Анемии у детей (учебное пособие) - часть 12

В настоящее время полагают, что редукция пула гемато-

поэтических предшественников опосредована механизмом
запрограммированной клеточной смерти (апоптозом). При-
чиной развития аплазий кроветворения, вероятно, является
повышенный апоптоз стволовых клеток. Повышенная склон-
ность стволовых .клеток к апоптозу может быть врожденной

(такой механизм постулирован для врожденных аплазий)

или индуцированной гиперэкспрессией проапоптотических
генов активированными участниками иммунного ответа (иди-
опатические аплазии, аплазии после инфузий донорских лим-
фоцитов) или миелотоксическими воздействиями (у-излуче-
ние) [Young N. S. et al., 1997]. Установлено, что темпы
сокращения пула предшественников и конкретные эффек-
торные механизмы апоптоза отличаются при различных ва-
риантах А А.

Важным аспектом патогенеза АА является патология кро-

ветворного микроокружения. Возможен первичный дефект
клеток кроветворного микроокружения, о чем свидетель-
ствует уменьшение колониеобразующей функции фибро-
бластов костного мозга и изменение ультраструктурных и
ультрацитохимических показателей костномозговых клеток
стромального микроокружения. Так, у больных АА наря-
ду с тотальным жировым перерождением отмечаются об-
щие для всех стромальных клеток изменения, независимо
от их локализации в паренхиме костного мозга. Кроме того,
обнаружено увеличение содержания митохондрий, рибосом
и полисом в цитоплазме клеток. Возможен дефект функ-
ции стромы костного мозга, что приводит к уменьшению
способности стромальных клеток выделять гемопоэтичес-
кие ростовые факторы. Существенная роль в изменении
кроветворного микроокружения отводится вирусам. Изве-
стно, что имеется группа вирусов, способных воздейство-
вать на клетки костного мозга — это вирус гепатита С,
вирус Денге, вирус Эпштейна —Барр, цитомегаловирус, пар-
вовирус В19, вирус иммунодефицита человека. Вирусы могут
воздействовать на гемопоэтические клетки как непосред-
ственно, так и через изменение кроветворного микроокру-
жения, о чем свидетельствует обнаружение множественных

190

патологических включении в ядрах практически всех кле-
ток стромы по данным электронной микроскопии. Персис-
тирующие вирусные частицы способны воздействовать на
генетический аппарат клеток, тем самым извращая адек-
ватность передачи генетической информации другим клет-
кам и нарушая межклеточное взаимодействие, что может
передаваться по наследству.

Значимы иммунологические механизмы развития АА.

Описаны различные иммунные феномены, мишенью кото-
рых может быть гемопоэтическая ткань: усиление активно-
сти Т-лимфоцитов (главным образом, с фенотипом CD 8) с
увеличением выработки интерлейкина-2 и угнетением ин-
терлейкина-1, депрессия активности естественных киллеров,
нарушение созревания моноцитов в макрофаги, повышение
продукции уинтерферона, возможно, наличие антител, инги-
бирующих активность колониеобразующих клеток. Сообща-
ется об усилении экспрессии антигенов гистосовместимости
DR 2 и о повышенном уровне фактора некроза опухоли,
который является потенциальным ингибитором гемопоэза.

Указанные иммунологические сдвиги приводят к ингибиро-

ванию гемопоэза и способствуют развитию аплазии крове-
творения.

Таким образом, в основе развития АА лежат мультифак-

торные патологические механизмы.

В результате повреждающего воздействия костный мозг

больных АА претерпевает ряд существенных изменений.

Неизбежным является уменьшение содержания в нем про-
лиферирующих кроветворных клеток, которое приводит к

выраженному в разной мере уменьшению клеточности (ядер-
ности) костного мозга, а также к замещению костного мозга
жировой тканью (жировая инфильтрация), увеличению чис-
ла лимфоидных элементов и клеток стромы. В тяжелых слу-
чаях происходит практически полное исчезновение крове-
творной ткани. Известно, что длительность жизни
эритроцитов при АА укорочена, что, как правило, обусловле-
но снижением активности отдельных эритроидных фермен-
тов, одновременно с этим в периоде обострения болезни от-
мечается повышение уровня фетального гемоглобина. Кроме

191

того, установлено, что происходит внутрикостномозговое раз-
рушение эритроидных клеток.

Патология лейкопоэза проявляется уменьшением числа

гранулоцитов и нарушением их функции, имеются струк-
турные изменения лимфоидного пула в сочетании с нару-
шением кинетики лимфоцитов. Сниженные показатели гу-
морального иммунитета (концентрация иммуноглобинов G
и А) и неспецифических факторов защиты (8-лизины, лизо-
цим). Нарушение тромбоцитопоэза выражается в тромбо-
цитопенни, резком уменьшении числа мегакариоцитов в ко-
стном мозге, различных морфологических изменениях.

Продолжительность жизни тромбоцитов умеренно укороче-
на.

В патогенезе наследственных АА большое значение при-

дается генетическим дефектам и влиянию неблагоприят-

ных воздействий на ранних этапах эмбриогенеза. В насто-
ящее время установлено, что возникновение наследственных
АА связано с повышенной врожденной склонностью ПСК
к апоптозу. Возможно наследование анемии Фанкони по

аутосомно-рецессивному типу; около 10-20 % больных рож-
дены от близкородственных браков. Цитогенетические ис-
следования, проведенные у детей с анемией Фанкони, выя-
вили отчетливые изменения в структуре хромосом в виде
различных хромосомных аберраций (хроматидные разры-
вы, бреши, перестройки, обмены, эндоредупликации), обус-
ловленных изменениями в хромосомах 1 и 7 (полная или
частичная делеция или трансформация). Ранее считалось,
что в основе патогенеза анемии Фанкони лежит дефект
репарации ДНК, поскольку многие агенты, называемые кла-
стогенами, применяются для диагностики анемии Фанкони,
указывая на вышеупомянутый механизм. Эти агенты (ми-
томицин С, диэпоксибутан, азотистый иприт) повреждают

ДНК, вызывая сшивки между ее цепочками, внутри цепо-
чек и их разрывы. В настоящее время альтернативной ги-
потезой может считаться предположение, что повышенная

чувствительность клеток больных анемией Фанкони к ми-
томицину С связана с повреждениями, вызываемыми ради-
калами кислорода, а не нарушениями в перекрестных свя-

192

зях нитей ДНК. Свободные радикалы кислорода включа-

ют супероксидный анион, пероксид водорода и гидроксиль-
ный радикал. Они являются мутагенами, а гидроксильный
ион, в частности, может вызывать хромосомные нарушения

и разрывы ДНК. Существуют различные детоксикацион-

ные механизмы для удаления свободных радикалов кисло-
рода и защиты клеток от повреждения.
К ним относятся ферментативные системы супероксиддис-
мутазы (СОД) и каталазы. Добавление СОД или каталазы
к лимфоцитам больных анемией Фанкони уменьшает по-
вреждение хромосом. Клинические исследования с исполь-
зованием рекомбинантной СОД показали, что при ее назна-
чении в ряде случаев происходит уменьшение числа
поломок. Полученные данные послужили основанием для
пересмотра роли свободных радикалов кислорода в суще-
ствовании повышенной чувствительности клеток больных
анемией Фанкони к митомицину С и для изучения роли
апоптоза в данной ситуации. Митомицин С существует в
инактивированном состоянии и в виде оксида. Множество
ферментов в клетке может катализировать потерю одного
электрона в молекуле митомицина С, которая становится
высокоактивной. При низкой концентрации кислорода, ко-
торая существует в клетках гипоксированных клеточных
линий, митомицин С реагирует с ДНК и приводит к обра-
зованию перекрестных сшивок. Однако при высокой кон-
центрации кислорода, которая типична для обычной кле-
точной культуры, митомицин С переокисляется кислородом
с образованием свободных радикалов кислорода, и его спо-
собность образовывать сшивки с ДНК значительно реду-
цируется. Изучение апоптоза, проведенное с помощью спе-

циальных исследовательских систем, показало, что при
низкой (5 %) концентрации кислорода различия в выра-
женности апоптоза в нормальных клетках и клетках боль-
ных анемией Фанкони отсутствуют. Однако при высокой
концентрации кислорода (20 %), способствующей образо-
ванию свободных радикалов под влиянием митомицина С,
апоптоз в клетках больных анемией Фанкони более выра-
жен и качественно иной, чем в нормальных клетках.

7 Зак №941 193

При анемии Блекфена — Даймонда установлено, что за-

болевание не связано ни с утратой способности микроок-

ружения к поддержанию эритропоэза, ни с реакцией им-
мунной системы против эритроидных предшественников
(исследования, поддерживающие эту гипотезу, показали

трансфузионно-зависимую аллоиммунизацию). Наиболее
вероятная гипотеза возникновения анемии Блекфена—Дай-
монда — внутриклеточный дефект механизмов сигнальной
трансдукции или факторов транскрипции на этапе раннего
гемопоэза (самый ранний эритроидный предшественник или

полипотентная стволовая клетка). Такие изменения могут
привести к усилению чувствительности эритроидных кле-

ток к апоптозу: при культивировании in vitro без эритро-
поэтина такие клетки входят в запрограммированную кле-
точную гибель быстрее, чем нормальные клетки от лиц
контрольной группы [Perdahl E. В. et al., 1994].

Генетика анемии Блекфена —Даймонда: более чем 75 %

случаев — спорадические, у 25 % больных обнаружена му-
тация гена, расположенного на хромосомах 19ql3, кодиру-

ющего рибосомальный протеин S19. Следствием указан-
ной мутации и является возникновение анемии
Блекфена —Даймонда. Мутация гена обнаружена и при

спорадических, и при семейных случаях анемии, когда в
одной семье наблюдается несколько больных данной ане-
мией. Семейные случаи включают явное доминантное на-
следование анемии у пробанда и у одного из родителей
или возникновение аномалий у рожденных друг за другом
сиблингов; не исключена возможность аутосомно-рецессив-
ного и сцепленного с Х-хромосомой типов наследования.

Были обнаружены случайные аномалии у большинства боль-

ных анемией Блекфена—Даймонда, например, аномалии
хромосом 1 и 16.

Классификация апластических анемий

В зависимости от того, имеет ли место изолированное

угнетение эритроидного ростка или всех ростков, разли-
чают парциальные и тотальные формы апластических

194

анемий. Они сопровождаются соответственно изолиро-
ванной анемией или панцитопенией. По классификации

В. И. Калиничевой (1983) выделяются следующие вари-
анты болезни.

I. Наследственные апластические анемии.

1. Наследственные апластические анемии с общим по-

ражением гемопоэза.

1.1. Наследственная апластическая анемия с общим

поражением гемопоэза и врожденными аномалиями
развития (анемия Фанкони).

1.2. Наследственная семейная апластическая анемия

с общим поражением гемопоэза без врожденных ано-
малий развития (анемия Эстрена—Дамешека).

1.3. Наследственная парциальная апластическая ане-

мия с избирательным поражением эритропоэза (ане-
мия Блекфена — Даймонда).

II. Приобретенные апластические анемии.

1. С общим поражением гемопоэза.

1.1. Острая апластическая анемия.
1.2. Подострая апластическая анемия.
1.3. Хроническая апластическая анемия.

2. С избирательным поражением эритропоэза (парци-

альная, чистая приобретенная красноклеточная апла-
стическая анемия).

Современная классификация выделяет следующие фор-

мы аплазий кроветворения [Масчан А. А. и соавт., 1998]:

Приобретенные анемии.

1. Идиопатические (87%).

2. Вторичные (13%):

а) поствирусные

- постгепатитные (вирус ни А, ни В, ни С) — 6 %
- инфекция вирусом Эпштейна — Барр
-другие (Денге, парвовирус);

б) идиосинкратические (лекарственные):

195

„ - левомицетин, тиклопидин, НПВС и др.;

в) миелотоксические (акцидентальные): бусульфан,
радиационное поражение;
г) на фоне пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
д) после трансплантации печени по поводу фулми-
нантного гепатита.

Врожденные анемии:

1. Анемия Фанкони.

2. Врожденный дискератоз.
3. Синдром Швахмана —Даймонда.
4. Амегакариоцитарная тромбоцитопения.
5. Ретикулярный дисгенез.
6. Неклассифицируемые семейные.

Клиническая картина

Врожденные апластические анемии

Конституциональная апластическая анемия
(анемия Фанкони)

Протекает с угнетением всех ростков гемопоэза и врожден-
ными аномалиями развития. Описано не менее 900 случа-
ев анемии Фанкони. Наследуется по аутосомно-рецессив-
ному типу, встречаются семейные формы заболевания — у
братьев и сестер. Установлено, что группа больных с ане-
мией Фанкони неоднородна в генетическом отношении —
выделяют как минимум 5 различных групп (так называе-

мые группы комплементации) — А, В, С, D, Е, для 3 из

которых определена локализация генного дефекта и для
2 идентифицирован специфический протеин.

Заболевание чаще всего диагностируется в возрасте 4-

12 лет, когда появляется гематологическая симптоматика, од-

нако у некоторых больных может отмечаться уже при
рождении.

Клинически характерны задержка внутриутробного раз-

вития, снижение массы тела (< 2500 г.) и рост 45-48 см при

196

рождении, в дальнейшем отставание в физическом разви-
тии сохраняется. Костный возраст отстает на 2-5 лет от
паспортного. Наиболее типичны для больных врожденные
аномалии развития: микроцефалия, микрофтальмия, косо-
глазие, эпикант, гипертелоризм, аплазия или гипоплазия
большого пальца кисти и I метакарпальной кости, отсут-
ствие лучевой кости, лучелоктевой синостоз, косорукость,
синдактилия, гипоплазия тазобедренных суставов, анома-
лии развития ребер, врожденные пороки сердца, врожден-
ные аномалии мочевых путей и почек, снижение слуха.

Около 10-33 % пациентов не имеют врожденных пороков
развития. Отмечается бронзовокоричневая пигментация
кожи (за счет отложения меланина в клетках базального

слоя эпидермиса), диффузная, усиливающаяся в местах ес-
тественных складок, и пятна «кофе с молоком». Часто на-
блюдаются трофические нарушения кожи, ногтей, зубов.

Часты «простудные» заболевания. У некоторых больных
имеются изменения ЦНС в виде замкнутости, «психичес-
кой инфантильности», реже дебильности. Родители жалу-
ются на бледность ребенка с рождения, постоянно снижен-
ный аппетит, позднее дети отмечают головную боль, слабость,
снижение толерантности к физическим нагрузкам. Печень
и селезенка не увеличены.

Появление гематологических изменений чаще всего ре-

гистрируется в возрасте 4-12 лет, у мальчиков появление
гематологических изменений обычно регистрируется рань-
ше, чем у девочек. Средний возраст дебюта панцитопении
у мальчиков составляет 7,9 лет (от 0 до 32 лет), у дево-
чек - 9 лет (0-48 лет) [Young N. S. et al., 1994]. Нередко
первым появляется геморрагический синдром, обусловлен-
ный тромбоцитопенией, в виде спонтанных экхимозов и пе-
техиальной сыпи, периодических носовых кровотечений,
затем присоединяются прогрессирующая анемия и лейко-
пения. Заболевание может начаться и с изолированной лей-
копении или анемии либо одновременное начало с анемии
и тромбоцитопении.

В периферической крови отмечается панцитопения. Ане-

мия нормохромная, характерен анизоцитоз с тенденцией к

197

макроцитозу, умеренный пойкилоцитоз. Ретикулоциты исход-
но достигают 2-2,5 %, по мере прогрессирования заболева-
ния ретикулоцитоз снижается. Лейкопения стойкая и дос-
тигает наибольшей выраженности в терминальном периоде
(гранулоциты составляют до 0,1 х 10

9

/л). Тромбоцитопения

по мере прогрессирования заболевания достигает значитель-
ной степени (до единичных тромбоцитов в мазке). СОЭ, как
правило, увеличена.

При анемии Фанкони имеется стресс-эритропоэз, кото-

рый характеризуется макроцитозом, высоким уровнем Hb F,
высоким уровнем эритропоэтина в сыворотке и наличием
i-антигена.

Стернальный пунктат на ранних стадиях заболевания

нормо- или гипоклеточный. Количество бластов в преде-
лах нормы. Содержание клеток эритроидного ростка уве-
личено с задержкой их созревания и морфологическими
нарушениями в виде анизоцитоза, базофильной пунктации
в нормобластах, иногда отмечается появление мегалоблас-

тов. Гранулоцитарный росток «сужен», возможна задерж-
ка созревания на стадии неитрофильных миелоцитов и ме-
тамиелоцитов. Мегакариоцитарный росток значительно

«сужен» уже на ранних стадиях заболевания. По мере

прогрессирования заболевания отмечается выраженная ги-
поклеточность костного мозга с угнетением всех ростков и
разрастанием жировой ткани. В костном мозге увеличено
число ретикулярных, плазматических и тучных клеток.
Гипоплазия костного мозга подтверждается результатами
трепанобиопсии.

Из биохимических показателей для АА характерно по-

вышение уровня фетального гемоглобина до 15 % (при
норме 2 %) еще до развития цитопении, по мере прогрес-
сирования аплазии фетальный гемоглобин достигает
45 %.

Установлено, что клетки больных с анемией Фанкони не

способны репарировать поперечные сшивки ДНК, вызывае-
мые так называемыми кластогенами — диэпоксибутаном,
митомицином С и др. На этом феномене основана современ-
ная диагностика анемии Фанкони и у всех больных с подо-

198

зрением на анемию Фанкони должен проводиться тест с ди-
эпоксибутаном.

Течение анемии Фанкони характеризуется наличием пе-

риодов обострения и ремиссии. Без лечения через 2 года
после диагностики панцитопении умирают 80 % больных, а
через 4 года - около 100 % [Young N. S. et al., 1994].

Причиной смерти, наряду с тяжелой анемией, являются наи-

более серьезные проявления геморрагического синдрома —
желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные кро-
воизлияния и присоединение различных инфекций.

У больных анемией Фанкони имеется высокий риск транс-

формации в миелодиспластический синдром, острый лейкоз

(особенно миелобластный или монобластный), злокачествен-

ные опухоли ЖКТ.

Наследственная апластическая анемия
с общим поражением гемопоэза без
врожденных аномалий развития

(анемия Эстрена—Дамешека)

Является тотальной формой наследственной апластической
анемии, наследуется аутосомно-рецессивно, протекает с пан-
цитопенией, не сопровождается врожденными пороками
развития. Заболевание встречается крайне редко, гематоло-

гические нарушения отмечаются в раннем детском возрас-

те. Прогноз неблагоприятный.

Врожденный дискератоз (синдром
Цинссера—Коула—Энгмана)

Синдром характеризуется признаками эктодермальной дис-
плазии (патологическое ороговение отдельные клеток ши-
поватого слоя эпидермиса кожи и слизистых оболочек) в
сочетании с гематологическими изменениями (примерно у

50 % больных развивается АА). В 75 % случаев синдром
наследуется рецессивно сцепленно с Х-хромосомой и, со-
ответственно, встречается у мальчиков; у 25 % детей боль-
ных наследуется по аутосомно-доминантному типу (опи-

199

сано примерно одинаковое количество больных). Поража-
ются кожа и ее дериваты, слизистые оболочки. Наблюда-
ются множественный рассеянный гиперкератоз с преиму-
щественной локализацией на лице, шее, спине, груди;
а'трофия кожи ладоней и ступней, ладонно-подошвенный
гипергидроз; нарушение роста и дистрофия ногтей; гипо-
трихоз ресниц; закупорка слезных канальцев и слезоте-
чение; лейкоплакия слизистых полости рта, в основном
языка и десен; поражение эндокринных желез (нанизм, не-
доразвитие вторичных половых признаков). Гематологи-
ческие изменения разнообразны: панцитопения, изолиро-
ванная анемия, тромбоцитопения, нейтропения. Возраст
дебюта АА при данном синдроме может быть весьма ва-
риабелен, средний возраст дебюта АА составляет 15 лет

[Масчан А. А. и соавт., 1997].

В отличие от больных с анемией Фанкони клетки боль-

ных с врожденным дискератозом не обладают повышенной
чувствительностью к антигенам, вызывающим поперечные

сшивки, поэтому эти иногда фенотипически похожие синд-
ромы могут быть дифференцированы на основании теста с
диэпоксибутаном.

Синдром Швахмана—Даймонда

Характеризуется экзокринной недостаточностью поджелу-

дочной железы, карликовостью, метафизарной хондродис-

плазией, нейтропенией, иногда анемией, тромбоцитопенией.
Наследуется аутосомно-доминантно.

Заболевание клинически проявляется в раннем возрас-

те и характеризуется признаками поражения ЖКТ и гема-
тологическими изменениями. Отмечаются диарея, стеато-
рея, замедление весовых прибавок, гипотрофия. Характерны

изменения костной системы в виде хондроднсплазии мета-
физа и формирование ортопедической патологии, задерж-
ка роста. У части больных возможна галактоземия, что
приводит к гепатоспленомегалии, задержке психомоторно-
го развития. Характерны рецидивирующие респираторные
заболевания, отиты, абсцессы, остеомиелит. У некоторых

200

детей наблюдается задержка наступления пубертатного

периода.

В анализах крови с раннего возраста отмечается аб-

солютная нейтропения, число нейтрофилов менее 1 х 10

9

/л.

Для зрелых нейтрофилов характерна гипосегментация

ядер, отмечается снижение хемотаксиса нейтрофилов.

Наряду с нейтропенией приблизительно у 50 % больных

отмечается анемия с ретикулоцитопенией, у 60-70 % де-
тей — тромбоцитопения, примерно у 25% больных разви-
вается АА. В стернальном пунктате число миелокариоци-
тов может быть нормальным, сниженным или повышенным;
отмечается задержка созревания нейтрофилов на стадии
метамиелоцита. Прогноз наиболее неблагоприятный в ран-
нем детском возрасте, когда около 25% детей погибают от
инфекционных осложнений; летальный исход возможен и
от кровоизлияний в жизненно важные органы.

Наследственная апластическая анемия
с избирательным поражением эритропоэза
(анемия Блекфена—Даймонда)

Частота данного заболевания составляет 1:1 000 000 жи-
вых новорожденных; 5—7:1 000 000 во Франции [Ball S.
et al., 19951, 10:1 000 000 в Скандинавии [Wranne L.,1992],
встречается во всех этнических группах, мальчики и де-
вочки заболевают одинаково часто. Подавляющее большин-
ство (75 %) составляют спорадические случаи заболевания;
в некоторых случаях возможно аутосомно-доминантное на-
следование, аутосомно-рецессивное или сцепленное с Х-хро-
мосомой.

Первые признаки болезни выявляются в первые месяцы

или на протяжении первого года жизни — у 35 % больных
анемией при рождении, у 65 % в первые 6 месяцев жизни и
в 90 % случаев заболевание диагностируется до года. Ди-
агноз анемии Блекфена — Даймонда у детей старше 2 лет
маловероятен. Дети, как правило, рождаются доношенны-
ми с нормальной массой тела и ростом, психомоторное раз-
витие нормальное. Бледность кожи и слизистых отмечает-

201

ся с первых дней жизни, но явные клинические признаки
гипоксии *•« вялость или возбуждение, беспокойство, сон-
ливость, отказ от еды, диспепсические явления — появля-
ются при снижении гемоглобина до 60-30 г/л. Врожден-
ные пороки развития встречаются реже (в 25 % случаев),
чем при анемии Фанкони. Некоторые больные имеют ха-
рактерные фенотипические особенности: волосы цвета пак-
ли, курносый нос, большая верхняя губа, гипертелоризм.

По мере прогрессирования заболевания кожа приобретает

восковидный, а к 5-6 годам, в связи с развитием гемосиде-
роза, — сероватый оттенок, особенно в области шейных, под-
мышечных, паховых складок, половых органов. Геморраги-
ческий синдром отсутствует. Наблюдаются гепатомегалия,
спленомегалия, в динамике заболевания селезенка сокра-
щается, а печень прогрессивно увеличивается. Костный воз-
раст отстает от паспортного на 4-5 лет, темпы окостенения
изменены. Смена молочных зубов запаздывает, часто вы-

является кариес.

В периферической крови нормохромная макроцитарная

гипо- или арегенераторная анемия (ретикулоциты 0-0,1 %),
как правило, тяжелой степени. Число лейкоцитов и тром-
боцитов остается на нормальном уровне в течение первых
лет жизни; иногда отмечается тенденция к тромбоцитозу.
При длительном течении заболевания может развиваться
умеренная тромбоцитопения. После первого десятилетия
жизни может также появиться умеренная нейтропения, ве-
роятно, из-за снижения клональной эффективности пред-
шественников гранулоцитов.

Биохимически отмечается высокий уровень активности

эритроцитарной аденозиндезаминазы; уровень фетального
гемоглобина нормальный или умеренно повышен; повыше-
но содержание i-антигена в эритроцитах; увеличено содер-
жание эритропоэтина в сыворотке.

В стернальном пунктате костный мозг нормоклеточный,

по мере прогрессирования заболевания отмечается гипо-
клеточность. Эритроидный росток резко сужен; диагности-
ческим критерием является отсутствие или малое количе-
ство эритробластов (менее 5 % ядросодержащих клеток) в

202

костном мозге. Миелоидный и мегакариоцитарный ростки
не изменены. Число ретикулярных клеток и лимфоцитов

увеличено, плазматических клеток не изменено.

Анемия Блекфена—Даймонда протекает хронически, у

80 % больных получают ремиссию при использовании кор-
тикостероидов; у 20 % больных описана спонтанная ремис-
сия. «Постоянная гипоксия, нарушение утилизации железа,
необходимость по жизненным показаниям трансфузии эрит-
роцитарной массы неуклонно ведут к гемосидерозу, кото-

рый в дальнейшем является "убийцей" больного ребенка»
[М. Л. Уиллоуби, 1981]. Возможна трансформация в мие-

лодиспластический синдром, острый лейкоз (лимфобласт-
ный, миелобластный, промиелоцитарный, мегакариоцитар-
ный), солидные опухоли (гепатобластому, рстеосаркому,
злокачественную фиброзную гистиоцитому), лимфограну-
лематоз.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз при анемии Блекфена —Дай-
монда проводится с другими видами анемий, при которых
в периферической крови уменьшается количество ретику-
лоцитов.

Анемия в период выздоровления после
гемолитической болезни новорожденных

Иногда может сочетаться со снижением интенсивности

эритропоэза. Апластические кризы, характеризующиеся
ретикулоцитопенией и уменьшением числа предшествен-
ников эритроцитов, могут осложнять разные типы гемоли-
тической болезни. Подобные эпизоды являются тран-
зиторными, кроме того, обычно выявляются признаки пред-

шествующей гемолитической болезни. Развитие апластичес-

ких кризов связывают с В19-парвовирусной инфекцией.
Тактика ведения больных, как правило, выжидательная:
при значительном снижении уровня НЬ проводятся гемо-
трансфузии.

203

Транзиторная эритробластопения
детского возраста

Одна из наиболее частых форм аплазии эритроидного ро-

стка. Этиология заболевания не известна. У здоровых ра-

нее детей в возрасте 5 мес — 6 лет, чаще всего в возрасте
2 лет, медленно развивается тяжелая арегенераторная ане-
мия, обусловленная резким снижением эритроцитов в ко-
стном мозге.

Развитию анемии за 1—2 мес может предшествовать

вирусная инфекция, хотя связь заболевания с определен-
ным возбудителем не доказана, нередко им является пар-
вовирус В19. Анамнез и физикальное исследование неин-
формативны, обращает на себя внимание лишь выраженная

бледность кожных покровов и слизистых. В периферичес-
кой крови уровень НЬ снижен до 30-80 г/л, ретикулоци-
ты отсутствуют, количество лейкоцитов и тромбоцитов
обычно нормальное, однако у 10 % больных имеется ней-
тропения (<1,0х10

9

/л) и у 5 % — тромбоцитопения

(< 100 х 10

9

/л). Лабораторно выявляют нормальные уров-

ни активности эритроцитарнои аденозиндезаминазы и фе-
тального гемоглобина; по ферментативным характеристи-
кам эритроциты относят к стареющей популяции. Уровень
железа в сыворотке повышен. В пользу транзиторной
эритробластопении также свидетельствуют нормальные
результаты клинического анализа крови до болезни.
В стернальном пунктате отмечается резкое сужение эрит-
роидного ростка, отсутствуют предшественники, за исклю-
чением нормоцитов, эритроцитов. Культуральными ис-
следованиями костного мозга выявлено несколько патоге-
нетических механизмов: присутствие в сыворотке ингиби-
торов стволовых клеток или аномалии последних, выра-
жающиеся либо в их численности, либо в способности
к реакции на эритропоэтин. Возможен аутоиммунный
генез заболевания с поражением первичных эритроидных
предшественников, а не зрелых эритроцитов. Через
несколько месяцев после старта заболевания наступает
спонтанная ремиссия. До наступления выздоровления

204

Таблица 30

Дифференциальный диагноз транзиторной эритробластопении и анемии Блекфена—Даймонда

[Lanskowsky Р., 2000J

Признаки

Частота встречаемости
Возраст диагностики
Этиология
Наследственность
Предшествующие заболевания
Течение
Гемотрансфузии
MCV
HbF
i-антиген эритроцитов
Ферменты эритроцитов:

Трансаминаза
Альдолаза
Фосфофруктокиназа
Глутатионпероксидаза

Активность аденозиндезаминазы
Лечение

Транзиторная эритробластопения

Довольно часто
6 мес - 4 года, реже в более старшем возрасте
Приобретенная (вирусная, идиопатическая)
Отсутствует
За 1-2 мес — вирусные инфекции

Спонтанное вьвдоровление через несколько недель
Не требуются
< 85 фл (нормоциты)
Нормальный
Обычно нормальный

Низкая

«
«
«

Не увеличена
Гемотрансфузии при необходимости

Анемия Блекфена—Даймонда

Редко
90 % случаев до года
Генетические нарушения
в 10-20% случаев
Отсутствуют
Длительное
Необходимы
>90 % fl (макроциты)
Повышен
Повышен

Нормальная или повышенная
Тоже
Нормальная
Нормальная или повышенная
Увеличена
Гемотрансфузии, преднизолон
2 мг/кг/сут; ТКМ

о