Урология. Российские клинические рекомендации (2016 год) - часть 38

 

  Главная      Учебники - Разные     Урология. Российские клинические рекомендации - 2016 год

 

поиск по сайту            правообладателям  

 

 

 

 

 

 

 



 

 

содержание   ..  36  37  38  39   ..

 

 

Урология. Российские клинические рекомендации (2016 год) - часть 38

 

 

299

Глава 9. Рак паренхимы почки 

Таргетные препараты, нацеленные против VEgF, другие киназы 
рецепторов и мишень рапамицина млекопитающих (mTOR)

Достижения молекулярной биологии последнего времени способ-

ствовали разработке ряда новых препаратов для лечения ПКР с метаста-
зами.

При спорадическом светлоклеточном ПКР накопление фактора, ин-

дуцируемого гипоксией (HIF), вследствие инактивации гена Гиппеля–
Линдау вызывает гиперэкспрессию фактора роста сосудистого эндотелия 
(VEGF) и тромбоцитарного фактора роста (PDGF), которые стимули-
руют неоангиогенез. Этот процесс способствует развитию и прогрессии 
ПКР. В настоящее время в США и странах Европы разрешены для лече-
ния метастатического ПКР несколько таргетных препаратов:

 



сорафениб

 (нексавар

);

 



сунитиниб

 (сутент

);

 



бевацизумаб

 (авастин

) в сочетании с интерфероном-альфа;

 



пазопаниб

 (вотриент

);

 



темсиролимус

 (торисел

);

 



эверолимус

 (афинитор

);

 



акситиниб

 (инлита

).

Новые препараты, нацеленные на подавление ангиогенеза, а также 

сочетания этих препаратов друг с другом или с цитокинами находятся 
пока на стадии исследования. Один из новых ингибиторов ангиогенеза 
(тивозаниб

) прошел 3-ю стадию клинических испытаний и в настоя-

щее время пока не разрешен для применения. Большинство имеющихся 
данных характеризуют активность тивозаниба

 по отношению к светло-

клеточному раку, поэтому судить об эффективности его при несветло-
клеточных типах ПКР невозможно.

В большинстве случаев прохождения таргетных препаратов 3-й фазы 

клинических испытаний больных стратифицируют в соответствии с мо-
делью риска, разработанной в Мемориальном онкологическом центре 
Слоуна–Кеттеринга (критерии MSKCC), как опубликовано в статье 
от 2002 г. (см. табл. 9.6). Поскольку критерии MSKCC были приняты 
в эру цитокинов, международный консорциум баз данных разработал 
и апробировал новую модель риска [модель DCM (Database Consortium 
Model)], которая позволяет дать более точную оценку прогноза для боль-
ных, которые лечатся в настоящее время — в эру таргетных препаратов. 
В модель DCM (см. табл. 9.7) по сравнению с моделью MSKCC добавле-
ны в качестве факторов риска нейтрофилия и тромбоцитоз, а ЛДГ изъята 
из прогностических факторов. Недавно DCM была применена для полу-
чения данных по условной выживаемости, которые можно использовать 
для консультирования больных. Модель DCM прошла валидацию. Её 
сравнивали с такими моделями риска, как модель Фонда Кливлендской 
клиники (CCF), французской моделью и моделью Международной ра-
бочей группы по раку почки (IKCWG). Уровень конкордантности мо-

300

Урология. Российские клинические рекомендации

дели DCM составил 0,66 и не отличался от такового других моделей, 
что указывало на достижение «потолка» в возможности прогнозирова-
ния на основе одних лишь клинических факторов. Тем не менее реаль-
ные и расчётные показатели смертности за два года наблюдения ока-
зались наиболее близкими в случае модели DCM. Эта модель успешно 
прошла внешнюю валидацию, что даёт возможность применять её в эру 
таргетной терапии.

Таблица 9.7. Медиана продолжительности жизни и доля больных почечно-
клеточным раком, переживших двухлетний рубеж, при лечении таргетными 
препаратами: оценка с помощью модели DCM по данным Heng и соавт.

Прогноз

Больные %

Медиана продолжитель-

ности жизни, мес

2-летняя общая 

выживаемость 

(ДИ 95%)

Благоприятный

157

18

43,2

75% (65–82%) 

Промежуточный

440

52

22,5

53% (46–59%) 

Плохой

252

30

7,8

7% (2–16%) 

Ингибиторы тирозинкиназы

Сорафениб
Сорафениб

 представляет собой пероральный мультикиназный ин-

гибитор, подавляющий активность Raf-1 серин/треониновой киназы, 
B-Raf, рецептора-2 фактора роста сосудистого эндотелия (VEGFR-2), 
рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), FMS-подобной 
тирозинкиназы-3 (FLT-3) и c-KIT. В фазе 3 клинических испытаний 
у больных, которым не помогла иммунотерапия, или которые не соот-
ветствовали критериям её назначения, проведено сравнение сорафени-
ба

 и плацебо. Результаты испытаний показали, что сорафениб

 уве-

личивал продолжительность жизни без признаков прогрессии опухоли 
на 3 мес. Выживаемость больных, которые вместо плацебо перешли 
на лечение сорафенибом

, несколько повысилась.

Сунитиниб
Сунитиниб

 — ингибитор оксиндол тирозинкиназы. Он селективно 

ингибирует PDGFR, VEGFR, c-KIT и FLT-3, а также обладает противо-
опухолевой активностью и подавляет ангиогенез. Во 2-й фазе клиниче-
ских испытаний сунитиниб

 в качестве препарата второй линии, назна-

ченный в виде монотерапии больным метастатическим ПКР, оказался 
эффективным у 34–40% из них и у 27–29% больных стабилизировал со-
стояние на 3 мес и более.

В 3-й фазе клинических испытаний в качестве препарата первой ли-

нии сунитиниб

, назначенный в виде монотерапии, по сравнению с те-

рапией интерфероном-альфа вызвал более значительное увеличение вы-
живаемости без прогрессии опухоли (11 мес против 5 мес; P <0,000001). 
Результаты испытаний показали, что монотерапия интерфероном-альфа 

301

Глава 9. Рак паренхимы почки 

у больных метастатическим ПКР, относящимся к группе низкого и про-
межуточного риска, уступает по эффективности монотерапии сунити-
нибом

.

Во 2-й фазе рандомизированных клинических испытаний у 292 боль-

ных метастатическим светлоклеточным ПКР результаты лечения су-
нитинибом

 в дозе 50 мг/сут 4-недельными курсами с межкурсовыми 

интервалами в 2 нед сравнивали с результатами непрерывной терапии 
сунитинибом

 в дозе 37,5 мг/сут. Авторы рекомендуют придержи-

ваться прерывистого режима терапии сунитинибом

 в дозе 50 мг/сут 

(4 нед/2 нед), учитывая, что продолжительность жизни в этой группе 
была несколько выше, чем в группе, получавшей сунитиниб

 в непре-

рывном режиме.

Пазопаниб
Пазопаниб

 — пероральный ингибитор ангиогенеза, оказывающий 

целенаправленное воздействие на VEGFR, PDGFR и c-KIT. В проспек-
тивном рандомизированном клиническом исследовании, проведенном 
у больных метастатическим ПКР, не получавших ранее противоопухоле-
вой терапии или получавших терапию цитокинами, пазопаниб

 по срав-

нению с плацебо достоверно повысил выживаемость без признаков 
прогрессии опухоли и частоту ответа на терапию (9,2 мес по сравнению 
с 4,2 мес). Это клиническое исследование убедительно показало возмож-
ность назначения пазопаниба

 в качестве препарата первой линии.

Акситиниб
Акситиниб

 — пероральный селективный ингибитор VEGFR-1, -2 

и -3 II поколения, который блокирует эти рецепторы в субнаномоляр-
ных концентрациях, оказывая при этом минимальное подавляющее 
действие на другие молекулярные мишени. Период полувыведения 
акситиниба

 короткий. В исследовании AXIS участвовало в общей 

сложности 723 больных. Медиана продолжительности жизни до появ-
ления признаков прогрессии опухоли составила 6,7 мес для больных, 
получавших акситиниб

, и 4,7 мес для больных, которых лечили со-

рафенибом

 (отношение шансов 0,67; доверительный интервал 95%: 

от 0,54 до 0,81). Однако разница была наибольшей при сравнении 
с больными, у которых ранее проведенная терапия цитокинами оказа-
лась безуспешной. У больных, у которых сунитиниб

 оказался неэф-

фективен, акситиниб

 увеличил продолжительность жизни без при-

знаков прогрессии опухоли до 4,8 мес (доверительный интервал 95%: 
от 4,5 до 6,4), а сорафениб

 — до 3,4 мес (доверительный интервал 95%: 

от 2,6 до 4,7).

В клинических испытаниях AXIS побочные эффекты акситиниба

а именно: диарея (11%), артериальная гипертензия (16%) и повышен-
ная утомляемость (11%) соответствовали 3-й или более высокой степени 
токсичности. Тошнота, рвота и астения (независимо от степени токсич-
ности) отмечены соответственно у 21, 32 и 24% больных.

302

Урология. Российские клинические рекомендации

Тивозаниб
Тивозаниб

 — пероральный селективный ингибитор тирозинкиназы, 

блокирующий все три рецептора VEGF. Период полувыведения у него 
длительный. Фаза двух клинических испытаний показала, что тивоза-
ниб

 обладает активностью по отношению к раку почки и хорошо пере-

носится. Частота ответа на терапию тивозанибом

 в целом составила 

24% (доверительный интервал 95%: от 19 до 30%), а медиана продол-
жительности жизни без признаков прогрессии опухоли составила 11,7 
мес (доверительный интервал 95%: от 8,3 до 14,3 мес). Наиболее частым 
побочным эффектом терапии тивозанибом

, соответствующим 3-й 

и 4-й степени токсичности препаратов, была артериальная гипертензия 
(12%).

Моноклональные антитела к циркулирующему VEGF

Монотерапия бевацизумабом

 и сочетанная терапия бевацизума-

бом

 и интерфероном-альфа — это, по сути, терапия моноклональны-

ми антителами к изоформам VEGF-A. Назначение бевацизумаба

 1 раз 

в 2 нед в дозе 10 мг/кг больным с опухолью, резистентной к иммуноте-
рапии, ассоциировано с повышением частоты ответа на терапию и уве-
личением продолжительности жизни без признаков прогрессии опухоли 
(10%) по сравнению с плацебо. В 3-й фазе клинического исследования 
AVOREN (n=649), проведенного двойным слепым методом у больных 
метастатическим ПКР, сравнивалась терапия бевацизумабом

 в со-

четании с интерфероном-альфа и монотерапия интерфероном-альфа. 
Медиана общей частоты ответов на терапию составила 31% в группе 
сочетанной терапии и 13% в группе монотерапии интерфероном-альфа 
(P <0,0001). Медиана продолжительности жизни без признаков про-
грессии опухоли достоверно увеличилась с 5,4 мес в группе монотерапии 
интерфероном-альфа до 10,2 мес в группе сочетанной терапии беваци-
зумабом

 и интерфероном-альфа (P <0,0001), но лишь в группе больных 

низкого и промежуточного риска. У больных, относящихся к категории 
высокого риска, достоверной разницы в указанных показателях между 
обеими группами не было выявлено.

В аналогичном клиническом исследовании (CALGB 90206), прове-

денном у 732 больных, сравнение сочетанной терапии бевацизумабом

 

(в дозе 10 мг/кг внутривенно каждые 2 нед) + интерфероном-альфа 
(9 млн ЕД подкожно 3 раза в неделю) и монотерапии интерфероном-
альфа (в дозе 9 млн ЕД подкожно 3 раза в неделю) показало, что при со-
четанной терапии медиана продолжительности жизни без признаков 
прогрессии опухоли составила 8,5 мес, в то время как при монотерапии 
интерфероном-альфа — лишь 5,2 мес. Медиана продолжительности жиз-
ни в перекрестном исследовании, в котором можно было больных, по-
лучающих менее эффективную монотерапию интерфероном, перевести 
на более эффективную сочетанную терапию, оказалась равной 18,3 мес 

303

Глава 9. Рак паренхимы почки 

в группе получавших сочетанную терапию и 17,4 мес в группе получав-
ших только интерферон-альфа. Объективная частота ответа на сочетан-
ную терапию бевацизумабом

 и интерфероном-альфа по сравнению 

с монотерапией интерфероном-альфа оказалась более высокой (25,5%: 
доверительный интервал 95%: от 20,9 до 30,6%; по сравнению с 13,1%: 
доверительный интервал 95%: от 9,5 до 17,3%); P <0,0001). Токсичность 
в целом при сочетанной терапии была выше, при этом достоверно более 
высокой оказалась частота артериальной гипертензии, соответствую-
щей токсичности 3-й степени (9% против 0%), анорексии (17% против 
8%), повышенной утомляемости (35% против 28%) и протеинурии (13% 
против 0%).

Ингибиторы мишени рапамицина млекопитающих

Темсиролимус
Темсиролимус

 — специфический ингибитор мишени рапамицина 

млекопитающих (mTOR — mammalian target of rapamycin). В рандоми-
зированном клиническом исследовании 3-й фазы (NCT00065468) боль-
ных метастатическим ПКР, относящихся к группе высокого риска, раз-
делили на три подгруппы и назначили в качестве терапии первой линии 
соответственно темсиролимус

, интерферон-альфа и сочетание этих 

двух препаратов. В группе, получавшей темсиролимус

, общая продол-

жительность жизни составила 10,9 мес по сравнению с 7,3 мес в группе 
получавших интерферон-альфа (P <0,0069). Сочетанная терапия по сво-
ему эффекту каких-либо преимуществ перед монотерапией темсироли-
мусом

 не имела.

Эверолимус
Эверолимус

 — пероральный ингибитор мишени рапамицина млеко-

питающих (ингибитор mTOR). В клиническом исследовании 3-й фазы 
RECORD-1 у больных, у которых ранее проведённая терапия ингибито-
рами VEGFR оказалась безуспешной, проведено сравнение эверолиму-
са

 в сочетании с качественной поддерживающей терапией и плацебо 

в сочетании с качественной поддерживающей терапией. Медиана про-
должительности жизни без признаков прогрессии опухоли в группе по-
лучавших эверолимус

 составила 4 мес, в группе получавших плацебо — 

1,9 мес (P <0,001).

В клиническом исследовании RECORD-1 124 больных (46%) полу-

чили в качестве единственного препарата для системной терапии суни-
тиниб

. Продолжительность жизни без признаков прогрессии опухоли 

у них составила 4,0 мес (доверительный интервал 95%: от 3,7 до 5,5 мес). 
Сравнение с результатами, полученными в клиническом исследовании 
AXIS, усложняется тем, что в протоколе RECORD-1 53% больных с про-
грессией опухоли после ранее проведенной таргетной терапии до назна-
чения ингибиторов тирозинкиназы получали терапию более чем одним 
препаратом — обычно цитокином. Кроме того, анализ продолжитель-

304

Урология. Российские клинические рекомендации

ности жизни без признаков прогрессии опухоли в этом исследовании 
применительно к ранее полученной терапии сунитинибом

 специально 

не проводился.

Очередность назначения таргетных препаратов

Пока невозможно сказать, какая последовательность назначения тар-

гетных препаратов оптимальна. Клиническое исследование AXIS к на-
стоящему времени — единственное рандомизированное исследование 3-й 
фазы, в котором сравнивали два ингибитора тирозинкиназы, назначенные 
после безуспешной терапии другим ингибитором тирозинкиназы. Резуль-
таты и их интерпретация приведены выше. Для группы больных, кото-
рые ранее лечились сунитинибом

, разница в продолжительности жизни 

без признаков прогрессии опухоли при последующем лечении акситини-
бом

 и сорафенибом

 не достигла статистической значимости, и не от-

мечено также разницы в общей выживаемости. В настоящее время пока 
не завершена 3-я фаза рандомизированных клинических испытаний с по-
следовательным сравнением эффективности сорафениба

–сунитиниба

 

и сунитиниба

–сорафениба

 (протокол SWITCH-I), а также после-

довательного сравнения эффективности пазопаниба

–сорафениба

 

и сорафениба

–пазопаниба

 (протокол SWITCH-II).

Сочетанная таргетная терапия

Дать какие-либо рекомендации по сочетанной таргетной терапии 

пока невозможно. К настоящему времени клинических исследований 
3-й фазы, в которых бы сравнивалась эффективность сочетанной тера-
пии двумя таргетными препаратами и монотерапии таргетным препара-
том, не проводилось. В ранее проведенных клинических исследованиях 
2-й фазы сообщалось о неприемлемо высокой токсичности препаратов. 
В клиническом протоколе TORAVA было показано, что токсичность со-
четания темсиролимуса

 и бевацизумаба

 существенно выше, чем мож-

но было ожидать, и это ограничивает возможность длительного 
применения этих препаратов по сравнению со стандартной терапией су-
нитинибом

 или бевацизумабом

 и интерфероном-альфа. Кроме того, 

клиническая активность была низкой по сравнению с пользой, ожидае-
мой от последовательного применения каждого таргетного препарата. 
Это сочетание больше не рекомендовалось для применения или иссле-
дования. В фазе 2 нерандомизированных клинических исследований 
было показано, что сочетание эверолимуса

 и бевацизумаба

 оказалось 

эффективным и характеризовалось приемлемым уровнем токсично-
сти, если не считать протеинурию, которая соответствовала 3-й степени 
и была выявлена у 25% больных. Фаза 2 рандомизированного клиниче-
ского испытания, в которой сравнивается эффективность сочетанной 
терапии эверолимусом

, бевацизумабом

 + интерфероном-альфа и мо-

нотерапии интерфероном-альфа, еще не завершена.

305

Глава 9. Рак паренхимы почки 

НЕСВЕТЛОКЛЕТОЧНЫЙ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНЫЙ РАК

Дать какие-либо рекомендации по лечению несветлоклеточного ПКР 

пока невозможно. Сообщений о 3-й фазе клинических исследований 
эффективности терапии больных несветлоклеточным ПКР в литерату-
ре нет. Во 2-й фазе нерандомизированных клинических исследований 
больных папиллярным ПКР, которых лечили форетинибом

 (ингиби-

тором MET/VEGFR2), было установлено, что этот препарат обладает 
активностью по отношению к раку почки и характеризуется приемле-
мой токсичностью и высокой частотой ответа у больных с презиготны-
ми мутациями гена MET. Больных этим препаратом можно лечить лишь 
в рамках клинических испытаний. Если же клиническое исследование 
не проводится, при назначении препарата следует заручиться согласи-
ем больного на проведение терапии по схеме, принятой для больных 
со светлоклеточным типом ПКР (табл. 9.8).

Таблица 9.8. Рекомендации по системной терапии метастатического почечно-
клеточного рака препаратами первой и второй линии, основанные на принципах 
доказательной медицины: Европейская ассоциация урологов, 2013 г. (уровень 
достоверности доказательств приведён в квадратных скобках)

Тип ПКР

Группы риска 

(модель 

MSKCC) 

Терапия первой 

линии

Терапия второй 

линии†

Терапия тре-

тьей линии

Сунитиниб

 [1b] 

После ранее про-
веденной терапии 
ИТК: *

ИФН-альфа + бе-
вацизумаб

 [1b] 

Акситиниб

 [1b] 

Пазопаниб [1b] ‡

Сорафениб

 [1b] 

Эверолимус

 

после ранее 
проведенной 
терапии ИТК 
[1b] 

Светлокле-
точный

Благоприятный 
и промежуточ-
ный прогноз

У отдельных 
больных: 

Эверолимус

 [1b] 

ИФН-альфа [1b] 

После ранее про-
веденной терапии 
цитокинами: 

ИЛ-2 в больших 
дозах [1b] 

Сорафениб

 [1b] 

Акситиниб

 [1b] 

Пазопаниб

 [1b] 

Плохой**

Тесиролимус

 [1b] 

306

Урология. Российские клинические рекомендации

Тип ПКР

Группы риска 

(модель 

MSKCC) 

Терапия первой 

линии

Терапия второй 

линии†

Терапия тре-

тьей линии

Несветло-
клеточный

Благоприятный

§

Промежуточный §

Плохой

§

Примечания. ИФН-альфа — интерферон-альфа; ПКР — почечно-клеточный рак; 

ИТК — ингибитор тирозинкиназы

* Дозы: ИФН-альфа 9 млн ЕД 3 раза в неделю подкожно; бевацизумаб 10 мг/кг 

два раза в неделю; снитиниб 50 мг/сут внутрь 4-недельными курсами с 2-недельными 
интервалами (при лечении в непрерывном режиме в дозе 37,5 мг/сут достоверной 
разницы в эффективности не выявлено); темсиролимус 25 мг/нед внутривенно; 
пазопаниб 800 мг/сут внутрь; акситиниб 5 мг 2 раза в день с повышением дозы до 7 мг 
2 раза в день до появления токсических проявлений, соответствующих 3-й степени 
и более, повышение АД до уровня 150/90 мм рт.ст. и более, или больной принимает 
антигипертензивные препараты.

† Перечислены в порядке качества данных.

‡ Начало фазы 3 клинических исследований; вовлечено значительно меньше боль-

ных, чем в фазу 3 клинических испытаний других препаратов.

§ Стандартное лечение невозможно. Препарат можно назначать в рамках клини-

ческих испытаний. Если же клиническое испытание не проводится, при назначении 
препарата следует заручиться согласием больного на проведение терапии по схеме, 
принятой для больных со светлоклеточным типом ПКР.

**Высокий риск в клиническом испытании NCT00065468 соответствует группе 

риска (215) в модели MSKCC (215) плюс множественные метастазы во внутренние 
органы.

ВЫВОДЫ

 



Ингибиторы тирозинкиназы увеличивают продолжительность 
жизни без признаков прогрессии опухоли и/или общую выживае-
мость при назначении как в качестве препаратов первой линии, так 
и в качестве препаратов второй линии (УДД: 1b).

 



Сорафениб

 оказался эффективным при назначении в качестве пре-

парата второй линии в случае отсутствия эффекта от терапии цито-
кинами или противопоказаний к терапии цитокинами (УДД: 1b).

 



Акситиниб

 оказался эффективным и более предпочтительным 

по сравнению с сорафенибом

 в качестве препарата второй ли-

нии при отсутствии эффекта от цитокинов и ингибиторов VEGF 
(УДД: 1b).

 



Сунитиниб

 более эффективен, чем интерферон-альфа в лечении 

больных ПКР, относящихся к группе низкого или промежуточ-
ного риска и ранее не получавших противоопухолевой терапии 
(УДД: 1b).

Окончание табл. 9.8

 

 

 

 

 

 

 

содержание   ..  36  37  38  39   ..