворот-
ка крови при стоянии приобретает коричневый цвет за счет
образования метгемоглобина), уровень гаптоглобина зна-
чительно снижается вплоть до полного его отсутствия,
возникает гемоглобинурия, которая может стать причиной
развития острой почечной недостаточности (обструкция
почечных канальцев детритом), возможно развитие ДВС-
синдрома. Начиная с 7-х суток от начала гемолитического
криза в моче выявляется гемосидерин. Основные причины
гемоглобинурии представлены в табл. 36.

Таблица 36

Причины гемоглобинурии

[Lanzkowsky Р., 2000J

I. Острая гемоглобинурия

1. Переливание несовместимой крови

2. Лекарства и химические агенты

1) Постоянно вызывающие гемолитическую анемию

лекарства: фенилгидразин, сульфоны, фенацетин, аце-

танилид (большие дозы)

химические вещества: нитробензол, свинец

токсины: укусы змей и пауков

2) Периодически вызывающие гемолитическую анемию

Ассоциированные с дефицитом Г-6-ФД: антималя-

рийные (примахнн); антипиретики (аспирин, фе-
нацетин); сульфаниламиды; нитрофураны; вита-
мин К; нафталин; фавизм

238

Анемии у детей (учебное пособие) - часть 14