содержание .. 31 32 33 34 ..

Урология. Российские клинические рекомендации (2016 год) - часть 33

259

Глава 8. Рак предстательной железы

Стадия

Лечение

Комментарий

СР

Брахитера-
пия

Можно рассматривать низкодозную брахитерапию
у пациентов с РПЖ низкого риска, объёмом ПЖ <50 мл
и суммой баллов по шкале IPSS <12

ГТ

Пациенты с клиническими проявлениями, которым не-
обходима паллиативная терапия, при наличии противо-
показаний к радикальному лечению

Антиандрогены не рекомендуются, так как дают худшие
результаты по сравнению с активным наблюдением

Комбини-
рованная
терапия

У пациентов высокого риска применение неоадъювант-
ной ГТ и одновременной ГТ и ДЛТ даёт более высокие
показатели выживаемости

Т3–Т4

Выжидатель-
ная тактика

Возможный вариант для пациентов без симптомов за-
болевания с хорошо и умеренно дифференцированным
РПЖ стадии Т3 и ожидаемой продолжительностью жизни
<10 лет, которым противопоказано местное лечение

РПЭ

Вариант лечения для отобранных по строгим показаниям
пациентов с РПЖ стадии Т3а, уровнем ПСА <20 нг/мл, СГ
<8 по данным биопсии и ожидаемой продолжительно-
стью жизни >10 лет
Необходимо информировать пациентов о том, что при РПЭ
имеется повышенный риск положительного хирургическо-
го края, а также определения неблагоприятных характе-
ристик при гистологическом исследовании и поражения
ЛУ, поэтому может быть показана адъювантная или спаси-
тельная терапия, например ДЛТ или ААТ

ДЛТ

У пациентов с РПЖ стадии Т3 и ожидаемой продолжи-
тельностью жизни >5–10 лет. Эскалация дозы >74 Гр
дает положительные результаты. Можно рекомендовать
комбинацию с ГТ (см. ниже)

ГТ

Пациенты с клиническими проявлениями, с обширными
опухолями стадии Т3–Т4, высоким уровнем ПСА (>25–
50 нг/мл), с временем удвоения ПСА (ВУ) <1 года
По выбору пациентов, пациенты с плохим состоянием
здоровья
Для пациентов, которым не противопоказана ДЛТ,
монотерапия гормональными препаратами не является
вариантом лечения

Комбини-
рованная
терапия

Комбинация одновременной и адъювантной ГТ (3 года)
с ДЛТ увеличивает показатель общей выживаемости

Неоадъювантная ГТ + РПЭ: не показана

Продолжение табл. 8.13

260

Урология. Российские клинические рекомендации

Стадия

Лечение

Комментарий

СР

N+, M0

Выжидатель-
ная тактика

Пациенты без симптомов заболевания. По выбору паци-
ентов (при уровне ПСА <20–50 нг/мл), времени удвоения
ПСА >12 мес. Требуется очень тщательное наблюдение

РПЭ

Вариант лечения для отобранных по строгим показаниям
пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни
>10 лет как часть мультимодального подхода к лечению

ДЛТ

Вариант лечения для отобранных по строгим показаниям
пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни
>10 лет, обязательно комбинирование с адъювантной
ААТ в течение 3 лет

ГТ

Стандартная адъювантная терапия при более чем 2 пора-
жённых ЛУ после ДЛТ или РПЭ, проводимых как первич-
ное локальное лечение. У пациентов, которым противо-
показана локальная (направленная на простату) терапия,
ГТ следует применять только в виде монотерапии

Комбини-
рованная
терапия

Нет стандартных вариантов. По выбору пациентов

М+

Выжидатель-
ная тактика

Нет стандартных вариантов. Может давать более низкий
показатель выживаемости/больше осложнений, чем ран-
няя ГТ. Требует очень тщательного наблюдения

РПЭ

Не является стандартным вариантом лечения

ЛТ

Не должна применяться, как радикальное лечение; вари-
ант терапии в комбинации с ААТ для лечения симптомов,
связанных с локальным РПЖ

ГТ

Стандартный вариант лечения. Обязательна у пациентов
с симптомами заболевания

КАСТРАЦИОННО-РЕФРАКТЕРНЫЙ РАК ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
(КР РПЖ)[139]

Нарушение нормальной регуляции функции андрогенов занима-

ет центральную роль в патогенезе КР РПЖ. Оно опосредованно двумя
основными перекрещивающимися механизмами — независимым и за-
висимым от андрогеновых рецепторов (АР).

Андрогенонезависимые механизмы

АР-независимые механизмы могут быть связаны с нарушением про-

цесса апоптоза в результате нарушения регуляции онкогенеза. При про-
грессировании РПЖ чаще наблюдается высокий уровень экспрессии
bcl-2, а предотвращение разрушения микротрубочек может быть тем ме-
ханизмом, через который bcl-2 индуцирует свое антиапоптозное влия-
ние.

Окончание табл. 8.13

261

Глава 8. Рак предстательной железы

Действительно, большинство препаратов, активных при КР РПЖ,

замедляет процесс формирования микротрубочек. При КР РПЖ чаще
определяется мутация опухоль-супрессорного гена p53. Было показа-
но, что гиперэкспрессия белков bcl-2 и p53 в тканях после простатэк-
томии — фактор прогноза агрессивного клинического течения опухоли.
В настоящее время продолжаются клинические исследования, направ-
ленные на изучение механизма действия bcl-2, поскольку в процесс мо-
гут быть также вовлечены онкоген MDM2 и ген-супрессор PTEN (гомо-
лог фосфатазы и тензина).

Андрогенозависимые механизмы

В АР-независимых опухолях большее значение может иметь аутокрин-

ная стимуляция, которая способна поддерживать нерегулируемый рост
опухоли. В 1/3 гормонорефрактерных опухолей наблюдается амплифи-
кация и гиперэкспрессия АР, которая может привести к гиперчувстви-
тельности АР. Мутации АР могут привести к нарушению их функции.
Недавно открытое слияние гена TMPRSS2, регулируемого андрогена-
ми, и семейства онкогенов EGR-ETS поднимает вопрос о возможной
андрогенной регуляции онкогенов. Даже у пациентов после кастрации
в ткани метастазов неоднократно обнаруживали высокий уровень ан-
дрогенов, что свидетельствует о высоком уровне интракринного синте-
за. Возможно, что высокий интрапростатический уровень холестерина
может активировать определённые андрогенные механизмы.

Определение кастрационно-рефрактерного рака предстательной
железы

В последние годы стали чаще использовать термин КР РПЖ, чем гор-

монорефрактерный или андрогенонезависимый РПЖ.

Критерии кастрационно-рефрактерного рака предстательной
железы

Кастрационный уровень тестостерона в крови (<50 нг/дл
или <1,7 нмоль/л).

Три последовательных повышения уровня ПСА, определённые
с интервалом не менее 1 нед, в результате чего уровень ПСА увели-
чился в 2 раза по сравнению с самым низким уровнем (надиром);
при этом уровень общего ПСА >2 нг/мл.

Антиандрогены отменяются как минимум на 4 нед для флутамида
и как минимум на 6 нед для бикалутамида

ПСА-прогрессия, несмотря на последующие стандартные гормо-
нальные манипуляции

Для соответствия критериям КР РПЖ необходимо либо отменить антиандрогены, либо про-

вести 2-ю линию ГТ.

Прогрессия или появление 2 образований и более в костях при проведении остеосцинти-

графии или в мягких тканях по критериям RECIST при диаметре пораженных ЛУ >2 см.

262

Урология. Российские клинические рекомендации

Критерии оценки результатов лечения
кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы

Оценивать результаты лечения необходимо в соответствии с клини-

ческими рекомендациями по оценке ответа на терапию у пациентов
с солидными опухолями, недавно опубликованными группой RECIST.
Для оценки метастазов можно использовать МРТ.

Уровень ПСА как маркёр ответа

Было показано, что снижение ПСА >50% от исходного уровня связа-

но с достоверным преимуществом в показателе выживаемости. В соот-
ветствии с последней оценкой исследований TAX 327 и SWOG 99–16,
снижение уровня ПСА >30% связано с достоверным преимуществом
в показателе выживаемости.

Другие параметры

В нескольких исследованиях показано, что число циркулирующих

опухолевых клеток (ЦОК) имеет достоверную связь с показателем вы-
живаемости, поэтому может стать её суррогатным маркёром. У паци-
ентов с клиническими проявлениями костных метастазов можно ис-
пользовать снижение интенсивности боли или её полное купирование
в качестве критерия оценки ответа на паллиативное лечение.

Рекомендации по оценке ответа на лечение

В повседневной практике оценка ответа на лечение должна быть

основана на уменьшении выраженности симптомов заболевания, уве-
личении показателя выживаемости и других критериях.

Рекомендации

УД СР

Положительный эффект по отношению к уровню ПСА может быть отсро-
чен на срок >12 нед даже при применении цитотоксических препаратов.
При определении ПСА-ответа не следует обращать внимание на ранний рост
ПСА (менее чем через 12 нед от начала терапии)

1а

При поражении костей регистрируется как новое поражение, так и уже
имеющееся у пациента

Первая запланированная переоценка: нет новых очагов поражения: про-
должить терапию
Новые поражения: выполнить контрольную остеосцинтиграфию как мини-
мум через 6 нед
Контрольная остеосцинтиграфия: нет новых поражений — продолжить
терапию
Дополнительные новые поражения: прогрессирование; проведение после-
дующих переоценок: нет новых поражений: продолжить терапию; возникли
новые поражения: прогрессирование опухоли

263

Глава 8. Рак предстательной железы

Рекомендации

УД СР

При внекостных метастазах КР РПЖ оценку ответа на лечение необходимо
проводить в соответствии с критериями RECIST

У пациентов с распространённым метастатическим КР РПЖ с клинически-
ми проявлениями ответ на лечение лучше всего оценивать по снижению
выраженности симптомов заболевания. Болевой синдром и проведение
обезболивания регистрируются в начале лечения и оцениваются с интер-
валом 3–4 нед. Выполняется последовательная оценка общих изменений
в показателе качества жизни, риска для МВП и кишечника; учитывается то,
как пациент переносит болевой синдром, и проводится ли дополнительная
противоопухолевая терапия.
При отсутствии убедительных признаков прогрессирования опухоли игно-
рируются ранние изменения болевого синдрома (через 12 нед или ранее)
или качества жизни
Через 3 нед окончательно решается вопрос о наличии ответа на лечение
или прогрессирования болевого синдрома и ухудшения качества жизни
пациента

АНТИАНДРОГЕННАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ КАСТРАЦИОННО-РЕФРАКТЕРНОМ
РАКЕ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Наличие андрогенорезистентного РПЖ говорит о том, что прогрес-

сирование болезни происходит несмотря на кастрацию. Необходимо
определять кастрационный уровень тестостерона и при первом рециди-
ве на фоне ГТ следует убедиться в том, что уровень тестостерона состав-
ляет <50 нг/дл (1,7 нмоль/л).

При отсутствии проспективных исследований даже небольшое по-

тенциальное преимущество продолжения кастрационной терапии пере-
вешивает минимальный риск лечения, поэтому у пациентов с КР РПЖ
необходимо продолжать андрогенную супрессию до конца жизни.

Вторая линия гормональной терапии

Существует много вариантов лечения пациентов с прогрессировани-

ем РПЖ на фоне ГТ. На рис. 8.1 суммированы варианты лечения и ожи-
даемый ответ.

Синдром отмены антиандрогенов

Приблизительно у 1/3 пациентов наблюдается улучшение состояния по-

сле отмены антиандрогенов, что отражается снижением уровня ПСА >50%
с медианой продолжительности эффекта около 4 мес. Ответ на отмену ан-
тиандрогенов также описан для бикалутамида и мегестрола ацетата.

Необходимо рассматривать отмену антиандрогенов как терапию пер-

вой линии у пациентов с рецидивом РПЖ, даже несмотря на его ограни-
ченную эффективность (УД: 2).

264

Урология. Российские клинические рекомендации

©ÂÏ½ÎÏ½ÏÅÔÂÎÇÅÆ¬£

®ÍÂÁÊÜÜÌÍËÁËÈÃÅÏÂÈÙÊËÎÏÙ

ËÏ¿ÂÏ½ÉÂÎ

¨ ½ÀËÊÅÎÏØ

½ÊÏ½ÀËÊÅÎÏØ

«ÍÒÅÚÇÏËÉÅÜ

©½ÇÎÅÉ½ÈÙÊ½Ü

½ÊÁÍËÀÂÊÊ½Ü¾ÈËÇ½Á½

©½ÇÎÅÉ½ÈÙÊ½Ü

½ÊÁÍËÀÂÊÊ½Ü¾ÈËÇ½Á½

¡Ë¾½¿ÈÂÊÅÂ½ÊÏÅ½ÊÁÍËÀÂÊË¿

«ÏÉÂÊ½½ÊÏÅ½ÊÁÍËÀÂÊË¿

¡Ë¾½¿ÈÂÊÅÂ

4JQPMFVDFM5

¡ËÓÂÏ½ÇÎÂÈ

ÌÍÅ¿ËÁÅÏ
ÇÉÂÁ½ÅÊÂ«
-

¡Ë¾½¿ÈÂÊÅÂ

¾ÅÍ½ÏÂÍËÊ½

½ÓÂÏ½Ï½

.%7 §½¾½ÄÅÏ½ÇÎÂÈ½

ÈÙÑ½Í½ÁÅÊ½

§¬£

¾ÅÍ½ÏÂÍËÊ½

½ÓÂÏ½Ï½

⎧ ⎪ ⎪ ⎪ ⎪ ⎪ ⎪ ⎪ ⎪ ⎪ ⎪ ⎪ ⎪ ⎪ ⎪ ⎪ ⎨ ⎪ ⎪ ⎪ ⎪ ⎪ ⎪ ⎪ ⎪ ⎪ ⎪ ⎪ ⎪ ⎪ ⎪ ⎪ ⎩

----

®ÍÂÁÊÅÆÌËÇ½Ä½ÏÂÈÙ¿ØÃÅ¿½ÂÉËÎÏÅËÏÊ½Ô½È½ÏÂÍ½ÌÅÅ

ÉÂÎ

Рис. 8.1. Схема возможных вариантов лечения после биохимической прогрессии
на фоне начальной гормональной терапии

Альтернативные варианты лечения после первичной гормональной
терапии

Бикалутамид

Бикалутамид — препарат с дозозависимым ответом, т. е. при более вы-

соких дозах наблюдается большее снижение уровня ПСА. Назначение

265

Глава 8. Рак предстательной железы

дополнительного нестероидного антиандрогена на фоне кастрационной
терапии при биохимическом рецидиве приводит к снижению уровня
ПСА лишь у небольшого числа пациентов.

Переход на альтернативную антиандрогенную терапию

Недавно появился интерес к другому простому методу, называемо-
му альтернативной антиандрогенной терапией.

Вторая линия ГТ проводится с применением другого нестероид-
ного препарата (например, первоначальный флутамид заменяется
бикалутамидом и наоборот).

Чем выше уровень ПСА на момент начала 2-й линии терапии,
тем короче выживаемость без признаков прогрессии и ниже часто-
та биохимического ответа.

Отмена антиандрогенов с одновременным назначением
кетоконазола

Одновременное добавление кетоконазола при отмене антиандрогенов

вызывает снижение уровня ПСА у достоверно большего числа пациен-
тов (32 и 11%) и удлиняет время снижения уровня ПСА (8,6 и 5,9 мес)
по сравнению с отменой антиандрогенов без терапии кетоконазолом.

Эстрогены

У 24–80% пациентов при терапии ДЭС было получено снижение

уровня ПСА с установленным показателем 2-летней общей выживаемо-
сти 63%. Однако даже при низких дозах ДЭС примерно у

пациентов

(31%) развивается тромбоз глубоких вен, а у 7% — инфаркт миокарда.

ВЫБОР НАИБОЛЕЕ РАЦИОНАЛЬНОЙ СХЕМЫ ПРОВЕДЕНИЯ ВТОРОЙ
ЛИНИИ ТЕРАПИИ ПРИ КАСТРАЦИОННО-РЕФРАКТЕРНОМ РПЖ

Сроки проведения 2-й линии терапии при метастатическом КР РПЖ

до сих пор остаются неясными.

Определение показаний для проведения химиотерапии у пациентов

с неметастатическим КР РПЖ требует дальнейших клинических иссле-
дований.

Спасительная терапия

Поскольку у всех пациентов с КР РПЖ, которые получали химиоте-

рапию на основе доцетаксела, наблюдалось прогрессирование, прово-
дились многочисленные клинические исследования по изучению роли
спасительной терапии. Результаты свидетельствуют о том, что наиболее
приемлемыми режимами являются терапия кабазитакселом, интермит-
тирующая химиотерапия доцетакселом и молекулярно-направленная
терапия.

266

Урология. Российские клинические рекомендации

Методы паллиативной терапии: терапия, направленная на лечение
поражений костной системы при кастрационно-резистентном раке
предстательной железы

Мультидисциплинарный подход часто требует совместного участия

онкологов, радиологов, урологов, психологов, медицинских сестёр и со-
циальных работников.

Метастазы, сопровождающиеся болевым синдромом

У большинства пациентов с КР РПЖ костные метастазы сопровожда-

ются выраженным болевым синдромом. Два радиоизотопа, Sr-89 и Sа-
153, могут уменьшить или купировать боль в костях у 70% пациентов,
однако не рекомендуется проводить ДЛТ слишком поздно, когда боль
становится некупируемой. У пациентов с костными метастазами, со-
провождающимися болевым синдромом, применение Rа-233 (альфара-
дин или «Ксофиго») оказало выраженный паллиативный эффект и по-
ложительное влияние на показатель общей выживаемости.

Частые осложнения, вызванные костными метастазами

К наиболее частым осложнениям, вызванным костными метастазами,

относятся боль в костях, разрушение позвонков, деформирующие пато-
логические переломы и компрессия спинного мозга. Остеопороз также
может быть причиной патологических переломов, поэтому необходимо
проводить его профилактику (см. выше).

Применение костного цемента — эффективный метод лечения бо-

лезненных переломов, позволяющий существенно уменьшить болевой
синдром и повысить качество жизни. При подозрении на компрессию
спинного мозга необходимо как можно скорее назначить высокие дозы
кортикостероидов и выполнить МРТ.

Бифосфонаты

Бифосфонаты применяются для ингибирования резорбции костной

ткани, опосредованной предшественниками остеокластов у пациентов
с КР РПЖ.

При применении золедроновой кислоты отмечалось удлинение вре-

мени до первого скелетного осложнения, что улучшало качество жизни
пациентов (по данным самого крупного исследования 3-й фазы).

В настоящее время бифосфонаты показаны пациентам с КР РПЖ

с костными метастазами для профилактики скелетных осложнений,
хотя пока неизвестен оптимальный интервал между приёмами (сейчас
он составляет 3 нед или менее). Всегда нужно помнить о побочных эф-
фектах этих препаратов, особенно аминобисфосфонатов (например, не-
кроз верхней челюсти).

Бисфосфонаты необходимо назначать на раннем этапе лечения КР

РПЖ с клиническими проявлениями. При дополнительной системной
терапии следует находить способы устранения возможных побочных эф-

содержание .. 31 32 33 34 ..