Отчет о проведении клинического исследования «Сравнительная оценка терапевтической биоэквивалентности Блоктрана и Козаара у больных с артериальной гипертонией в перекрестном рандомизированном исследовании»

“

“ __________ 2011 г.

Отчет о проведении клинического исследования

«Сравнительная оценка терапевтической биоэквивалентности

Блоктрана и Козаара у больных с артериальной гипертонией в

перекрестном рандомизированном исследованииª

2011

Артериальная гипертония (АГ) и ее лечение по-прежнему остаются важной медико-

социальной проблемой. Это связано с широкой распространенностью данного

заболевания, а также с высокой частотой развития сердечно-сосудистых осложнений.

Данные доказательной медицины в кардиологии предоставляют врачу огромные

возможности в отношении лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В

многочисленных контролируемых исследованиях продемонстрирована способность

целого ряда лекарственных препаратов предупреждать возникновение осложнений

сердечно-сосудистых заболеваний в конечном счете продлевать жизнь больных. Следует

помнить, однако, что все эти результаты были получены с использованием так

называемых оригинальных препаратов. Следует помнить, однако, что все эти результаты

были получены с использованием так называемых оригинальных препаратов,

единственным недостатком которых является их высокая стоимость, но именно этот

недостаток существенно ограничивает возможность их широкого применения.

Значительно облегчает проблему создание препаратов-дженериков. Под последним

понимают воспроизведенный лекарственный препарат (т.е. его копию), содержащий то же

самое действующее вещество, что и оригинальный лекарственный препарат

[1,2,3].

Американская FDA

(US Food and Drug Administration) под дженериком понимает

«лекарственный препарат, сравнимый с оригинальным лекарственным препаратом по

лекарственной форме, силе действия, способу назначения, качеству, фармакологическим

свойствам и показаниям к назначениюª [2]. Крайне важно знать, обеспечивают ли

существующие правила регистрации препаратов-дженериков их реальную клиническую

эквивалентность оригинальным препаратам. Очевидно, что ответить на этот вопрос

можно только с помощью адекватно проведенных клинических исследований.

Необходимо отметить, что вопрос о клиническом соответствии оригинальных препаратов

и препаратов-дженериков актуален во всем мире. Отражением этого является

проведенный и напечатанный в журнале JAMA метаанализ опубликованных клинических

исследований по сравнению оригинальных препаратов и препаратов-дженериков,

использующихся в кардиологии [4]. В целом результаты этого метаанализа показали

неплохое соответствие эффективности оригинальных препаратов и дженериков, хотя

отдельные исследования, включенные в этот метаанализ, выявляли наличие

существенных различий.

Лекарственные средства, тормозящие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой

системы

- ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

(ИПАФ), блокаторы

рецепторов к ангиотензину II (АРА) и ингибиторы ренина достойно занимают ведущие

позиции в лечении многих сердечно-сосудистых заболеваний. Большое количество

препаратов дженериков, ИАПФ и АРА зачастую спекулируют доказательной базой

оригинальных препаратов. Исследования биоэквивалентности проводят на ограниченном

контингенте здоровых добровольцев (на Западе, как правило, на 24, в России на 18) с

помощью рандомизированного перекрестного метода. В качестве показателей

фармакокинетики оценивают максимальную концентрацию препарата (C_max) и время ее

достижения, а также площадь под кривой «концентрация-времяª, так называемую AUC

(area under curve). Считается, что 90% значений AUC препарата-дженерика не должны

выходить за пределы 80-125% от таких же показателей для оригинального препарата, если

это условие соблюдается, то делается вывод о биоэквивалентности дженерика и

оригинального препарата

[2,3]. Поэтому целесообразно проведение клинических

исследований терапевтической биоэквивалентности при помощи тех же самых

рандомизированных перекрестных методов, но оценкой клинических параметров

эффективности.

Цель исследования:

провести

сравнительную

оценку

терапевтической

биоэквивалентности блоктрана и козаара у больных артериальной гипертензией.

Материал и методы исследования

В исследовании планировалось включить 50 больных старше 18 лет с подтвержденным

или с впервые установленным диагнозом АГ; уровень артериального давления:

диастолическое АД (ДАД) ≥ 90 мм рт.ст и < 105 мм рт.ст. и/или САД ≥ 140 мм рт.ст и <

160 мм рт.ст. Обязательным было наличие согласия пациента на участие в исследовании.

В исследование не включались пациенты с артериальная гипертония, САД ≥ 180 мм рт.ст.

и/или ДАД ≥ 105 мм рт.ст.; вторичная артериальная гипертония; острое нарушение

мозгового кровообращения; ишемическая болезнь сердца; нарушения ритма, требующие

приема антиаритмических препаратов; хроническая сердечная недостаточность (NYHA

III-IV класс); непереносимость блокаторов рецепторов к ангиотензину II; выраженные

нарушения периферического кровообращения; известные поражения печени, почек;

наличие серьезных сопутствующих заболеваний; вероятность несоблюдения расписания

визитов по любой причине; вероятность угрозы здоровью

(заранее известная

невозможность ведения пациента на монотерапии, невозможность проведения периодов

«отмыванияª и т.д.); сахарный диабет. К критериям исключения также относились

беременность и лактация.

Досрочное прекращение исследования

Исследование может быть прекращено по следующим причинам:

 отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании;

 по решению исследователя:

a) неэффективность монотерапии - подъем систолического АД до 180 мм рт.ст.

и выше, диастолического АД до 110 мм рт.ст. и выше;

b) наличие нежелательных эффектов.

Учитываемые параметры и схема наблюдения

Пациенты, включенные в исследование, пройдут полное обследование с учетом данных

анамнеза. Будут учитываться следующие показатели: дата рождения, пол, вес, рост,

наличие факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, длительность

заболевания, предшествующая терапия АГ, сопутствующие заболевания и сопутствующая

терапия, уровень АД и частота сердечных сокращений (ЧСС).

Параметры эффективности

Уровень АД (изменение от базового уровня по окончании исследования). Снижение АД

ниже уровня 140/90 мм рт.ст. (достижение «целевого АДª) и/или снижение ДАД на 10 мм

и более и/или САД на 20 мм и более при офисном измерении. Снижение среднесуточного

АД по данным суточного мониторирования менее 131/81 мм рт.ст.

Параметры безопасности

Число и вид зарегистрированных нежелательных побочных явлений. Побочные

явления (тяжелые и нетяжелые), наблюдаемые в течение проводимого исследования и

сообщенные больным, в обязательном порядке должны быть отражены в амбулаторной

карте и индивидуальной карте пациента (ИКП).

Клинические параметры

В соответствие со схемой наблюдения больным будут проведены следующие

исследования:

 полное физикальное обследование;

 измерение АД (с точностью до 2 мм рт.ст.) в положении сидя, после 5 минут

отдыха. Измерение проводится трехкратно с интервалом в 2-3 минуты;

 измерение ЧСС;

 суточное мониторирование АД;

Сопутствующие заболевания

Сопутствующие заболевания, имеющиеся у пациента, должны быть занесены в карту

больного в соответствующую графу. Дополнительные заболевания, возникшие у пациента

после включения в исследование, рассматриваются как побочное действие и должны быть

отражены в ИКП.

Сопутствующая терапия

Во время исследования прекращается прием всех гипотензивных препаратов, а так же

препаратов, способных повлиять на уровень АД.

Все препараты, получаемые больным на момент включения в исследование по поводу

сопутствующих заболеваний, а также все дополнительные препараты во время лечения

относятся к сопутствующей терапии и должны быть занесены в ИКП.

Исследователь оставляет за собой право оставить больного на исследуемом препарате

или исключить из исследования в каждом конкретном случае.

Учет исследуемых препаратов

Все препараты, предназначенные для проведения исследования, должны храниться в

отдельном от других лекарств месте с соблюдением требований по хранению препарата.

Исследователь должен строго следить, чтобы больные возвращали оставшиеся

таблетки/капсулы исследуемого препарата, что необходимо для определения

правильности соблюдения режима приема препарата.

Приверженность лечению определяется по формуле:

Количество принятых таблеток

х 100%

Количество дней лечения х количество таблеток в день (1 табл.)

Схема применения препарата

Исследование состоит из:

 14 дней вводного периода (отмена антигипертензивной терапии) (В_-1 - В₀);

 4-х недель монотерапии в дозе 50 мг блоктрана или 50 мг козаара (В₀ - В₁);

 обоюдная замена блоктрана на козаар и 4-х недельная монотерапия (В₁-В₂)

Пациента, соответствующего критериям отбора, перед включением в программу

следует ознакомить с целью проведения исследования и получить в письменной форме

его информированное согласие на участие в исследовании (Визит В_-1). В течение 5-14

дней пациенту отменяется вся гипотензивная терапия («период отмываª).

На Визите В₀ проводится измерение веса, роста пациента, производится съемка ЭКГ в 12-

ти отведениях и измеряется АД и ЧСС в покое. Планируется проведение

инструментальных исследований

(суточное мониторирование АД). Если пациент

соответствует всем критериям включения: уровень ДАД ≥ 90 мм рт.ст и < 105 мм рт.ст.

и/или САД ≥ 140 мм рт.ст и < 160 мм рт.ст, а критерии исключения не регистрируются, то

пациенту выдается препарат. В дальнейшем пациенты будут рандомизированы методом

конвертов в одну из групп терапии: блоктран 50 мг или козаар 50 мг. Пациент должен

быть проинформирован о режиме приема препарата и возможных побочных действиях, о

которых он должен немедленно поставить в известность своего врача. Первый прием

препарата проводится в клинике в присутствии врача.

Следующий Визит В₁ проводится не ранее, чем через 4 недели (28 дней  5 дней),

пациент не должен принимать препарат утром в день визита. Визит В₁ проводится после

суточного мониторирования АД. Врач оценивает общую переносимость препарата,

фиксирует возможные побочные явления, проверяет соблюдение пациентом режима

приема препарата, проводит измерение АД и ЧСС. Проводится замена блоктрана на

козаар и наоборот. Очередной прием назначенного препарата проводится в клинике в

присутствии врача.

На Визите В₂ (8 недель) врач оценивает общую переносимость препарата, фиксирует

возможные побочные явления, проверяет соблюдение пациентом режима приема

препарата, проводит измерение АД и ЧСС. Визит В₂ проводится после суточного

мониторирования АД. Врач оценивает общую переносимость препарата, фиксирует

возможные побочные явления, проверяет соблюдение пациентом режима приема

препарата, проводит измерение АД и ЧСС. После завершения программы исследования

пациенту назначается антигиперензивная терапия по усмотрению врача (предпочтительно

продолжение терапии блоктрана в монотерапии или в комбинации с препаратами в

соответствии с национальными рекомендациями по лечению АГ).

Методы исследования

 полное физикальное обследование;

 измерение АД (с точностью до 2 мм рт.ст.) в положении сидя, после 5 минут

отдыха. Измерение проводится трехкратно с интервалом в 2-3 минуты;

 измерение ЧСС;

 суточное мониторирование АД;

Использовались параметрические и непараметрические методы статистики.

Оценивались достоверные различия (p0,05), а также тенденции.

Результаты исследования

В исследовании приняли участие 50 пациентов (43 мужчины и 7 женщин) в

среднем возрасте 53,1±7,4 лет. У 42 больных регистрировалась артериальная гипертензия

I степени и 8 артериальная гипертензия II степени. За время наблюдения ухудшения

состояния, потребовавшего коррекции терапии, не наблюдалось ни у одного пациента.

Характеристика исследуемой группы пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Характеристика исследуемой группы

Признак

Параметр

Пол, мужчины/женщины

43/7

Средний возраст (лет)

53,17,4

ИМТ, кг/м²

30,6±3,8

Офисное АДс, мм рт.ст.

151,6±11,5

Офисное АДд, мм рт.ст.

98,7±9,4

Среднее АДс за сутки, мм рт.ст.

143,5±13,9

Среднее АДд за сутки, мм рт.ст.

102±10,6

Среднее АДс за день, мм рт.ст.

147,8±13,9

Среднее АДд за день, мм рт.ст

94,3±10,8

Среднее АДс за ночь, мм рт.ст.

131,7±12,7

Среднее АДд за ночь, мм рт.ст.

76,9±7,4

ЧСС, уд. в мин.

71,1±9,4

Динамика параметров суточного мониторирования АД в течении месяца, до смены

препарата представлена в таблице 2. Прием козаара, сопровождался снижением всех

параметров СМАД, в то же время блоктран вызывал повышение среднего АДс и АДд за

сутки, среднего АДс днем и среднего АДд ночью, однако, эти различия были

недостоверными.

Таблица 2.

Динамика параметров суточного мониторирования АД в первый месяц лечения.

Параметры

В группе козаара

В группе блоктрана

(M)

Δ среднего АДс за сутки, мм рт.ст.

5,3±3,1

-3±1,5

>0,05

Δ среднего АДд за сутки, мм рт.ст.

2,6±2,2

-1,5±0,9

>0,05

Δ среднего АДс днем, мм рт. ст.

4,1±2,9

-2,7±1,3

>0,05

Δ среднего АДд днем, мм рт. ст.

2,3±2,1

0,8±0,4

>0,05

Δ среднего АДс ночью, мм рт. ст.

7,1±4,2

1,3±0,4

>0,05

Δ среднего АДд ночью, мм рт. ст.

1,9±1,4

-3,7±2,4

>0,05

Δ средней ЧСС

-1±0,7

-1,1±0,6

>0,05

После смены препарата у больных, принимавших козаар определялось повышение

среднего АДс за сутки, за день и ночь, а также среднего АДд ночью. У больных,

принимавших блоктран к окончанию исследованию определялось повышение среднего

АДс за сутки, за день и ночь, среднего АДд за сутки и ночь. Определяемая в двух группах

динамика параметров суточного мониторирования АД не отличалась.

Таблица 3

Динамика параметров суточного мониторирования АД через месяц после смены

препарата.

Параметры

В группе козаара

В группе блоктрана

(M)

Δ среднего АДс за сутки, мм рт.ст.

-4,6±3,2

-3±2,1

>0,05

Δ среднего АДд за сутки, мм рт.ст.

1,6±0,9

-7,6±4,8

>0,05

Δ среднего АДс днем, мм рт. ст.

-4,4±2,6

-1,8±1,3

>0,05

Δ среднего АДд днем, мм рт. ст.

3,9±2,6

5,9±3,7

>0,05

Δ среднего АДс ночью, мм рт. ст.

-8,4±3,9

-7,2±4,1

>0,05

Δ среднего АДд ночью, мм рт. ст.

-0,8±1

-3,7±1,9

>0,05

Δ средней ЧСС

2,1±1,9

-1,6±1,2

>0,05

Динамика параметров суточного мониторирования АД до и после лечения

представлена в таблице 3. В группе, начавших участие в исследование с приема козаара в

целом определялось позитивное влияние на уровень АДс и АДд по данным суточного

мониторирования АД, однако, определялся незначительный подъем среднего АДс днем и

ночью. У больных, начавших терапию с приема блоктрана наблюдалось умеренное

повышение среднего АДд ночью и среднего АДс ночью при снижении среднего АДс за

сутки и день, а также среденего АДд за сутки и день.

Таблица 4

Динамика параметров суточного мониторирования АД исходно и по завершении

исследования.

Параметры

В группе козаара

В группе блоктрана

(M)

Δ среднего АДс за сутки, мм рт.ст.

0,7±0,2

4,6±2,5

>0,05

Δ среднего АДд за сутки, мм рт.ст.

4,1±3

2,6±1,9

>0,05

Δ среднего АДс днем, мм рт. ст.

-0,3±0,2

7,8±3,5

>0,05

Δ среднего АДд днем, мм рт. ст.

1,6±0,9

8,5±7,9

>0,05

Δ среднего АДс ночью, мм рт. ст.

-1,2±0,9

-5,9±4,3

>0,05

Δ среднего АДд ночью, мм рт. ст.

1,1±0,7

-7,4±6,8

>0,05

Δ средней ЧСС

1,1±0,9

-2,7±1,9

>0,05

На фоне приема козаара и блоктрана не наблюдалось каких-либо нежелательных

явлений, связанных с приемом препарата, не выявлено никаких побочных действий. Все

пациенты завершили исследование в полном соответствии с протоколом. Пациенты

субъективно оценивали переносимость терапии как хорошую и отличную.

Выводы:

1. Новый дженериковый препарат

«Блоктранª

(ОАО «Фармстандартª)

обладает хорошей переносимостью, является безопасным средством для

лечения у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией;

2. При проведении сравнительного исследования по эффективности и

безопасности

дженерикового

препарата

«Блоктранª

(ОАО

«Фармстандартª) и оригинального препарата «Козаарª (Мерк Шарп и

Доум Б.В., Нидерланды) не было выявлено различий в снижении

артериального давления как по данным «офисногоª измерения, так и по

данным суточного мониторирования артериального давления;

3. Результаты проведенного исследования применения первого российского

дженерикового препарата «Блоктранª (ОАО «Фармстандартª) позволяют

его рекомендовать для использования в качестве монотерапии и в составе

комбинированной терапии гипертонической болезни.

///////////////////////////////////////