Анемии у детей (учебное пособие) - часть 1

 

  Главная      Учебники - Разные     Анемии у детей (учебное пособие)

 

поиск по сайту            правообладателям  

 

 

 

 

 

 

 



 

 

содержание   ..    1  2   ..

 

 

Анемии у детей (учебное пособие) - часть 1

 

 

Оглавление

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

10

ПРЕДИСЛОВИЕ

12

Глава 1

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕМОПОЭЗА.
ЭРИТРОПОЭЗ. МОРФОЛОГИЯ, КИНЕТИКА,
ФУНКЦИИ ЭРИТРОЦИТОВ

13

Эритропоэз

19

Структура, функции, особенности биосинтеза
и типы гемоглобина

27

Изменения гемоглобинов при патологии

32

Глава 2

ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ
ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ 33

Глава 3

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ АНЕМИЯХ. КЛАССИФИКАЦИЯ
АНЕМИЙ

45

Лабораторное обследование 49

Морфологические особенности эритроцитов 56

Глава 4

ЭРИТРОЦИТАРНЫЕ ПАРАМЕТРЫ АВТОМАТИЧЕСКОГО
АНАЛИЗА КРОВИ 67

Глава 5

АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С КРОВОПОТЕРЕЙ
(ПОСТГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ) 73

Острая постгеморрагическая анемия 73

Диагноз 77

Хроническая постгеморрагическая анемия 83

Глава 6

ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ 89

Глава 7

АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА

ИЛИ УТИЛИЗАЦИИ ПОРФИРИНОВ
(СИДЕРОАХРЕСТИЧЕСКИЕ, СИДЕРОБЛАСТНЫЕ

АНЕМИИ) 127

Глава 8

ВИТАМИН В.-ДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ 139

Глава 9

АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА
ДНК И РНК (МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ АНЕМИИ) 141

Витамин В

)2

-дефицитные анемии 144

Фолиеводефицитные анемии 159

Глава 10

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ДИЗЭРИТРОПОЭТИЧЕСКИЕ
АНЕМИИ 177

Глава 11

АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ 185

Глава 12

ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ 233

Структура гемолитических анемий 233

Наследственные гемолитические анемии 242

Приобретённые гемолитические анемии 295

Иммунные гемолитические анемии (ИГА) 297

Глава 13

АНЕМИИ НЕДОНОШЕННЫХ 343

Глава U

СИМПТОМАТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ 351

Глава 15

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА АНЕМИЙ 359

СПИСОК ОСНОВНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 371

ОБ АВТОРАХ , 388

9

Список принятых сокращений

АА — апластическая анемия
АБД анемия Блекфена — Дайемонда
АГА — аутоиммунная гемолитическая анемия
АД — артериальное давление
АТФ аденозинтрифосфорная кислота
БОЕ-Э — бурстообразующая единица эритроидных

клеток

ВДА — врождённая дизэритропоэтическая анемия
ВФ — внутренний фактор
ГБН — гемолитическая болезнь новорожденных
Г-КСФ гранулоцитарный колониестимулирующий

фактор

ГМ-КСФ — гранулоцитарно-макрофагальный колоние-

стимулирующий фактор

ГФИ глюкозофосфатизомераза
Г-6-ФД глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа
ГУС — гемолитико-уремический синдром
ДВС диссеминированное внутрисосудистое

свёртывание

ДГБ — диглюкуронид билирубина
ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота
ЖДА — железодефицитная анемия
ЖКТ желудочно-кишечный тракт
ИГА — иммунная гемолитическая анемия
ИЛ — интерлейкин
ИПР — индекс продукции ретикулоцитов

10

КОЕТЭ — колониеобразующая единица гранулоцитов,

эритроцитов

КОЕ-Э — колониеобразующая единица эритроцитов
МГБ — моноглюкуронид билирубина
МДС — миелодиспластический синдром
НАД-Н — восстановленный никотинамидадениндинук-

леотид

НАДФН — восстановленный никотинамидадениндинук-

леотидфосфат

ОПН — острая почечная недостаточность
ОТС — острый торакальный синдром
О ЦК — объём циркулирующей крови
ПНГ — пароксизмальная ночная гемоглобинурия
ПСК — полипотентная стволовая клетка^
РИ — ретикулоцитарный индекс
РНК — рибонуклеиновая кислота
СКА серповидно-клеточная анемия
СОД — супероксиддисмутаза

ТК — транскобаламин
ТКМ — трансплантация костного мозга
6-ФГД — 6-фосфоглюконатдегидрогеназа

ФСК — фактор стволовых клеток
Ф-б-Ф — фруктозо-6-фосфат
ХПН — хроническая почечная недостаточность
ЦВД — центральное венозное давление
ЦНС — центральная нервная система
ЦП — цветовой показатель
ЧСС — частота сердечных сокращений
ЭК — эндотелиальная клетка
ЭМОЛТ — эритроцитная масса, обедненная лейкоцита-

ми и тромбоцитами

11

«Кровь, надо знать,

совсем особый сок»

(И. Гете, «Фауст»)

Предисловие

Некоторые формы анемий представляют непосредственную

угрозу жизни или неизбежно связаны с отставанием детей
в физическом, а иногда и в умственном развитии. За пос-
ледние годы накоплен богатый клинический опыт, разра-
ботаны наиболее приемлемые и доступные методы диагно-
стики анемий, для подавляющего большинства заболеваний
найден молекулярный дефект, уточнен патогенез. Это по-
зволило авторам руководства предложить врачам четко
сформулированные диагностические критерии, алгоритм
диагностики, схему терапии. В настоящее время происхо-
дит активное внедрение в широкую врачебную практику
гематологических анализаторов. Отдельная глава моногра-
фии, посвященная эритроцитарным параметрам автомати-
ческого анализа крови, представляет большой практичес-
кий интерес. Наличие в руководстве нормативов и схем

терапии с указанием доз препаратов позволяет использо-

вать издание как справочное.

Зав. кафедрой детских болезней №1 СПбГПМА

профессор Л. В. Эрман

12

ГЛАВА 1

Общая характеристика

гемопоэза. Эритропоэз.
Морфология, кинетика,

функции эритроцитов

Кроветворная ткань формируется уже на ранних этапах

эмбриогенеза человека. Начинается кроветворение в жел-
точном мешке на 3-й неделе развития человеческого эмб-
риона. На этом этапе кроветворение сводится в основном
к эритропоэзу. Образование первичных эритробластов про-
исходит внутри сосудов желточного мешка. Примитивные
эритробласты — это ядросодержащие округлые клетки
больших размеров. К концу 6-й недели внутриутробного
развития в кровеносном русле имеются первичные эритро-
циты, утратившие ядро. В желточном мешке эмбриона
содержатся полипотентные стволовые клетки, дающие на-
чало всем росткам кроветворения, однако на этом этапе
отмечается односторонняя направленность дифференциров-
ки стволовых клеток в сторону эритропоэза. На 4-5-й не-

деле желточный мешок подвергается атрофии и кроветво-

рение в нем прекращается.

На 3-4-й неделе эмбриогенеза происходит закладка пе-

чени, которая к 5—6-й неделе становится центром кроветво-
рения. Первыми элементами, продуцируемыми печенью, яв-

13

ляются первичные эритробласты (мегалобласты), которые
превращаются в первичные эритроциты (мегалоциты). На
2-3-м месяце внутриутробного развития уже начинают об-
разовываться вторичные эритробласты, постепенно замещая
примитивные элементы. В период печеночного кроветворе-
ния основную массу составляют эритроидные клетки, но уже
на 8-10-й неделе внутриутробного развития определяются
предшественники гранулоцитов. Кроветворение в печени до-
стигает максимума к 18-20-й неделе внутриутробного раз-
вития и в дальнейшем, как правило, совсем прекращается к
концу внутриутробного периода.

В конце 3-го месяца жизни эмбриона закладываются се-

лезенка и костный мозг. В селезенке кроветворение начи-
нается с 12-й недели: образуются эритроциты, гранулоци-
ты, мегакариоциты. С 20-й недели начинается интенсивный
лимфопоэз, который продолжается в течение всей жизни
человека. Селезенка утрачивает функции универсального
органа кроветворения и начинает продуцировать В-лим-
фоциты, синтезирующие глобулины. В лимфопоэзе также
важна роль тимуса, в строме которого на 9—10-й неделе
уже обнаруживаются первые лимфоциты. Тимус предоп-
ределяет дифференцировку Т-лимфоцитов. Развитие лим-
фатической периферической ткани начинается в начале 4-го
месяца внутриутробной жизни. На ранней стадии в первых
лимфатических узлах происходит миелопоэз, который быс-
тро сменяется лимфопоэзом.

В костном мозге гемопоэтические очаги появляются с

13-14-й недели внутриутробного развития в диафизах бед-

ренных и плечевых костей. К 15-й неделе в этих локусах
отмечается обилие юных форм грануло-, эритро- и мегака-
риоцитов. С самых ранних этапов функционирования кос-
тный мозг содержит полипотентные стволовые клетки, спо-
собные продуцировать лимфоидные и миелоидные
элементы. По мере развития костного скелета очаги крове-
творения перемещаются в плоские губчатые кости.

К моменту рождения доношенного ребенка кроветворе-

ние осуществляется в костном мозге, где образуются конеч-
ные зрелые форменные элементы (эритроциты, тромбоци-

14

ты, гранулоциты), и в лимфоидной ткани, представленной
тимусом, селезенкой, лимфатическими узлами, в том числе

пейеровыми бляшками, солитарными фолликулами, где об-
разуются лимфоциты. Костный мозг новорожденного ре-
бенка составляет 1,4 % его массы [Мазурин А. В., Ворон-
цов И. М., 1985] и заполняет полости практически всех
трубчатых костей. В процессе дальнейшего роста ребенка
масса костного мозга увеличивается и у взрослого челове-
ка составляет около 1,4 кг, однако происходит постепенное
замещение костного мозга в трубчатых костях жировой

тканью так, что в 12—14 лет он исчезает из диафизов, а в
возрасте 20-25 лет — из эпифизов трубчатых костей.

В плоских костях костный мозг сохраняется в течение всей

жизни. Установлено, что костный мозг ежесуточно произ-
водит около 2x10" эритроцитов, 45 х 10

9

 нейтрофилов, 10

9

моноцитов, 175 х 10

9

 тромбоцитов. Время дифференциров-

ки и созревания клеток в эритроидном ряду, включающем

10-12 делений, составляет около 12 сут; в гранулоцитар-

ном, включающем 15—20 делений, — 13-14 сут. Время цир-
куляции клеток различно: эритроциты находятся в кровя-
ном русле 120 сут, тромбоциты — 10 сут, а нейтрофилы —
около 10 ч. Отличаются и резервные объемы клеток в кос-
тном мозге: зрелых нейтрофилов содержится в 10 раз боль-
ше, чем в кровяном русле, ретикулоцитов имеется трехднев-
ный запас.

Процесс кроветворения, согласно умеренно унитарной

теории, представлен в схеме кроветворения И. Л. Чертко-
ва и А. И. Воробьева (1973, 1981), где гемопоэз рассматри-
вается как серия последовательных клеточных дифферен-
цировок, происходящих первоначально из начальной единой
стволовой клетки (схема 1). В зависимости от вида обра-
зующихся конечных форменных элементов все клетки кро-
ветворной ткани делятся «по вертикали» на кроветворные
ростки. В костном мозге существуют эритроидный, миело-
идный (гранулоцитарный) и мегакариоцитарный ростки,
производящие соответствующие клетки. По степени диф-
ференцированности «по горизонтали» клетки костного мозга
делят на шесть классов:

15

I — полипотентные клетки-предшественники (стволо-

вые клетки);

II — частично детерминированные клетки-предшествен-

ники, включает в себя клетки, несущие более ограни-
ченный запас информации, а именно: клетки-предшест-
венники лимфопоэза и клетки-предшественники
миелопоэза;

III — унипотентные клетки-предшественники, поэтин-

чувствительные, дающие начало одному из ростков
кроветворения, в связи с чем различают клетки-пред-
шественники эритропоэза, миелопоэза и тромбоцито-
поэза;

IV — морфологически распознаваемые пролифериру-

ющие клетки, имеющие определенные морфологичес-
кие признаки;

V — созревающие клетки, представленные всеми пере-

ходными формами;

VI — зрелые клетки: эритроциты, гранулоциты (нейт-

рофилы, эозинофилы, базофилы, моноциты), тромбо-
циты.

Для оценки состояния кроветворной ткани существуют

определенные методы, например, пункция плоских костей,
чаще всего стернальная пункция (по М. И. Аринкину) с
последующим исследованием костного мозга — миелограм-
мой. К методам оценки кроветворной ткани относятся так-
же трепанобиопсия, пункция и биопсия лимфатических уз-
лов, селезенки. В полученном в результате стернальной
пункции костном мозге определяется, прежде всего, общее
содержание всех клеток — клеточность (ядерность или цел-
люлярность) костного мозга и затем — содержание клеток
в каждом ростке кроветворения. Показатели миелограммы
здоровых детей представлены в табл. 1. Необходимо отме-
тить, что, начиная с первых месяцев жизни, показатели ми-
елограммы здоровых детей не имеют существенных возра-
стных отличий. Одной из главных возрастных особенностей
миелограммы ребенка является более высокое, по сравне-
нию со взрослыми, содержание лимфоцитов, что объясняет-
ся повышенным их содержанием в крови детей до 5-6 лет-
него возраста.

17

Таблица 1

Показатели миелограммы здоровых детей 1—14 лет

1ПаписоваД. Г., 1978]

Клетки

Бласты

Промиелоциты

Миелоциты

Метамиелоциты

Палочкоядерные

Сегментоядерные

Всего клеток нейтрофильного ряда

Миелоциты эозинофильные

Метамиелоциты эозинофильные

Эозинофилы палочкоядерные

Эозинофилы

Всего клеток эозинофильного ряда

Миелоциты базофильные

Базофилы

Всего клеток базофильного ряда

Лимфоциты

Моноциты

Плазматические клетки

Эритробласты

Нормоциты базофильные

Нормоциты полихроматофильные

Нормоциты оксифильные

Всего клеток эритроидного ряда

Всего ядерных миелокариоцитов

Мегакариоциты

Данные (%)

0-5

0,8

2,6-12,0

4,6-17,2

6,8-33

5,2-18,2

36,0-66,0

0,2-3,0

0,2-3,0

0,0-4,0

0,0-3,2

0.5-12,6

0,0-0,2

0,0-1,6

0,0-1,8

11,8-33,4

0,0-7,8

0,0-2,4

0,0-2,0

0,2-4,8

6,4-24,0

0,2-1,6

10,0-26,0

eO-fOOxlO

9

^

40-20Oxl(fh

18

Эритропоэз

Эритроидные клетки человека состоят из следующих клас-

сов:

I — родоначальная стволовая кроветворная клетка;
II — клетка-предшественница миелопоэза;
III — унипотентные клетки-предшественники эритро-

поэза, поэтинчувствительные;

IV — эритробласты;
V — созревающие клетки: пронормоцит; нормоцит

базофильный, полихроматофильный, оксифильный,
ретикулоцит;

VI — эритроцит.

В настоящее время выделена целая группа клеток-пред-

шественниц эритропоэза, различающихся по своей чувстви-
тельности к эритропоэтину и по активности участия в эрит-
ропоэзе в разные периоды жизни.

Клетками-предшественницами эритропоэза являются бур-

стообразующая (бурсты — большие колонии) эритроидная
единица БОЕ-Э — зрелая и незрелая, а также смешанная

гранулоцитарно-эритроцитарная клетка-предшественница —
КОЕ-ГЭ. Молодые клетки-предшественницы эритропоэза
характеризуются очень медленным начальным ростом при
культивировании. Для их пролиферации в культурах не
нужен эритропоэтин, но обязательно присутствие других сти-
муляторов пролиферации и созревания — гранулоцитарно-
макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-
КСФ) и фактора стволовых клеток (ФСК), которые
продуцируются местно в стромальном микроокружении ко-
стного мозга и могут быть специфически усилены интерлей-
кином-3 (ИЛ-3), секретируемым активированными Т-лим-
фоцитами. Возникающие в результате деления более

дифференцированные клетки-предшественницы эритропоэ-

за постепенно утрачивают чувствительность к этому факто-
ру и приобретают чувствительность к эритропоэтину.

Эритропоэтин является важным фактором, участвующим

в регуляции эритропоэза, — это гормон гликопротеиновой
природы (молекулярная масса 30 400 дальтон, содержит си-
аловую кислоту). Основное количество эритропоэтина

19

(90 %) образуется в почках (синтезируется клетками юк-

стагломерулярного аппарата и эпителиальными клетками
почечных клубочков). Почки продуцируют проэритропоэ-
тин, лишенный специфической активности. Проэритропоэ-
тин поступает в плазму, где под влиянием специфического
фермента — эритрогенина превращается в активный эрит-
ропоэтин. Часть эритропоэтина плазмы имеет внепочечное
происхождение — синтезируется гепатоцитами и печеноч-
ными фибробластоподобными клетками. У здоровых лю-
дей уровень эритропоэтина в плазме варьирует в преде-
лах 0,01—0,03 МЕ/мкл, повышаясь в 100—1000 раз при
возникновении гипоксии любого генеза. Эритропоэтин ре-
гулирует интенсивность пролиферации и обеспечивает диф-
ференциацию стволовых клеток в сторону эритропоэза,
влияет на процесс развития эритроидных клеток (ускоря-
ет построение гемоглобина, способствует освобождению
ретикулоцитов из костного мозга). Максимальной чувст-
вительностью к эритропоэтину обладают наиболее диф-
ференцированные клетки-предшественницы эритропоэза

(начиная со стадии КОЕ-Э), полностью утратившие чув-

ствительность к ФСК и ГМ-КСФ активности.

Существуют и другие регуляторы эритропоэза, в частно-

сти , стимулирующим продукцию эритроцитов действием об-
ладают андрогены, благодаря способности повышать био-
синтез эритропоэтина и, возможно, путем непосредственного
воздействия на клетки-предшественники в костном мозге
(противоположное действие на эритропоэз оказывают эст-
рогены, по-видимому, вследствие подавления образования
эритропоэтина). Регулирующее влияние на эритропоэз ока-
зывают витамины и микроэлементы.

В специфической регуляции участвует также ингиби-

тор эритропоэза — эритроцитарный кейлон, выделенный
из зрелых эритроцитов. Эритроцитарный кейлон предот-
вращает вступление клеток в генерационный цикл, тем са-
мым уменьшая пролиферативную активность эритрона.

В эритроцитах также обнаружено вещество, действующее

по принципу обратной положительной связи, стимулирую-
щее эритропоэз — эритроцитарный антилейкон.

20

Эритропоэз в обычных условиях проходит стадии БОЕ-Э

-> КОЕ-Э или КОЕ-ГЭ -> БОЕ-Э -> КОЕ-Э и затем -
стадию морфологически распознаваемых эритробластов, но
в определенных условиях, например, при напряженном эрит-
ропоэзе, может, по-видимому, миновать стадии КОЕ-Э и

БОЕ-Э. В настоящее время можно считать доказанным, что
при повышенной потребности в отдельных клетках крови
наряду с основным кроветворением происходит и парал-
лельное, шунтовое, обеспечивающее дополнительную быст-
рую продукцию каждого из рядов кроветворения и имею-
щее самостоятельные клетки-предшественницы.

Морфология клеток эритроидного ростка представлена

в табл. 2. Первой морфологически распознаваемой клеткой
эритроидного ростка является эритробласт. Следующие за
эритробластом клетки утрачивают характерную «бластную»
морфологию ядер — это пронормоцит, нормоцит (базофиль-
ный, полихроматофильный, оксифильный). На стадии окси-
фильного нормоцита происходит денуклеация клетки (чаще
всего путем кариорексиса, но возможен и кариолизис) и пре-
вращение в безъядерный эритроцит. Остатки ядра в эритро-
цитах определяются в виде телец Жолли, колец Кебота, азу-
рофильной зернистости. В физиологических условиях
инволюция ядра и переход нормоцита в конечную стадию
развития — эритроцит — осуществляется параллельно на-
коплению гемоглобина в цитоплазме. Промежуточной ста-

дией между оксифильным нормоцитом и эритроцитом явля-
ется ретикулоцит.

Активная часть жизненного цикла эритроцитов проте-

кает в периферической крови, куда они поступают из кост-
ного мозга в стадии ретикулоцитов, представляющих собой
переходную форму от ядерных нормоцитов к безъядерно-
му эритроциту. Ретикулоцит — это эритроцит, содержа-
щий базофильный компонент, выпадающий при прижизнен-
ной окраске (бриллиантовым крезиловым синим,
акридиновым оранжевым) в виде сеточки. В зависимости
от расположения и густоты сетчатой субстанции различают
пять групп ретикулоцитов (см. табл. 2). Продукция рети-
кулоцитов в костном мозге составляет 3 х 10

9

 клеток/кг в

21

сутки. В костном мозге ретикулоциты сохраняются в
течение 36-44 ч, а затем попадают в кровь, где дозревают в
течение 24-30 ч. В период пребывания в костном мозге в
ретикулоцитах продолжается биосинтез белка (глобина),
гема, пуринов, пиридиннуклеотидов, липидов, фосфатидов.
Созревание ретикулоцита сопровождается существенными
изменениями в обмене веществ; прекращается значитель-
ная часть синтетических процессов (синтез белка, гема),
почти полностью утрачивается способность к дыханию, свой-
ственная ядросодержащим эритроидным клеткам. Весь
жизненный цикл от эритробласта до ретикулоцита состав-
ляет от 3-4 до 5—7 дней. В процессе созревания в ретику-
лоците исчезает сетчатая субстанция и клетка превращает-
ся в зрелый эритроцит.

В норме эритроцит имеет форму двояковогнутого диска,

окрашенного в розово-красный цвет с просветлением в цен-
тре.

Количество образующихся эритроцитов зависит от воз-

раста ребенка. К моменту рождения ребенка суточная про-
дукция эритроцитов составляет 3 % от общей массы цирку-
лирующих эритроцитов, к 5-му дню жизни образование
эритроцитов уменьшается  д о О , 2 % и д о О , 1 % — к 10-му
дню жизни. К 3-месячному возрасту продукция эритроци-
тов составляет около 2 % от общей массы эритроцитов и на
этом уровне сохраняется во все периоды детства. Кинетика
эритрона состоит из нескольких путей. Общий эритропоэз

— образование в костном мозге необходимого числа эрит-

роидных предшественников. Эффективный эритропоэз —
это количество эритроидных клеток, созревающих до ста-
дии эритроцита. Неэффективный эритропоэз — количество
эритроидных клеток, которые не закончили цикл диффе-
ренцировки и разрушились в костном мозге. Эритроидные
клетки размножаются интенсивно, в костном мозге за сут-
ки их образуется порядка 2 х 10". В периферической кро-
ви взрослого человека циркулирует 25-30 х 10

12

 эритро-

цитов.

Эритроцит хорошо приспособлен для выполнения ос-

новной функции — транспорта кислорода от легких к тка-

22

 

 

 

 

 

 

 

содержание   ..    1  2   ..