НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ (УРОЛОГИЯ)

  Главная      Учебники - Медицина     Урология

 поиск по сайту           правообладателям

 

 

 

 

 

 

 



 

 

 

содержание   ..  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  ..

 

 

НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ (УРОЛОГИЯ)

 

 

НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ (УРОЛОГИЯ)

 

Классификация

Нарушения половой дифференцировки возникают в ре­зультате отклонений в ходе сложного процесса, который определяется генами, расположенными на половых хро­мосомах и аутосомах. К истинным гермафродитам от­носят лиц, у которых имеются и яичко, и яичник. При мужском псевдогермафродитизме половая железа пред­ставлена яичком, а половые протоки или наружные по­ловые органы (или и те, и другие) женские. При женском псевдогермафродитизме половая железа представлена яичником, а наружные половые органы промежуточного или мужского типа. Классификация нарушений половой дифференцировки приведена в табл. 44.3.

Дисгенезия извитых семенных канальцев

Синдром Клайнфельтера

Синдром Клайнфельтера — одна из самых частых при­чин первичного гипогонадизма и бесплодия у мужчин. Для взрослых больных характерны мужской фенотип, небольшие плотные яички длиной менее 3 см и азоо­спермия. Часто наблюдается гинекомастия. Кариотип большинства больных 47,XXY: в соскобе со слизистой щеки выявляют тельце Барра. Описаны и другие вариан­ты кариотипа, в том числе мозаицизм. Общая характери­стика всех вариантов кариотипа при синдроме Клайн­фельтера — по крайней мере две Х-хромосомы и одна Y-хромосома. Исключение составляют крайне редкие случаи заболевания с кариотипом 46,XX.

Как показали исследования, распространенность ка­риотипа 47,XXY составляет 1 на 1000 случайно отобран­ных новорожденных мальчиков. При обследовании де­тей препубертатного возраста отмечаются небольшие яички, непропорционально длинные ноги, психопатии и поведенческие расстройства. При исследовании вер­бальных навыков выявляют снижение IQ, хотя общий IQ может оставаться в пределах нормы. Тяжелая умственная отсталость, требующая специального обучения, встреча­ется редко. После полового развития наблюдаются такие признаки дефицита андрогенов, как гинекомастия, скуд­ное оволосение на лице и туловище, микропения, плохое развитие мышц и евнухоидное телосложение. Взрослые

мужчины с кариотипом 47,ХХУ обычно имеют высокий рост из-за непропорционально длинных ног (рост соот­ветствует 75-му процентилю). Без лечения у взрослых больных повышен риск остеопороза. Кроме того, при синдроме Клайнфельтера повышен риск сахарного диа­бета, варикозного расширения вен ног, хронических за­болеваний легких и рака молочной железы. Риск рака молочной железы в 20 раз выше, чем у здоровых мужчин. Часто наблюдается задержка полового развития. При синдроме Клайнфельтера повышен также риск экстраго­надных герминогенных опухолей, в том числе ЦНС и средостения. Эти опухоли могут секретировать ХГ и вы­зывать преждевременное половое развитие.

Патологические изменения в яичках прогрессируют и зависят от уровней гонадотропных гормонов. У взрос­лых больных наблюдаются гиалиноз и склероз извитых семенных канальцев, отсутствие или тяжелое угнетение сперматогенеза, а также узловая гиперплазия клеток Лейдига. Хотя гиалиноз извитых семенных канальцев обычно бывает диффузным, он выражен у разных боль­ных и даже в разных участках яичка одного больного не одинаково. Характерна азооспермия, а фертильность возможна только при мозаицизме 46,XY/47,XXY.

В формировании кариотипа 47 ,XXY играет роль нару­шение расхождения хромосом в I и во II делении мейо-за. В 53% случаев он обусловлен нарушением расхожде­ния хромосом в I делении мейоза у отца, в 34% — в I делении мейоза у матери, в 9% — во IIделении мейоза. Только у 3% больных мутация обусловлена нарушения­ми митоза зиготы.

Заподозрить синдром Клайнфельтера можно по ха­рактерному фенотипу и отклонениям уровней гормо­нов. Диагноз подтверждают при выявлении телец Барра в соскобе со слизистой щеки и кариотипа 47,XXY при исследовании крови, кожи или половых желез. По окон­чании полового развития в сыворотке и моче повышены уровни гонадотропных гормонов, особенно ФСГ. Уров­ни общего и свободного тестостерона в сыворотке сни­жены, экскреция тестостерона и эстрадиола замедлена, хотя уровень эстрадиола в сыворотке в норме или повы­шен. При биопсии яичка обнаруживают классическую гистологическую картину: гиалиноз извитых семенных канальцев, резкое уменьшение сперматогониев и узло­вую гиперплазию клеток Лейдига.

При синдроме Клайнфельтера проводят заместитель­ную терапию андрогенами. Она особенно показана при задержке или остановке полового развития, а также при снижении уровня тестостерона в сыворотке. Тестосте­рон стимулирует развитие вторичных половых призна­ков и половую функцию, предотвращает остеопороз, предотвращает или уменьшает гинекомастию, а также улучшает самочувствие. При дефиците тестостерона подросткам назначают тестостерона энантат, 50 мг в/м каждые 4 нед, постепенно увеличивая дозу до 200 мг в/м каждые 2 нед. В более позднем возрасте для заместитель­ной терапии можно использовать пластыри с тестостеро­ном. Тестостерон бывает эффективным при умеренной

 

Впервые мужской фенотип у лиц с кариотипом 46.ХХ был описан в 1964 г. Распространенность этой патоло­гии примерно 1 на 20 000 новорожденных. Как прави-

 

 


 

ло, больные имеют мужской фенотип, идентифицируют себя с мужским полом и имеют мужское полоролевое поведение. Строение яичек такое же, как при кариотипе 47,XXY. По крайней мере в 10% случаев встречаются ги-поспадия или наружные половые органы промежуточ­ного типа. Мужчины с кариотипом 46,ХХ имеют про­порциональное телосложение, взрослые ниже ростом, чем мужчины 47,ХХУили 46,XY, но выше женщин. Как иубольных с кариотипом 47,XXY, уровень тестостерона в сыворотке снижен или находится на нижней границе нормы, уровни гонадотропных гормонов повышены. У взрослых нарушен сперматогенез. Гинекомастия встре­чается примерно у трети больных.

Ответ на вопрос, почему у лиц с кариотипом 46,XX формируются яички и мужской фенотип, дали исследо­вание сцепления генов и анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов Х-хромосомы. Как оказа­лось, мужчины 46,XX наследуют по одной Х-хромосоме от каждого из родителей. Примерно у 80% больных вы­явлена транслокация дистального участка короткого плеча Y-хромосомы на дистальный участок короткого плеча отцовской Х-хромосомы. Длина транслоциро-ванного участка непостоянна, но он всегда включает ген SR Yкодирующий фактор развития яичка, и псевдо-аутосомный район Y-хромосомы. Таким образом, 80% случаев мужского фенотипа при кариотипе 46,ХХ объ­ясняются аномальным обменом участков Х- и Y-хромо­сом в процессе мейоза у отца, при этом образуются две хромосомы: Х-хромосома, несущая ген SRYи Y-хро­мосома, лишенная этого гена (если рождается ребенок с женским фенотипом, то обязательно с дисгенезией го­над 46,XY). У остальных больных последовательности нуклеотидов, включающей ген SRYа также псевдоау-тосомного района Y-хромосомы в кариотипе нет. При этом повышен риск гипоспадии, а в семейном анамнезе могут быть указания на истинный гермафродитизм.

Формирование мужского фенотипа и развитие яичек при кариотипе 46,XX в отсутствие генов Y-хромосомы предполагает, что для половой дифференцировки по мужскому типу наличие этих генов необязательно. Она может объясняться: 1) мутацией аутосомного гена, уча­ствующего в половой дифференцировке по мужскому типу, 2) мутацией, делецией или аномальной инактива­цией генов Х-хромосомы, влияющих на развитие яичек, 3) ограниченным мозаицизмом, когда Y-хромосому со­держат лишь отдельные клеточные линии, например по­ловых желез. Чтобы выяснить механизм половой диффе­ренцировки по мужскому типу у лиц с кариотипом 46,XXв отсутствие транслокации генетического материала с Y-на Х-хромосому, нужны дальнейшие исследования.

Дисгенезия гонад

Синдром Тернера

Кариотип 45,X, характерный для синдрома Тернера, встречается у 1 из 5000 новорожденных девочек. Уста-

новлено, что 99% плодов с таким кариотипом погибают до 28-й недели беременности. Этот кариотип выявляют у 15% плодов при самопроизвольных абортах в I триме­стре. Примерно в 70—80% случаев имеющаяся Х-хро­мосома имеет материнское происхождение. На син­дром Тернера приходится примерно 50% всех аномалий Х-хромосомы. Для него характерны дисгенезия гонад, низкорослость и задержка полового развития. У ново­рожденных синдром Тернера можно диагностировать по лимфатическим отекам кистей и стоп и крыловид­ным складкам на шее. В более позднем возрасте стано­вятся заметными микрогнатия, эпикант, оттопыренные низко посаженные уши, рыбий рот, птоз, воронкооб­разная грудная клетка, короткая шея с крыловидными складками (40% случаев). При синдроме Тернера также встречаются коарктация аорты (10% случаев), артери­альная гипертония, пороки развития почек (50% случа­ев), множественные пигментные невусы, вальгусная де­формация локтевых суставов, предрасположенность к образованию келоидных рубцов, укорочение IV пяст­ной и плюсневой костей, деформация Маделунга, ско­лиоз и рецидивирующий средний отит, который может приводить к кондуктивной тугоухости. Для выявления пороков развития почек всем больным показаны экс­креторная урография или УЗИ. Внутренние и наружные половые органы развиты по женскому типу, кроме ред­ких случаев, когда моносомия по Х-хромосоме сочета­ется с транслокацией участка Y-хромосомы на аутосому или Х-хромосому.

У всех больных с синдромом Тернера наблюдается низ­корослость. Средний рост составляет 143 см (133—153 см). Доказано, что причинами низкорослости при синдроме Тернера являются не недостаточность СТГ, инсулино-подобных факторов роста, половых или тиреоидных гор­монов. Она обсуловлена гаплонедостаточностью гена SHOXрасположенного в псевдоаутосомных районах X-и Y-хромосом (см. выше). Тем не менее лечение сома-тропином в высоких дозах позволяет увеличить оконча­тельный рост больных.

Другое характерное фенотипическое проявление син­дрома Тернера — дисгенезия гонад. Гонады представ­ляют собой тяжи и обычно содержат только соедини­тельнотканные волокна. При исследованиях базальной и стимулированной гонадолиберином секреции гона­дотропных гормонов установлено, что у девочек отсут­ствует механизм отрицательной обратной связи в ги-поталамо-гипофизарно-гонадной системе (рис. 44.11). Уровни гонадотропных гормонов, особенно ФСГ, в сыворотке и моче высоки после рождения и после 9—10 лет. Первичный гипогонадизм приводит к тому, что половое развитие задерживается. Однако в крайне редких случаях при кариотипе 45,X не только наступа­ет половое развитие и менархе, но и возникает бере­менность.

Синдром Тернера часто сочетается с ожирением, ос-теопорозом, сахарным диабетом, хроническим лимфо-цитарным тиреоидитом (тиреоидит Хасимото), ревма-

 

 


 

тоидным артритом, хроническими воспалительными заболеваниями кишечника, телеангиэктазиями кишеч­ника и нервной анорексией. Поскольку у больных с синдромом Тернера встречаются двустворчатый кла­пан аорты и дилатация аорты и повышен риск анев­ризмы аорты, всем больным с кариотипом 45,X (в том числе с мозаицизмом) показана регулярная эхокар-диография.

Кариотип необходимо исследовать всем лицам с жен­ским фенотипом при низкорослости (рост отстает от среднего для данного возраста по крайней мере на 2,5 стандартного отклонения), обнаружении пороков развития, характерных для синдрома Тернера, а также при задержке полового развития на фоне высокого уровня ФСГ в сыворотке.

Цель лечения синдрома Тернера — добиться макси­мально возможного окончательного роста, а также сти­мулировать своевременное развитие вторичных поло­вых признаков и наступление менархе. По результатам недавних клинических испытаний, применение сома-тропина, 0,375 мг/кг/нед п/к или в/м (дозу делят на 7 введений), с оксандролоном, 0,0625 мг/кг/сут внутрь, или без него в течение 3—7 лет увеличивает оконча­тельный рост на 8—10 см. Прежде чем начинать лече­ние, нужно рассказать о его эффективности, стоимо­сти и побочных действиях родителям и ребенку. Как показали длительные клинические испытания, эстро­гены в низких дозах рост у девочек с синдромом Терне­ра не увеличивают. Синергичное действие соматропи-на и эстрогенов на окончательный рост отсутствует. У девочек, достигших приемлемого окончательного рос­та после применения соматропина или отказавшихся от лечения, в возрасте 12—13 лет начинают замести­тельную терапию эстрогенами. В первые 21 день каж-

дого месяца назначают конъюгированные эстрогены, 0,3 мг/сут внутрь, или этинилэстрадиол, 0,005 мг/сут внутрь. Затем дозы препаратов в течение нескольких лет постепенно увеличивают: конъюгированных эстроге­нов до 0,6—1,25 мг/сут, этинилэстрадиола до 0,01 мг/сут в первые 21 день каждого месяца. Для стимуляции ме­нархе, развития вторичных половых признаков и про­филактики остеопороза достаточно минимальных доз эстрогенов. Через год после начала лечения эстрогена­ми добавляют прогестагены, например медроксипро-гестерон, 5 мг/сут внутрь с 10-го по 21-й день менстру­ального цикла. Прогестагены вызывают секреторныеизменения эндометрия и снижают риск рака тела мат­ки на фоне применения эстрогенов.

Дисгенезия гонад с положительным половым хроматином

Помимо кариотипа 45 ,Х фенотип синдрома Тернера мо­жет наблюдаться при аберрациях Х-хромосомы (делеции и инсерции) и мозаицизме (табл. 44.4). Существуют дан­ные, что дифференцировку половых желез регулируют гены, расположенные на обоих плечах Х-хромосомы, в то время как низкорослость и, возможно, пороки разви­тия, типичные для больных с кариотипом 45 ,Х, обуслов­лены генами, расположенными преимущественно на ко­ротком плече Х-хромосомы (рис. 44.4). Как правило, при мозаицизме 45,Х/46,ХХ фенотипические проявления синдрома Тернера сглажены или отсутствуют, а функция яичников может быть нормальной. При мозаицизме 45,Х/46,Хг(Х) возможны умственная отсталость и поро­ки развития, нехарактерные для синдрома Тернера. Это обусловлено функциональной активностью кольцевого участка Х-хромосомы и функциональной дисомией коль- | цевой и нормальной Х-хромосом.


 

 



 

Таблица 44.4. Аномалии половых хромосом и клинические проявления синдрома Тернера



 


 


 


 


 


 

Пороки развития,


 


 


 

Задержка полового

характерные для

Аномалия

Кариотип

Фенотип

развития

Низкорослость

синдрома Тернера

Отсутствие Х- или Y-хро-

45,Х

Женский

+

+

+

мосомы


 


 


 


 


 

Делеция короткого плеча

46,XXqi

Женский

+ (иногда ±)

+

+

Х-хромосомыа


 


 


 


 


 


 

46,ХХр-

Женский

+1+1-

+

+/-

Делеция длинного плеча

46,XXq-

Женский

+

-/+

-/+

Х-хромосомыа


 


 


 


 


 

Делеция концов обоих плеч

46,Хг(Х)

Женский

-/+

+

+/±

Х-хромосомыб


 


 


 


 


 

Делеция короткого плеча

46,XYp-

Женский

+

+

+

Y-хромосомы


 


 


 


 


 

При делециях короткого и длинного плеча Х-хромосомы участок делеции имеет непостоянный размер и локализацию.

При наличии маленького кольцевого участка на Х-хромосоме возможны умственная отсталость и пороки развития, нехарактерные для синдрома Тернера. Это обусловлено функциональной активностью кольцевой Х-хромосомы. Grumbach MMConte FADisorders of sex differentiationIn: Wilson JD et al. (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Saunders, 1998.

Дисгенезия гонад с отрицательным половым хроматином

При дисгенезии гонад с отрицательным половым хрома­тином обычно определяется мозаицизм: имеются клетки скариотипом 45 ,Х и клетки, содержащие Y-хромосому, в том числе аномальную. Кариотип обычно выглядит сле­дующим образом 45,X/46,XY или 45,X/46,XY/47,XYY. Фенотип бывает разным — от женского, с признаками синдрома Тернера, до мужского, почти без пороков раз­вития, характерных для синдрома Тернера. Возможны наружные половые органы промежуточного типа. Сте­пень дифференцировки половых желез колеблется от тяжевидных гонад до недоразвитых или почти нормаль­ных яичек с обеих сторон. Возможна асимметрия, когда на одной стороне формируется тяжевидная гонада, а на другой — недоразвитое или реже нормальное яичко. Это состояние называют смешанной дисгенезией гонад. Дифференцировка наружных половых органов и поло­вых протоков зависит от степени дифференцировки яи­чек и их способности секретировать фактор регрессии мюллеровых протоков и тестостерон в эмбриогенезе.

У больных с дисгенезией гонад при наличии Y-хромо­сомы в кариотипе значительно повышен риск гермино-генных опухолей, поэтому показано профилактическое удаление гонад. Об опухоли гонад следует думать при уве­личении молочных желез в период полового развития или после него. Опухоль при этом часто оказывается гонадо-бластомой. Для выявления опухолей гонад применяютУЗИ, КТ и МРТ таза. Гонадобластома часто обызвествля-ется, поэтому бывает видна на рентгенограммах живота.

Мозаицизм 45,X/46,XY выявляют при исследовании клеток крови, кожи или половых желез, когда одновре­менно выявляют клетки с кариотипом 45,Х и 46,XY У некоторых лиц с мозаицизмом находят маркерную хро­мосому, которую не удается идентифицировать как X или Y. В таких случаях, чтобы установить происхождение

маркерной хромосомы, применяют флюоресцентную гибридизацию in situ и используют Х- и Y-специфиче-ские олигонуклеотидные зонды. Ведь риск гонадобла-стомы и злокачественных опухолей гонад повышается даже при наличии отдельных участков Y-хромосомы в кариотипе. При выборе пола, в котором будет воспиты­ваться ребенок, следует учитывать возраст, в котором вы­явлено заболевание, и прогноз в отношении функции наружных половых органов. У большинства больных с мозаицизмом 45,X/46,XYмужские половые органы и яички имеют нормальное строение. Следовательно, ут­верждение, что у лиц с мозаицизмом 45,X/46,XYвсегда формируются наружные половые органы промежуточ­ного типа и возникает бесплодие, — результат непра­вильного отбора больных. Мы наблюдали мужчину 30 лет с кариотипом 45,X/46,XY и нормальными муж­скими половыми органами и фертильностью.

Если выбран женский пол, половые железы следует удалить и как можно раньше хирургическим путем сформировать женские наружные половые органы. За­местительную терапию эстрогенами начинают в пубер­татном возрасте, как у больных с кариотипом 45 ,Х (см. выше). Если выбран мужской пол, удаляют всю ткань половых желез, кроме той, которая имеет структуру нормального яичка и расположена в мошонке. Показа­ны также удаление производных мюллеровых протоков и коррекция наружных половых органов. В пубертат­ном возрасте в зависимости от функциональной полно­ценности сохраненных половых желез может быть по­казана заместительная терапия андрогенами в дозах, как при дисгенезии гонад 46,XY (см. ниже). Если яички расположены в мошонке, в постпубертатном возрасте повторяют биопсию яичка для исключения внутрика-нальцевой опухоли (рак in situ) (см. ниже).

При мозаицизме 45,X/46,XY, нормальных наружных половых органах, а также функционирующих и нор-

 

 


 

мально расположенных яичках (что доказано при ис­следовании уровней гонадотропных гормонов и МРТ таза) биопсию яичка можно отложить до подросткового возраста. Риск злокачественных опухолей яичка у этих больных пока не установлен.

Чистая дисгенезия гонад 46,ХХ и 46,XY

Диагноз чистой дисгенезии гонад 46,ХХ и чистой дисге-незии гонад 46,XY ставят в отсутствие проявлений син­дрома Тернера, при наличии женского фенотипа, дву­сторонних тяжевидных гонад и кариотипа 46,XX и 46,XY соответственно. Характерны задержка полового разви­тия, высокие уровни гонадотропных гормонов в сыво­ротке и моче, нормальный или высокий рост и евнухо-идное телосложение.

Чистая дисгенезия гонад 46,ХХ. Описаны семейные и спорадические случаи чистой дисгенезии гонад 46,XX. В Финляндии распространенность этой патологии дос­тигает 1 на 8300 женщин. Генеалогические исследования семейных случаев выявили аутосомно-рецессивный тип наследования.

Исследования семейных случаев чистой дисгенезии гонад 46,XX в Финляндии позволили выявить ген на коротком плече 2-й хромосомы, мутация которого при­водила к развитию заболевания. Этим геном оказался ген, кодирующий рецептор ФСГ. Мутация затрагивает 7-й экзон гена и приводит к изменениям внеклеточного домена рецептора ФСГ. При этом нарушается его свя­зывание с ФСГ и, следовательно, внутриклеточная пе­редача сигнала. В результате формируются тяжевидные гонады и развивается первичный гипогонадизм. Одна­ко исследования, проведенные в Западной Европе и в США, не выявили у больных с чистой дисгенезией го­над 46,ХХ описанной мутации. По-видимому, мутации гена рецептора ФСГ встречаются редко и не являются основной причиной заболевания. Предварительные дан­ные свидетельствуют, что описанная мутация на влияет на фенотип мужчин-гомозигот. Сперматогенез при этом может быть в норме или отсутствует.

Исследования выявили значительную гетерогенность семейных случаев чистой дисгенезии гонад. Описаны родные сестры, обе страдавшие чистой дисгенезией го­над, но одна с кариотипом 46,ХХ, а другая — с кариоти-пом 46,XY. Это подтверждает предположение, что в раз­витии заболевания играют роль мутации аутосомных генов. В связи с тем что фенотип мужчин с кариотипом 46,XY и мутацией гена рецептора ФСГ нормальный, ма­ловероятно, что развитие чистой дисгенезии гонад обу­словлено именно этой мутацией. Скорее всего, речь идет о мутации аутосомного гена, принимающего участие в дифференцировке половых желез, с рецессивным типом наследования. Описана семья, у 4 женщин в которой была выявлена чистая дисгенезия гонад 46,XX. При этом была обнаружена делеция промежуточного участ­ка длинного плеча Х-хромосомы, включавшего район q21-q27. Вероятно, этот район содержит ген или гены, влияющие на развитие и функцию яичников. В трех

семьях чистая дисгенезия гонад 46,XX сочеталась с ней-росенсорной глухотой. В нескольких семьях у сестер на­блюдались проявления первичного гипогонадизма раз­ной степени тяжести. Так, у некоторых больных в пубер­татном возрасте развивались молочные железы и насту­пало менархе, а затем возникала вторичная аменорея. Чистую дисгенезию гонад 46,ХХ следует заподозрить у I лиц с женским фенотипом, задержкой полового разви-тия и нормальными внутренними половыми органами в отсутствие низкорослости и других признаков синдрома Тернера. При исследовании выявляют кариотип 46,ХХ, Как и при синдроме Тернера, уровни гонадотропных I гормонов повышены, уровни эстрогенов снижены. Ле­чение заключается в заместительной терапии эстрогена-I ми и прогестагенами в циклическом режиме.

Этиология спорадических случаев чистой дисгенезии ! гонад 46,ХХ различна. Чистую дисгенезию гонад 46,ХХ нужно дифференцировать с яичниковой недостаточно- I стью, обусловленной инфекциями (например, эпидеми- I ческим паротитом), антителами к рецепторам гонадо- [ тропных гормонов, присутствием биологически неактив- [ ного ФСГ, резистентностью к гонадотропным гормонам (синдром резистентных яичников), галактоземией или нарушениями стероидогенеза (дефицит эстрогенов).Чистая дисгенезия гонад 46,XYОписаны как семейные, так и спорадические случаи чистой дисгенезии гонад 46,XY. Для спорадических случаев характерны нормаль- [ ный или высокий рост, двусторонние тяжевидные гона­ды, нормальные наружные и внутренние половые органы, I задержка полового развития, евнухоидное телосложение. I Часто отмечается гипертрофия клитора. При семейных случаях проявления разные — вплоть до наружных поло­вых органов промежуточного типа. Фенотип зависит от наличия и степени дифференцировки ткани яичка и ее способности секретировать тестостерон и фактор регрес­сии мюллеровых протоков в эмбриогенезе. После рожде­ния и в пубертатном возрасте отмечается повышение I уровней гонадотропных гормонов в сыворотке и моче.

При цитогенетических исследованиях семейных» I спорадических случаев чистой дисгенезии гонад 46,XYy I 15—20% больных выявляют мутацию в участке гена SR1, I кодирующем домен, сходный с таковым HMG-белков, Это нарушает связывание фактора развития яичка с I ДНК. У всех больных с такой мутацией наблюдаетсячис- I тая дисгенезия гонад 46,XY. Интересно, что эта мутацш Iописана у трех здоровых мужчин и их дочерей с чисто! I дисгенезией гонад 46,XY. Это наблюдение наводит на 1 мысль о том, что мутация гена £/?Гможет менять выра-1 женность или сроки его экспрессии и тем самым влит I на дифференцировку половой железы. При делениях об-1 ширных участков короткого плеча Y-хромосомы помимо I дисгенезии гонад наблюдаются признаки синдрома Тер-нера. Причинами чистой дисгенезии гонад 46,XY могут I быть и другие мутации половых хромосом и аутосом.

Описано более 20 случаев чистой дисгенезии гонад | 46,XY с дупликацией участка короткого плеча Х-хромо-1 сомы р21.2-р22.11. В этом участке расположен ген Ml


 


 

(ген дозозависимой смены пола). Делеции или мутации этого гена у мужчин приводят к врожденной гипоплазии надпочечников с первичным гипогонадизмом. Между тем дупликация этого гена приводит к дозозависимой смене пола и развитию чистой дисгенезии гонад 46,XY. Эти наблюдения указывают на то, что ген DAXне нужен для дифференцировки половых желез по мужскому типу. По-видимому, кодируемый геном DAXвнутриклеточ­ный рецептор, скорее всего, играет роль фактора, подав­ляющего развитие яичек (см. выше).

Сочетание чистой дисгенезии гонад 46,XY и пороков развития скелета (кампомелическаядисплазия) обуслов­лено мутациями гена SOX9, расположенного на 17-й хро­мосоме. Кроме того, эта форма дисгенезии гонад наблю­дается при делециях короткого плеча 9-й и длинного плеча 10-й хромосомы, что указывает на участие распо­ложенных здесь генов в половой дифференцировке.

При чистой дисгенезии гонад 46,XY и женских на­ружных половых органах показаны профилактическое удаление гонад и заместительная терапия эстрогенами начиная с пубертатного возраста. При наружных поло­вых органах промежуточного типа выбирать для воспи­тания мужской пол нужно с осторожностью. При этом следует учитывать, насколько нарушено строение на­ружных половых органов и каков прогноз в отношении половой функции. Гонады целесообразно удалить из-за высокого риска злокачественной опухоли. Кроме того, больные с этой патологией бесплодны. Если гонады со­храняют, в пре- и постпубертатном возрасте выполняют их биопсию для исключения внутриканальцевой опухо­ли (рак in situ). При выборе мужского пола для воспита­ния при удалении гонад имплантируют протезы яичек, а в пубертатном возрасте проводят заместительную те­рапию андрогенами. Тестостерона энантат (или другой препарат тестостерона длительного действия) начина­ют вводить по 50 мг в/м каждые 4 нед, затем в течение 3-4 лет постепенно увеличивают дозу до 200 мг в/м ка­ждые 2 нед.

Истинный гермафродитизм

При истинном гермафродитизме в одной или в разных половых железах одновременно присутствует ткань яич­ника и яичка. Строение половых органов различно. На­ружные половые органы могут быть развиты по муж­скому, женскому, но чаще по промежуточному типу. Характерны крипторхизм и гипоспадия. Яички или ово-тестис у трети больных расположены в мошонке (или больших половых губах), еще у трети — в паховом кана-| ле, у остальных — в брюшной полости. Обычно имеется недоразвитая или однорогая матка. Формирование по­ловых протоков определяется типом ипсилатеральной половой железы. Чаще всего у истинных гермафродитовобнаруживают овотестис (60%), реже яичник и еще ре­же яичко. В пубертатном возрасте в отсутствие лечения развиваются молочные железы и более чем в 50% случа­ев наступает менархе. Если яичник или ткань яичника в

составе овотестиса функционирует нормально, то яич­ко или ткань яичка почти всегда неполноценны.

При истинном гермафродитизме примерно в 60% слу­чаев наблюдается кариотип 46,ХХ, в 20% — 46,ХУи еще в 20% — мозаицизм или химеризм 46,XX/46,XY Истинные гермафродиты с кариотипом 46,XX составляют генетиче­ски разнородную группу. У небольшой доли истинных гермафродитов с кариотипом 46,ХХ, в том числе в семь­ях, где есть мужчины с кариотипом 46,XX, обнаруживают генSRY.Y этих больных возможны транслокации с Y- на Х-хромосому и с Y-хромосомы на аутосому, скрытый мо­заицизм или химеризм. У большинства истинных гер­мафродитов с кариотипом 46,ХХ ген SRYneвыявляет­ся. Описано несколько семей, где рождались мальчики 46,ХХ и истинные гермафродиты 46,ХХ, причем и у тех, и у других ген SRY отсутствовал. По-видимому, причина нарушений у этих больных была одна и та же. Предпола­гается, что в отсутствие гена SR7 истинный гермафроди­тизм возникает из-за мутации аутосомного гена, участ­вующего в половой дифференцировке по мужскому типу; мутации, делеции или аномальной инактивации генов Х-хромосомы, влияющих на развитие яичек; ограничен­ного химеризма или мозаицизма клеток половых желез.

Истинный гермафродитизм следует заподозрить у всех больных с наружными половыми органами промежуточ­ного типа. Характерны кариотип 46,ХХ/46,ХУи половая железа, состоящая из двух долей, расположенная в пахо­вой области или в проекции мошонки (большой половой губы). У больных младше 6 мес базальный уровень тесто­стерона выше 1,4 нмоль/л и повышается после введения ХГ. Повышение уровня эстрадиола после введения ме-нотропина также позволяет дифференцировать истин­ный гермафродитизм и другие нарушения половой диф­ференцировки у грудных детей. После исключения всех форм мужского и женского псевдогермафродитизма вы­полняют лапаротомию и подтверждают диагноз при гис­тологическом исследовании половых желез. Лечение больных зависит от возраста, в котором поставлен диаг­ноз, а также функциональной полноценности половых желез, внутренних и наружных половых органов.

Опухоли половых желез при дисгенезии гонад

При синдроме Клайнфельтера (47,XXY) и синдроме Тер­нера (45,Х) опухоли половых желез встречаются редко. Между тем их риск существенно выше при дисгенезии гонад на фоне мозаицизма 45,X/46,XY (особенно у боль­ных с наружными половыми органами промежуточного или женского типа) и аберраций Y-хромосомы, а также при чистой дисгенезии гонад 46,XY Чаще всего встреча­ются гонадобластома, дисгерминома, семинома и тера­тома. Профилактическое удаление гонад показано во всех перечисленных выше случаях, а также больным с дисгенезией гонад и признаками вирилизации незави­симо от кариотипа. Гонадобластома описана у больных с Y-хромосомой, лишенной гена SRYУ детей, для кото-

 


 

рых выбран мужской пол воспитания, сохраняют яички только нормального гистологического строения и только тогда, когда они находятся в мошонке или их удается низвести в нее. Пальпируемое в мошонке яичко вовсе не исключает злокачественную опухоль. Следует помнить, что герминогенные опухоли склонны к раннему метаста-зированию, при этом опухоль яичка может даже не паль­пироваться. Если сохраняют в мошонке яичко у больных с мозаицизмом 45,X/46,XY или истинным гермафроди­тизмом, регулярно проводят УЗИ или МРТ таза, а в пост­пубертатном возрасте выполняют биопсию яичка для раннего выявления злокачественной опухоли.

Женский псевдогермафродитизм

При женском псевдогермафродитизме имеются нор­мальные яичники и женские внутренние половые ор­ганы, а наружные половые органы промежуточного ти­па. В отсутствие яичек вирилизация плода женского пола происходит при высоком уровне андрогенов фетального или материнского происхождения. Чем раньше начина­ют действовать андрогены, тем больше вирилизируются наружные половые органы (рис. 44.12). После 12-й неде­ли эмбриогенеза андрогены вызывают только гипертро­фию клитора. В редких случаях наружные половые ор­ганы промежуточного типа возникают в результате не нарушений половой дифференцировки, а воздействия тератогенных факторов.

Врожденная гиперплазия коры надпочечников

Выделяют шесть основных типов врожденной гиперпла­зии коры надпочечников (рис. 44.13). Все они наследу­ются аутосомно-рецессивно. Общее звено в патогенезе разных типов заболевания — нарушение синтеза корти-зола, которое приводит к увеличению секреции АКТГ и в

результате к гиперплазии коры надпочечников. Врож­денная гиперплазия коры надпочечников встречается у больных обоего пола, хотя у мальчиков диагноз при ро­ждении можно установить только в тех случаях, когда имеются наружные половые органы промежуточного ти­па, водно-электролитные нарушения, гипоадреналовые кризы, а также при целенаправленном обследовании при наличии брата или сестры с этой патологией. При врож­денной гиперплазии коры надпочечников IIII типов стероидогенез нарушен только в надпочечниках и на­блюдается вирилизация, при врожденной гиперплазии коры надпочечников IVVI типов стероидогенез нару­шается и в надпочечниках, и в половых железах. При этом у мальчиков наблюдается неполная маскулиниза­ция, а у девочек возможна незначительная вирилизация (табл. 44.5), IVVI типы врожденной гиперплазии коры надпочечников обсуждаются ниже как причины муж­ского псевдогермафродитизма.

Недостаточность 21-гидроксилазы (простая вирилизи-рующая форма врожденной гиперплазии коры надпочеч­ников). 21-гидроксилаза — это микросомальный фер­мент (изофермент цитохрома Р450). Недостаточность 21-гидроксилазы является самой частой причиной вро­жденной гиперплазии коры надпочечников. Ее распро­страненность среди белых составляет примерно 1 на 14 000 новорожденных. Примерно 90% случаев врож­денной гиперплазии коры надпочечников обусловлены недостаточностью 21-гидроксилазы. У человека 21-гид-роксилазу кодируют два гена CYP21B и CYP21AОни расположены рядом с двумя генами четвертого компо­нента комплемента — С4А и С4В между генами HLA-Ви HLA-D на коротком плече 6-й хромосомы. Транскрип-ционно активен только CYP21BCYP21A не содержит критических последовательностей и не кодирует функ­ционально активную 21-гидроксилазу. У больных с не­достаточностью 21-гидроксилазы выявлены делеции и

Рисунок 44.12. Женский псевдогермафродитизм, обусловленный действием андрогенов в эмбриогенезе. На рисунках гестаци-онный возраст, в котором началось действие андрогенов, уменьшается слева направо. Избыток андрогенов после 12-й недели внутриутробного развития вызывает только гипертрофию клитора (крайний слева рисунок). Действие андрогенов на более ран­них сроках эмбриогенеза приводит к сохранению мочеполового синуса и слиянию губно-мошоночных складок. При действии андрогенов на еще более ранних сроках срастаются мочеполовые складки, формируя губчатую часть мочеиспускательного кана­ла. Grambach MM, Duchame J: The effects of androgens on fetal sexual development: Androgen-induced female pseudohermaphroditism. Fertil Steril 1960, 11:757.

 

697


 

 



 

 


 


Рисунок 44.13. Схема стероидогенеза в надпочечниках и половых железах. В реакциях 
IVI участвуют ферменты, дефицит кото­рых вызывает врожденную гиперплазию коры надпочечников. 17а-гидроксилаза обладает 17-гидроксилазной и 17,20-лиазной активностью. 11 р-гидроксилаза катализирует превращение 11 -дезоксикортикостерона в кортикостерон и 11 -дезоксикортизола в кортизол. Пунктирной стрелкой обозначено превращение 17-гидроксипрогестерона в андростендион. У человека этот путь синтеза андростендиона не является основным. Conte FA, Grambach MM: Pathogenesis, classification, diagnosis, and treatment of anomalies of sex. InDe Groot L (ed):EndocrinologyGrane & Stratton, 1989.

 

точечные мутации гена CYP21Bа также конверсия (за­мещение) отдельных участков или всего гена CYP21B элементами гена CYP21A.У 75% больных с классической формой недостаточности 21-гидроксилазы определяют­ся точечные мутации гена CYP21Bкоторые делают его последовательность сходной с последовательностью ге­на CYP21AЭто явление называют микроконверсией. В прочих случаях обнаруживают делении и макроконвер­сию. Большинство больных с недостаточностью 21-гид­роксилазы — гетерозиготы с разными дефектами в обоих аллелях гена CYP21BФенотипические проявления — сольтеряющая, классическая и неклассическая формы — определяются степенью недостаточности фермента, что, в свою очередь, зависит от менее дефектного аллеля. Как показали недавние исследования, при классической и сольтеряющей форме недостаточности 21-гидроксилазы активность фермента резко снижена или угнетена. Обна­ружена тесная связь между носительством определенных аллелей HLA и недостаточностью 21-гидроксилазы (не­равновесное сцепление). Так, классическая форма чаще встречается у носителей HLA-Bw51, сольтеряющая — у носителей HLA-Bw47, а неклассическая — у носителей HLA-B14.

Врожденная гиперплазия коры надпочечников I типа — вирилизирующая форма недостаточности 21-гидроксила­зы. Из-за недостаточности 21-гидроксилазы нарушает­ся синтез кортизола, повышается уровень АКТГ, а в надпочечниках накапливаются предшественники анд­рогенов и ускоряется синтез андрогенов. У плодов жен­ского пола высокие уровни андрогенов до 12-й недели внутриутробного развития вызывают частичное или пол­ное сращение губно-мошоночных складок и гипертро­фию клитора, после 12-й недели — только гипертрофию клитора. У новорожденных мальчиков наружные поло­вые органы сформированы нормально, хотя возможно увеличение полового члена. Симптомов дефицита ми-нералокортикоидов нет, так как альдостерон синтези­руется в достаточных количествах. Без лечения вирили­зация продолжается, что приводит к быстрому росту, несоответствию костного возраста паспортному и появ­лению симптомов гиперандрогении (угри, себорея, чрез­мерное развитие мышц, преждевременное адренархе, увеличение полового члена). Назначение глюкокорти-коидов детям, у которых костный возраст близок к пу­бертатному, может вызвать истинное преждевременное половое развитие.


 

 

 



 

Таблица 44.5. Клинические проявления врожденной гиперплазии коры надпочечников


 


 


 

Тип


 

VI

V

IV III II и I


 


 

Недостаточность фермента


 


 


 

Зр-гидроксистероид-


 

20,22-десмолаза

17а-гидроксилаза

дегидрогеназа lip-гидроксилаза 21а-гидроксилаза

Кариотип

XX XY

XX XY

XX XY XX XY XX XY

Наружные поло-

Женские Женские

Женские Женские

Женские Промежу- Промежу- Мужские Проме- Мужские

вые органы


 

или про-

(гипертро-точного точного жуточно-


 


 

межуточ-

фия кли- типа типа3 го типа3


 


 

ного типа

тора)а

Вирилизация

Вторичная Задержка

- ±

Неполная + + +

после рождения

аменорея полового

Задержка

маскули-


 

развития

полового развития

низация

Гипоадренало-

+

-

± - + у 80% (при II

выи криз


 


 

типе)

Артериальная

-

+

- + -

гипертония


 


 


 

3 Нормальный женский фенотип при неклассических формах заболевания.

Gmmbach MM, Conte FA: Disorders of sex differentiation. In: Wilson JD et al. (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Saunders, 1

этом наблюдается неклассическая форма заболевания или симптомы отсутствуют. Неклассиче­ская форма недостаточности 21-гидроксилазы, как и классическая, связана с генами HLA, но встречается зна­чительно чаще. Неклассическая форма недостаточности 21-гидроксилазы — самое частое аутосомно-рецессив-ное заболевание с распространенностью в среднем 1%. У латиноамериканцев и евреев-ашкенази этот показатель в 2—3 раза выше. Девочки с неклассической формой не­достаточности 21-гидроксилазы рождаются с нормаль­ными наружными половыми органами, электролитные нарушения отсутствуют. В детском и подростковом воз­расте начинается легкая вирилизация, которая проявля­ется преждевременным адренархе, небольшим увеличе­нием клитора, нарушениями менструального цикла, угрями, гирсутизмом и опережением паспортного воз­раста костным. Для больных мужского пола характерны нормальные наружные половые органы при рождении, быстрый рост, преждевременное адренархе, преждевре­менное половое развитие при непропорционально ма­леньких яичках и избыточное развитие мускулатуры. Ес­ли в детстве мальчики выше своих ровесников, то во взрослом возрасте они низкорослы из-за преждевремен­ного закрытия эпифизарных зон роста. Бессимптомную форму заболевания, при которой имеются те же биохи­мические отклонения, что и при неклассической, можно выявить при обследовании членов семей, где есть хотя бы один больной с типичными симптомами недостаточ­ности 21-гидроксилазы.

Врожденная гиперплазия коры надпочечников П типа — солыперяющая форма недостаточности 21-гидроксила­зы. Синдром потери соли наблюдается у 80% больных с классической формой недостаточности 21-гидроксила-

зы и объясняется более выраженной недостаточностью фермента, которая приводит к нарушению синтеза и кортизола, и альдостерона. Примерно через 5 сут после рождения появляются гипонатриемия, гиперкалиемия, ацидоз, обезвоживание и шок. У новорожденных дево­чек наружные половые органы вирилизированы боль­ше, чем при вирилизирующей форме недостаточности 21-гидроксилазы. У новорожденных мальчиков увели­чены половой член и мошонка.

Недостаточность 21-гидроксилазы следует заподоз­рить: 1) при кариотипе 46,XX и наружных половых ор­ганах промежуточного типа (женский псевдогермаф­родитизм), 2) при крипторхизме, 3) у грудных детей с гипоадреналовыми кризами и изменениями уровней гормонов, характерными для надпочечниковой недос­таточности, 4) у больных обоего пола с симптомами ви­рилизации (или маскулинизации) в препубертатном возрасте, в том числе преждевременным адренархе. В прошлом диагноз недостаточности 21-гидроксилазы ставили при повышении суточной экскреции 17-кето-стероидов и прегнантриола с мочой. Хотя эти показатели все еще используют в диагностике, сейчас чаще опреде­ляют уровни 17-гидроксипрогестерона, андростендиош и тестостерона в сыворотке.

Сразу после рождения уровень 17-гидроксипроге­стерона в крови, взятой из пуповины, повышен, нов первые 24 ч он быстро снижается до 3—6 нмоль/л. У новорожденных, перенесших гипоксию во время ро­дов, и у недоношенных уровень 17-гидроксипрогесте­рона выше, чем у здоровых новорожденных. При не­достаточности 21-гидроксилазы уровни 17-гидрокси­прогестерона в сыворотке, как правило, находятся в пределах 90—1200 нмоль/л в зависимости от возрастай степени недостаточности фермента. При неклассиче-

 

 


 

ской и бессимптомной форме недостаточности 21-гид-роксилазы базальный уровень 17-гидроксипрогестерона в сыворотке находится на верхней границе нормы. В та­ких случаях диагноз ставят после пробы с АКТГ.

При естественном вскармливании сольтеряющую форму недостаточности 21-гидроксилазы можно вы­явить по клиническим и лабораторным признакам ги-понатриемии и гиперкалиемии. Уровень альдостерона в сыворотке снижен, а активность ренина плазмы пре­вышает норму. Нужно помнить, что материнское мо­локо и смеси для искусственного вскармливания со­держат мало натрия.

В пренатальной диагностике используют типирова-ние HLA, определение уровней 17-гидроксипрогесте­рона в околоплодных водах и биопсию ворсин хориона для типирования HLA и цитогенетических исследова­ний. По некоторым данным, назначение дексаметазона на ранних сроках беременности может уменьшать вири­лизацию наружных половых органов у плодов женского пола. Однако эффективность такого лечения сомнитель­на. Хотя у новорожденных девочек эффект может быть очень заметным, нужны долгосрочные исследования для изучения отдаленных результатов этого метода лечения.

Для выявления гетерозигот среди родственников боль­ных применяют типирование HLA и определяют стиму­лированный АКТГ уровень 17-гидроксипрогестерона в сыворотке. При массовых обследованиях новорожденных определяют уровень 17-гидроксипрогестерона в крови, взятой из пятки (ее наносят на фильтровальную бумагу). Врожденная гиперплазия коры надпочечников Ш типа — недостаточность lip-гидроксилазы (гипертоническая фор­ма врожденной гиперплазии коры надпочечников). Класси­ческая форма недостаточности 1ip-гидроксилазы встре­чается редко. Однако это вторая по частоте причина врожденной гиперплазии коры надпочечников (5—8% случаев). Распространенность недостаточности lip-гид-роксилазы у лиц европейского происхождения состав­ляет примерно 1 на 100 000 новорожденных. На Ближ­нем Востоке эта патология встречается гораздо чаще. Нарушение гидроксилирования 11-дезоксикортизола приводит к снижению секреции кортизола с сопутствую­щим повышением уровня АКТГ и повышением уровней 11-дезоксикортикостерона, 11-дезоксикортизола, а так­же надпочечниковых андрогенов. По выраженности клинических проявлений и гормональных нарушений также выделяют классическую, неклассическую, легкую и бессимптомную формы. Типичные признаки недоста­точности 1 ip-гидроксилазы — вирилизация из-за избыт­ка андрогенов и артериальная гипертония из-за избытка 11-дезоксикортикостерона. Артериальная гипертония на­блюдается не всегда — примерно у двух третей больных и может сочетаться с гипокалиемическим алкалозом.

ПВ-гидроксилазу кодирует ген CYP11B1, располо­женный на длинном плече 8-й хромосомы и не связан­ный с HLA. Он на 95% гомологичен гену CYP11B2, рас­положенному на той же хромосоме и кодирующему 18-гидроксилазу. ПВ-гидроксилаза экспрессируется в

сетчатой и пучковой зонах коры надпочечников и за­висит от АКТГ. Этот фермент участвует в превращении 11 -дезоксикортизола в кортизол и 11 -дезоксикортико-стерона в кортикостерон, но обладает и умеренной 18-гидроксилазной активностью (примерно в 12 раз меньшей, чем у 18-гидроксилазы). Однако в отличие от 18-гидроксилазы lip-гидроксилаза не превращает 18-гидроксикортикостерон в альдостерон. 18-гидро-ксилаза экспрессируется только в клубочковой зоне ко­ры надпочечников, зависит от ангиотензина II, обладает слабой 11-гидроксилазной и сильной 18-гидроксилаз­ной активностью. Мутации, делеции и дупликации гена CYP11B1сопровождаются вирилизацией и артериальной гипертонией (при недостаточности 18-гидроксилазы возникает синдром потери соли). Однако это сочета­ние наблюдается не всегда. Характерно, что при арте­риальной гипертонии эффективны глюкокортикоиды. Стимуляционная проба с АКТГ для выявления гетеро­зигот себя не оправдала ввиду неоднозначности ре­зультатов.

Диагноз недостаточности lip-гидроксилазы подтвер­ждают повышенные базальные и стимулированные АКТГ уровни 11-дезоксикортизола и 11-дезоксикортикостеро­на в сыворотке и их метаболитов, в основном тетрагид-ро-11-дезоксикортизола, в моче.

Врожденная гиперплазия коры надпочечников IV типа — недостаточность Зр-гидроксистероиддегидрогеназы. Ха­рактерны мужской или женский псевдогермафроди­тизм и надпочечниковая недостаточность (см. ниже). Врожденная гиперплазия коры надпочечников V типа — недостаточность 17а-гидроксилазы. Наблюдаются муж­ской псевдогермафродитизм, задержка полового разви­тия, артериальная гипертония и гипокалиемический ал­калоз (см. ниже).

Врожденная гиперплазия коры надпочечников VI типа — недостаточность 20,22-десмолазы (врожденная липоид-ная гиперплазия коры надпочечников). Характерны муж­ской псевдогермафродитизм, задержка полового разви­тия и надпочечниковая недостаточность (см. ниже). Лечение. При гипоадреналовом кризе недостаток корти­зола и альдостерона вызывает гипогликемию, гипонат-риемию, гиперкалиемию, гиповолемию и шок. Боль­ным с гипогликемией вводят глюкозу, 0,25—0,5 г/кг в/в струйно (максимальная доза 25 г), при шоке применяют физиологический раствор, 20 мл/кг в/в в течение 1 -го ча­са, затем глюкозу и растворы электролитов в количест­вах, рассчитанных по дефициту и возрастным потреб­ностям, а также гидрокортизон, 50 мг/м2 в/в струйно, затем 50—100 мг/м2 в течение 24 ч вместе с инфузион-ными растворами. При гипонатриемии и гиперкалие­мии одновременно с инфузионной терапией и гидрокор­тизоном в/в назначают флудрокортизон, 0,05—0,1 мг внутрь. Дозу флудрокортизона, объем и концентрацию инфузионных растворов рассчитывают по уровням элек­тролитов, АД и тяжести обезвоживания. Однако в неко­торых случаях достаточно физиологического раствора и гидрокортизона, обладающего минералокортикоид-

 

 


 

ными свойствами. При тяжелой гипонатриемии, ги-перкалиемии и ацидозе могут потребоваться натрия бикарбонат в/в и ионообменные смолы, например по-листиролсульфонат натрия.

После стабилизации состояния и подтверждения диаг­ноза назначают поддерживающую заместительную те­рапию глюкокортикоидами. Она обеспечивает нор­мальный рост и развитие. Применяют гидрокортизон, 12—18 мг/м2/сут внутрь в 3 приема. Дозу гидрокортизо­на подбирают индивидуально в зависимости от уровней стероидных гормонов в сыворотке, роста, симптомов вирилизации или маскулинизации. При сольтеряющей форме врожденной гиперплазии коры надпочечников показаны минералокортикоиды, например флудрокор-тизон, 0,05—0,2 мг/сут внутрь, и диета с добавлением по­варенной соли (1—3 г/сут). Дозу минералокортикоидов подбирают так, чтобы уровни электролитов, АД и актив­ность ренина плазмы соответствовали возрастной норме.

Хирургическую коррекцию наружных половых орга­нов промежуточного типа выполняют на 1 -м году жиз­ни ребенка. При гипертрофии клитора производят его резекцию или пластику. Клитор ни в коем случае не уда­ляют. Родителей следует убедить в том, что из ребенка вырастет здоровый человек. У больных мужского пола с недостаточностью 21-гидроксилазы (самой частой при­чиной врожденной гиперплазии коры надпочечников) при правильном лечении можно добиться нормальной фертильности, а у девочек — формирования нормаль­ного женского фенотипа, а также наступления менархе и беременности. Очень важны длительное наблюдение и психологическая поддержка больных и их родствен­ников.

У больных мужского пола с недостаточностью 21-гид­роксилазы (особенно при сольтеряющей форме) под влиянием АКТГ могут увеличиваться надпочечниковые остатки в яичках. При этом ошибочно ставят диагноз опухоли яичка. Надпочечниковые остатки, часто дву­сторонние, состоят из клеток, которые отличаются от клеток Лейдига только отсутствием кристаллов Рейнке. Гиперплазию надпочечниковых остатков обычно обна­руживают у больных, не соблюдающих рекомендации врача, и при неправильном лечении. Для профилактики гиперплазии надпочечниковых остатков, гипоадрена-ловых кризов, гиперплазии гипофиза и злокачествен­ных опухолей надпочечников рекомендуется длитель­ное лечение глюкокортикоидами и при необходимости минералокортикоидами даже в зрелом возрасте.

Недостаточность ароматазы

Недавно была описана новая форма женского псевдо­гермафродитизма, обусловленная недостаточностью ароматазы. Мутации гена CYP19A1, кодирующего аро-матазу, нарушают ароматизацию андрогенов в плаценте и сопровождаются вирилизацией наружных половых органов у плодов женского пола. Вирилизация отмеча­ется и у беременной. В пубертатном возрасте недоста­точность ароматазы приводит к задержке полового раз-

вития, первичному гипогонадизму, умеренной вирили­зации, высокому росту и остеопорозу. Заметное отста­вание костного возраста от паспортного, несмотря на высокий уровень тестостерона в сыворотке, подтвер­ждает предположение о том, что созревание скелета и обновление костной ткани регулируется эстрогенами, а не андрогенами. Диагноз ставится на основании клини­ческой картины, высоких уровней андростендиона и тес­тостерона и низких уровней эстрогенов в сыворотке.

Трансплацентарное поступление андрогенов и прогестагенов

Если в первые 10 нед беременности женщина принима­ет андрогены или прогестагены, у плода женского пола возможна вирилизация наружных половых органов. По­сле 12-й недели избыток андрогенов вызывает только гипертрофию клитора. Вирилизирующим действием об­ладают норэтистерон, этистерон, норэтинодрел и мед-роксипрогестерон. Женский псевдогермафродитизм возможен, когда беременная принимает даназол — про­изводное 17а-этинилтестостерона. В редких случаях причиной вирилизации плода женского пола являются вирилизирующие опухоли яичников или надпочечни­ков и врожденная гиперплазия коры надпочечников у беременной, а также лютеома беременности. Плод за­щищен от избытка андрогенов, особенно во II и в III три­местрах беременности, благодаря тому, что в плаценте происходит ароматизация андрогенов.

Диагноз женского псевдогермафродитизма, обуслов­ленного трансплацентарным поступлением андрогенов, подтверждают после исключения других причин этой патологии и при наличии соответствующего анамнеза. Единственный метод лечения, если оно необходимо, -хирургическая коррекция наружных половых органов.

Женский псевдогермафродитизм вненадпочечнико-вого происхождения может сочетаться с атрезией задне­го прохода, пороками развития почек, дистальных отде­лов ЖКТ и мочевых путей. Описаны спорадические и семейные случаи заболевания.

Мужской псевдогермафродитизм

При мужском псевдогермафродитизме имеются яички, но внутренние и наружные половые органы маскулини­зированы не полностью. Причины мужского псевдогер­мафродитизма обусловлены недостатком секреции тес­тостерона в результате: 1) нарушения развития яичек (дисгенезия яичек), 2) нарушения секреции тестостеро­на или фактора регрессии мюллеровых протоков, 3) ре­зистентности к тестостерону, дигидротестостеронуили фактору регрессии мюллеровых протоков, 4) наруше­ния превращения тестостерона в дигидротестостерон,

Резистентность яичек к ХГ и ЛГ

Половая дифференцировка по мужскому типу зависит от продукции тестостерона клетками Лейдига плода, Секреция тестостерона в критическом периоде половой

 

 


 

дифференцировки регулируется плацентарным ХГ, а позже — ЛГ, секретируемым гипофизом плода. Однако возможность нормальной половой дифференцировки по мужскому типу у лиц с кариотипом 46,XY и анэнце­фалией, апитуитаризмом или врожденным гипопитуи-таризмом предполагает, что у человека половая диффе-ренцировка по мужскому типу не зависит от секрециигонадотропных гормонов.

Отсутствие или дефицит клеток Лейдига или их рези­стентность к ХГ и ЛГ нарушают продукцию тестостеро­на и в итоге приводят к развитию мужского псевдогер­мафродитизма. Чем выраженнее дефицит тестостерона, тем меньше маскулинизация: от микропении или муж­ских наружных половых органов и первичного гипого-надизма до женских наружных половых органов. В ли­тературе описано всего несколько случаев отсутствия, гипоплазии или резистентности клеток Лейдига к ХГ и ЛГ из-за мутации гена рецептора ЛГ. Имеется экспери­ментальная модель этой патологии — крысы vet. У боль­шинства больных формируются женские наружные по­ловые органы и короткое слепо заканчивающееся вла­галище. Производные мюллеровых протоков отсутству­ют. Базальные и стимулированные гонадолиберином уровни ФСГ и ЛГ в постпубертатном возрасте повыше-

ны. Уровни 17-гидроксипрогестерона, андростендиона и тестостерона в сыворотке снижены, стимуляционная проба с ХГ отрицательна или вызывает лишь незначи­тельное повышение уровней тестостерона и его пред­шественников. Описаны два брата с крайними феноти-пическими проявлениями резистентности яичек к ХГ и Л Г. Оба оказались гомозиготами по мутации в 11-м эк-зоне гена рецептора Л Г. В результате этой мутации про­исходит замена аланина на пролин в 6-м положении трансмембранного домена рецептора ЛГ и выключение его функции. В семьях разных больных с резистентно­стью яичек к ХГ и ЛГ описано по крайней мере 7 других инактивирующих мутаций гена рецептора ЛГ. Эти му­тации приводят к резистентности яичек к ХГ и ЛГ раз­ной степени выраженности и, следовательно, к разным клиническим проявлениям: от женского фенотипа до мужского с микропенией. Лечение зависит от возраста, в котором поставлен диагноз, и степени маскулиниза­ции. Для больных с женскими наружными половыми органами выбирают женский пол воспитания.

Врожденные нарушения синтеза тестостерона

На рис. 44.14 представлены основные этапы синтеза тес­тостерона в яичках. Нарушение синтеза тестостерона на

Рисунок 44.14. Схема синтеза тестостерона. Недостаточность любого из пяти указанных ферментов вызывает мужской псевдо­гермафродитизм. Стероидогенез в половых железах нарушается при недостаточности любого из указанных ферментов, в надпо­чечниках стероидогенез нарушается при недостаточности ферментов 1, 2 и 3. У больных с недостаточностью 20,22-десмолазы обычно выявляют мутации гена STARкодирующего белок StAR (белок острой регуляции стероидогенеза), который переносит холестерин внутрь митохондрий к расположенной здесь 20,22-десмолазе. Conte FA, Grambach MM: Pathogenesis, classification, diagnosis, and treatment of anomalies of sex. InDe Groot L (ed): EndocrinologyGrune & Stratton, 1989.

 

 


 

любом этапе вызывает его дефицит и мужской псевдо­гермафродитизм. Недостаточность ферментов, обозна­ченных цифрами 1, 2 и 3, приводит к нарушению сте-роидогенеза и в яичках, и в надпочечниках, поэтому нарушается синтез и кортикостероидов, и тестостерона. Эти нарушения проявляются различными формами вро­жденной гиперплазии коры надпочечников. Недостаточность 20,22-десмолазы (врожденная липоидная гиперплазия коры надпочечников) — фермента, превра­щающего холестерин в прегнелон, — представляет собой нарушение самого раннего этапа стероидогенеза, приво­дящее к тяжелым надпочечниковой недостаточности и гипогонадизму. Ген CYP11Aкодирующий 20,22-десмо-лазу, клонирован, он находится на 15-й хромосоме. Од­нако у новорожденных с недостаточностью 20,22-дес­молазы мутаций этого гена обычно не обнаруживают. Между тем у них выявляют мутации гена STARкоди­рующего белок StAR (белок острой регуляции стерои­догенеза), который переносит холестерин внутрь мито­хондрий к расположенной здесь 20,22-десмолазе. Ген STAR экспрессируется в надпочечниках и половых же­лезах, но не в плаценте, поэтому его мутации не влияют на происходящий в плаценте синтез прогестерона, не­обходимый для сохранения беременности. Мутации ге­на CYP11A в большинстве случаев оказываются леталь­ными, поскольку 20,22-десмолаза участвует в синтезе прогестерона плацентой.

У больных мужского пола обычно имеются женские наружные половые органы, слепо заканчивающееся вла­галище и недоразвитые мужские половые протоки. Про­изводных мюллеровых протоков нет. У больных жен­ского пола наружные половые органы сформированы нормально. При экскреторной урографии, УЗИ или КТ живота выявляют увеличенные надпочечники, смещаю­щие почки вниз. Больные нередко умирают вскоре после рождения от надпочечниковой недостаточности. Диаг­ноз подтверждают по отсутствию или низким уровням всех стероидных гормонов в сыворотке. Проба с АКТГ отрицательна. Проводят заместительную терапию глю-ко- и минералокортикоидами.

Недостаточность Зр-гидроксистероиддегидрогеназы. При недостаточности Зр-гидроксистероиддегидрогеназы бло­кированы ранние стадии стероидогенеза в половых же­лезах и надпочечниках — превращение 53-стероидов в 54-стероиды. Этот фермент кодируется двумя высоко гомологичными генами, расположенными на коротком плече 1-й хромосомы, — HSD3BТА HSD3B2. Ген HSD3B1экспрессируется в плаценте и периферических тканях, кодирует Зр-гидроксистероиддегидрогеназу типа I, ген HSD3Bэкспрессируется в надпочечниках и половых железах, кодирует Зр-гидроксистероиддегидрогеназу типа II. Зр-гидроксистероиддегидрогеназа не является изоферментом цитохрома Р450, кофактором для нее слу­жит никотинамидадениндинуклеотид. У больных с не­достаточностью Зр-гидроксистероиддегидрогеназы опи­саны мутации со сдвигом рамки считывания, с образо­ванием терминирующего кодона и миссенс-мутации

гена HSD3B2. Тяжелая недостаточность Зр-гидрокси-стероиддегидрогеназы приводит к существенному угне­тению секреции альдостерона, кортизола, тестостерона и эстрадиола. У мальчиков наблюдается неполная мас­кулинизация, у девочек — небольшая гипертрофия кли­тора. Вскоре после рождения развивается синдром поте­ри соли и возникают гипоадреналовые кризы. Половое развитие у мальчиков может происходить нормально, хотя часто наблюдается выраженная гинекомастия. Не­достаточность Зр-гидроксистероиддегидрогеназы мо­жет протекать без синдрома потери соли. Возможна так­же неклассическая форма заболевания, проявляющаяся только преждевременным адренархе.

Диагноз недостаточности Зр-гидроксистероиддегид-рогеназы ставят при повышении уровней 55-стероидов, в частности прегненолона, 17-гидроксипрегненолона, де-гидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерона суль­фата, в сыворотке и моче в сочетании с характерной кли­нической картиной. Из-за превращения 55-стероидов в 54-стероиды в периферических тканях Зр-гидроксисте-роиддегидрогеназой типа I в сыворотке могут быть повы­шены уровни 17-гидроксипрогестерона и андростендио-на. Диагноз подтверждают при увеличении отношения уровней 55- и 64-стероидов в стимуляционной пробе с АКТГ и выявлении мутации гена HSD3B2. Снижение высоких уровней 55-стероидов в сыворотке и моче после назначения дексаметазона позволяет дифференциро­вать недостаточность Зр-гидроксистероиддегидрогена-зы и гормонально-активную опухоль надпочечников. Лечение такое же, как и при других формах врожденной гиперплазии коры надпочечников (см. выше). Недостаточность 17<х-гидроксилазы. Недостаточность 17а-гидроксилазы приводит к нарушению образования 17-гидроксипрогестерона и 17-гидроксипрегненолона в надпочечниках и половых железах и, следовательно, синтеза кортизола и половых гормонов. Повышенная секреция кортикостерона и 11 -дезоксикортикостерона проявляется артериальной гипертонией, гипокалиеми-ей и алкалозом. Избыток 11-дезоксикортикостерона,вызывающего гиперволемию, подавляет секрецию ре­нина и альдостерона.

17а-гидроксилазу кодирует ген CYP17, расположен­ный на 10-й хромосоме. Этот фермент катализирует превращение прогестерона и прегненолона в 17-гидро-ксипрогестерон и 17-гидроксипрегненолон соответст­венно (17-гидроксилазная активность), а также превра­щение 17-гидроксипрегненолона в дегидроэпиандросте-рон (17,20-лиазная активность) в коре надпочечников и в половых железах. Описаны мутации гена CYP17 со сдвигом рамки считывания, с образованием термини­рующих кодонов, а также делеции и миссенс-мутации.

Клинические проявления обусловлены нарушением стероидогенеза в надпочечниках и половых железах. Де­вочки 46,ХХ рождаются с нормально развитыми внут­ренними и наружными половыми органами, однако в пубертатном возрасте отмечается задержка полового раз­вития (первичный гипогонадизм). У плодов мужского

 

 


 

пола нарушается синтез тестостерона в яичках, поэтому формируются наружные половые органы женского или промежуточного типа. В подростковом возрасте отме­чается задержка полового развития. Помимо этого на­блюдаются гипорениновая артериальная гипертония и часто гипокалиемия.

Недостаточность 17а-гидроксилазы следует заподоз­рить при кариотипе 46,XY и наружных половых органах женского или промежуточного типа или при кариотипе 46,ХХ и задержке полового развития в сочетании с арте­риальной гипертонией и гипокалиемическим алкалозом. Диагноз подтверждает повышение уровней прогестеро­на, прегненолона, 11-дезоксикортикостерона и 18-гид-роксикортикостерона в сыворотке, а также экскреции их метаболитов с мочой. Активность ренина плазмы и уро­вень альдостерона в сыворотке значительно снижены.

Перечисленная ниже патология сопровождается на­рушением стероидогенеза только в половых железах. Нарушение 17,20-лиазной активности. Как описано вы­ше, 17а-гидроксилаза катализирует превращение про­гестерона и прегненолона в 17-гидроксипрогестерон и 17-гидроксипрегненолон соответственно (17-гидрокси-лазная активность), а также превращение 17-гидрокси-прегненолона в дегидроэпиандростерон (17,20-лиаз-ная активность). У человека синтез андростендиона из 17-гидроксипрогестерона практически не происхо­дит. Случаи снижения 17,20-лиазной активности при нормальной 17-гидроксилазной активности редки. У больных мужского пола при этом наблюдается мужской псевдогермафродитизм, у больных женского пола — за­держка полового развития. Описаны два случая муж­ского псевдогермафродитизма с микропенией, промеж-ностной гипоспадией, расщеплением мошонки, со слепо заканчивающимся влагалищем и с крипторхизмом. Оба больных родились от близкородственных браков. Послестимуляции ХГ отмечалось значительное увеличение уровня 17-гидроксипрогестерона в сыворотке, в то вре­мя как уровни дегидроэпиандростерона, андростендио­на и тестостерона практически не менялись. Один боль­ной оказался гомозиготным носителем мутации гена СУР 17, которая приводила к замене аргинина на гисти-дин в 347-м положении молекулы 17а-гидроксилазы, у другого была выявлена мутация, которая приводила к замене аргинина на глутамин в 348-м положении. Обе мутации приводит к значительному снижению 17,20-ли­азной активности 17сс-гидроксилазы. Причина одно­временного присутствия производных вольфовых про­токов и наружных половых органов, сформированных по женскому типу, не известна. Производные мюллеро-вых протоков у больных отсутствовали, что объясняется секрецией фактора регрессии мюллеровых протоков яичками плода.

При нарушении 17,20-лиазной активности 17а-гид-роксилазы снижены уровни тестостерона, андростен­диона, дегидроэпиандростерона и эстрадиола в сыво­ротке. Диагноз подтверждают стимуляционной пробой сАКТГ или ХГ. При этом отмечается увеличение отно-

шения уровней 17-гидроксипрогестерона и 17-гидро-ксипрегненолона к уровням тестостерона, дегидроэпи­андростерона, б5-андростендиола и андростендиона. Кроме того, диагноз подтверждает выявление мутаций гена CYP17.

Недостаточность 17р-гидроксистероиддегидрогеназы. На последнем этапе синтеза половых гормонов в половых железах андростендион восстанавливается до тестосте­рона, а эстрон — до эстрадиола. Это происходит под действием микросомального фермента 17Ь-гидрокси-стероиддегидрогеназы. На длинном плече 17-й хромо­сомы обнаружены два гомологичных на 89% гена — HSD17Bи HSD17B2. Ген HSD17Bтранскрипционно неактивен, поскольку содержит терминирующий ко-дон. На длинном плече 9-й хромосомы (9q22) обнару­жен третий ген — HSD17B3. Он на 23% гомологичен ге­нам HSD17Bи HSD17Bи экспрессируется преимуще­ственно в яичках. 17р-гидроксистероиддегидрогеназа при участии кофактора никотинамидадениндинуклео-тидфосфата катализирует восстановление андростен­диона до тестостерона. Мутации генов, кодирующих этот фермент, приводят к мужскому псевдогермафро­дитизму. Мальчики с недостаточностью 17р-гидрокси-стероиддегидрогеназы рождаются с наружными поло­выми органами женского или промежуточного типа. У них развиты мужские половые протоки, отсутствуют производные мюллеровых протоков, имеются слепо за­канчивающееся влагалище и яички, расположенные в паховых каналах или брюшной полости. В пубертатном периоде наблюдается прогрессирующая вирилизация с гипертрофией клитора, часто в сочетании с гинекома­стией. Уровни гонадотропных гормонов, андростендио­на и эстрона в плазме повышены, а тестостерона и эстра­диола относительно низки. Описано несколько случаев неклассической формы недостаточности 17р-гидрокси-стероиддегидрогеназы у юношей с нормальными на­ружными мужскими половыми органами и гинекома­стией.

Обследование 17 больных с классической формой недостаточности 17р-гидроксистероиддегидрогеназы, в том числе 4 больных из Сан-Франциско, выявили 14 мутаций гена HSD17B3. Двенадцать больных оказа­лись гомозиготными носителями мутации, 4 — гетеро-зиготами с разными дефектами в обоих аллелях гена, 1 — гетерозиготным носителем. При обследовании боль­шой группы больных из Сектора Газа выявлена мутация гена HSD17B3, приводящая к замене аргинина на глута­мин в 80-м положении молекулы 17р-гидроксистероид-дегидрогеназы. Эта мутация приводит к снижению ак­тивности фермента на 80—85%.

Недостаточность 17р-гидроксистероиддегидрогеназы следует исключать: 1) при мужском псевдогермафроди­тизме в отсутствие производных мюллеровых протоков и нарушений синтеза глюко- или минералокортикоидов, 2) при мужском псевдогермафродитизме с вирилизаци­ей в пубертатном периоде, особенно в сочетании с гине­комастией. Диагноз подтверждают при обнаружении

 


 

повышенных уровней эстрона и андростендиона в сы­воротке и высокого базального и стимулированного ХГ отношения уровней андростендиона и тестостерона, а также эстрона и эстрадиола в сыворотке.

Лечение недостаточности 17р-гидроксистероиддегид-рогеназы, как и других форм мужского псевдогерма­фродитизма, зависит от возраста, в котором поставлен диагноз, и типа наружных половых органов. При выбо­ре для воспитания мужского пола показаны хирургиче­ская коррекция наружных половых органов и лечение тестостероном — в препубертатном возрасте для стиму­ляции роста полового члена, в период полового разви­тия в качестве заместительной терапии. Если для воспи­тания выбирают женский пол (как чаще и происходит), яички удаляют, в пубертатном периоде начинают замес­тительную терапию эстрогенами.

Нарушение действия андрогенов в органах-мишенях

Недавно расшифрован сложный механизм действия ан­дрогенов на клеточном уровне (рис. 44.15). Дигидроте-

стостерон связывается с внутриклеточным андрогено-вым рецептором, вызывая его конформационные изме­нения, которые способствуют высвобождению белка те­плового шока. Затем комплекс гормон—рецептор про­никает в ядро, димеризуется и связывается со специфи­ческими участками ДНК. Связывание с ДНК запускает синтез белков, опосредующих действие андрогенов. На­рушения действия андрогенов на уровне органов-мише­ней и, как следствие, мужской псевдогермафродитизм могут возникать из-за недостаточности 5а-редуктазы, нарушения связывания дигидротестостерона с рецепто­ром, изменений комплекса гормон—рецептор, наруше­ния связывания комплекса гормон—рецептор с ДНК, а также нарушений транскрипции, транспорта РНК в ци­топлазму или трансляции.

Резистентность органов-мишеней к андрогенам (дефекты андрогеновых рецепторов). Полная резистентность к ан­дрогенам и ее варианты — тестикулярная феминизация. Для полной резистентности к андрогенам — тестику-лярной феминизации — характерны кариотип 46.XY, расположенные с обеих сторон яички, отсутствие или

Рисунок 44.15. Предполагаемый механизм действия тестостерона в клетках-мишенях. Тестостерон проникает в клетку, где под действием 5а-редуктазы превращается в дигидротестостерон или под действием ароматазы — в эстрадиол. Дигидротестостерон связывается с внутриклеточным андрогеновым рецептором и активирует его, что приводит к высвобождению белка теплового шока. Комплекс гормон—рецептор димеризуется (на схеме не показано), связывается со специфическими участками ДНК и за­пускает синтез белков, опосредующих действие андрогенов. АР — андрогеновый рецептор, БТШ — белок теплового шока, ДГТ — дигидротестостерон, Е, — эстрадиол, Т — тестостерон. Conte FA, Grumbach MM: Abnormalities of sexual determination and differentiation. In: Greenspan FS, Strewler GJ (eds): Basic and Clinical Endocrinology, 5th ed. Appleton & Lange, 1997.

 

 


 

недоразвитие производных вольфовых протоков, жен­ские наружные половые органы, слепо заканчивающее­ся влагалище и отсутствие или недоразвитие производ­ных мюллеровых протоков (33%). В пубертатном возрас­те появляются вторичные женские половые признаки, но менархе не наступает. Лобковое и подмышечное ово­лосение обычно скудное, у трети больных отсутствует вовсе. Рост больных обычно выше среднего для жен­щин. Один из вариантов тестикулярной феминизации проявляется только небольшой гипертрофией клитора, фенотип женский, возможна небольшая вирилизация.

Резистентность к андрогенам в эмбриогенезе препят­ствует маскулинизации наружных половых органов и дифференцировке вольфовых протоков. Секреция фак­тора регрессии мюллеровых протоков клетками Серто-ли вызывает дегенерацию мюллеровых протоков. По­этому больные рождаются с женскими наружными по­ловыми органами и слепо заканчивающимся влагали­щем. В пубертатном периоде из-за резистентности к андрогенам возрастает секреция ЛГ с последующим повышением уровней тестостерона и эстрадиола. Эст-радиол образуется из тестостерона и андростендиона в периферических тканях и секретируется яичками. Ре­зистентность к андрогенам в сочетании с избытком эс­традиола стимулирует развитие вторичных женских по­ловых признаков.

Ген, кодирующий андрогеновые рецепторы, распо­ложен на Х-хромосоме (Xqll-ql2). Он состоит из 8 эк-

зонов. Первый экзон кодирует N-конец рецептора и, вероятно, регулирует транскрипцию, 2-й и 3-й экзоны кодируют ДНК-связывающие участки (цинковые паль­цы), 5'-конец 4-го экзона — так называемую шарнир­ную область, которая также участвует в связывании с ДНК, 5—8-й экзоны — С-конец рецептора, который связывает андрогены (рис. 44.16).

При тестикулярной феминизации описаны различ­ные варианты нарушений связывания дигидротестосте-рона с андрогеновыми рецепторами. Описаны случаи отсутствия рецепторов, наличия дефектных рецепто­ров, отличающихся термолабильностью, нестабильно­стью и низкой связывающей способностью, а также случаи тестикулярной феминизации с нормальным свя­зыванием андрогенов рецепторами. Причину этой не­однородности позволили объяснить исследования гена, кодирующего андрогеновый рецептор. При точечных мутациях и замене нуклеотидов в 5—8-м экзонах, коди­рующих участок рецептора, рецептор не связывает анд­рогены. Большинство этих мутаций наследуются. Другие дефекты, в том числе точечные мутации, вызывающие образование терминирующих кодонов, — встречаются реже. При мутациях в 3 -м экзоне (кодирующем Д Н К- свя -зывающий участок рецептора) связывание андрогена с рецептором не нарушено, но комплекс гормон—рецеп­тор не связывается с ДНК, поэтому не происходит транскрипция. Такие мутации проявляются полной ре­зистентностью к андрогенам при наличии их рецептора.

Рисунок 44.16. Схема гена, кодирующего андрогеновый рецептор, и участка ДНК, с которым он связывается. А. Ген состоит из 8 экзонов. Первый экзон кодирует N-конец рецептора и регулирует транскрипцию, 2-й и 3-й экзоны кодируют ДНК-связываю­щие участки (два цинковых пальца), 5—8-й экзоны — С-конец рецептора, который связывает андрогены. Б. Участок ДНК, с кото­рым связывается андрогеновый рецептор. Связывание гормона активирует рецептор, и он в виде димера (на схеме не показано) связывается со специфическим участком ДНК. В состав этого гена входят энхансеры, СААТ- и ТАТА-боксы. Транскрипция начи­нается с 19—27-го нуклеотида, следующего по ходу транскрипции за ТАТА-боксом. ДГТ — дигидротестостерон. Grumbach MM, Conte FA Disorders of sex differentiation. In: Wilson JD et al. (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Saunders, 1998.

 

 


 

Однако фенотип больных зависит не от характера де­фекта, а от транскрипционной активности комплекса гормон—рецептор.

Диагноз тестикулярной феминизации следует запо­дозрить по клинической картине. У девочек препубер-татного возраста обычно обнаруживаются объемные об­разования в паховых областях или больших половых гу­бах, похожие на яички. В постпубертатном периоде на­блюдается первичная аменорея, нормальное развитие молочных желез и отсутствие или скудость лобкового и подмышечного оволосения. Влагалищное исследование и УЗИ подтверждают отсутствие тела и шейки матки.

Тестикулярную феминизацию и неполную резистент­ность к андрогенам следует отличать от других форм мужского псевдогермафродитизма, обусловленных де­фицитом андрогенов или недостаточностью 5а-редук-тазы. К сожалению, быстро определить чувствитель­ность к андрогенам in vivo и in vitro пока невозможно. О резистентности к андрогенам следует думать при нали­чии характерной клинической картины, данных семей­ного анамнеза, повышения уровня базального и стиму­лированного ХГ тестостерона при нормальном уровне дигидротестостерона в сыворотке. Характерным при­знаком тестикулярной феминизации некоторые авторы считают отсутствие снижения уровня глобулина, связы­вающего половые гормоны, после короткого курса ле­чения станозололом. Однако данные, подтверждающие информативность этой пробы, немногочисленны. Кро­ме того, не исключено, что у части больных с тестику­лярной феминизацией ее результаты будут такими же, как у здоровых. Предполагается, что о резистентности к андрогенам может свидетельствовать повышение уров­ня фактора регрессии мюллеровых протоков. В диагно­стике могут использоваться исследования связывания андрогенов с рецепторами и их гена, однако все они сложны, длительны и проводятся далеко не во всех ла­бораториях. У грудных детей с наружными половыми органами промежуточного типа, когда приходится выби­рать пол воспитания, мы используем следующую пробу. Она заключается в назначении тестостерона энантата, 25 мг в/м ежемесячно в течение 3 мес. Проба позволяет оценить чувствительность к андрогенам и перспективы увеличения полового члена.

Лечение больных с тестикулярной феминизацией включает формирование и укрепление женской поло­вой идентичности. Яички удаляют до или после поло­вого развития из-за высокого риска злокачественных опухолей. После орхиэктомии в пубертатном возрастеначинают заместительную терапию эстрогенами. В боль­шинстве случаев хирургическая коррекция влагалища не требуется.

Неполная резистентность к андрогенам — синдром Рей-фенштейна. Неполная резистентность к андрогенам фенотипически проявляется по-разному. Наружные половые органы у новорожденных могут быть промежу­точного типа в сочетании со слепо заканчивающимся влагалищем или с недоразвитыми мужскими половыми

органами. Производные мюллеровых протоков отсутст­вуют, производные вольфовых протоков имеются, но, как правило, недоразвиты. Вирилизация в пубертатном периоде обычно незначительна. Действие андрогенов обычно проявляется только адренархе. Чаще всего боль­ные постпубертатного возраста имеют мужской фено­тип, мошоночно-промежностную гипоспадию и гинеко­мастию. Подмышечное и лобковое оволосение в преде­лах нормы. Яички остаются недоразвитыми, наблюда­ется азооспермия. Как и при тестикулярной феминиза­ции, уровни ЛГ, тестостерона и эстрадиола в сыворотке повышены, однако, несмотря на высокий уровень эст­радиола, феминизация выражена меньше.

При неполной резистентности к андрогенам, как правило, выявляют количественные или качественные нарушения связывания андрогенов с рецепторами. Ло­гично, что мутации, снижающие эффект андрогенов, проявляются неполной маскулинизацией. Как уже от­мечалось выше, фенотип больных зависит не от ха­рактера дефекта, а от транскрипционной активности комплекса гормон—рецептор. К формированию оди­накового фенотипа приводят разнообразные мутации гена, кодирующего андрогеновый рецептор. Более то­го, одна и та же мутация может приводить к формирова­нию разного фенотипа. Точечные мутации, приводящие к более консервативным аминокислотным заменам, обычно приводят к неполной резистентности к андро­генам, а не к тестикулярной феминизации. Резистентность к андрогенам у мужчин с нормальным фенотипом. Частичная резистентность к андрогенам | описана у мужчин с нормальным фенотипом (единст­венным исключением может быть гинекомастия), стра­дающих бесплодием. В отличие от других случаев рези- I стентности к андрогенам уровни ЛГ и тестостерона в сыворотке в норме. Бесплодие у мужчин с нормальным фенотипом может быть единственным проявлением ре- I зистентности к андрогенам. Описана семья, в которойу пяти мужчин наблюдались гинекомастия и микропе- I ния. У всех были выявлены повышение уровня тестосте­рона в сыворотке и незначительные нарушения связыва- I ния андрогенов с рецепторами. Бесплодие наблюдалоа I только у одного больного. Это пример самой легкой ш известных на сегодняшний день форм резистентности! I андрогенам.

Нарушения метаболизма тестостерона в периферически! тканях — недостаточность 5а-редуктазы. Нарушена превращения тестостерона в дигидротестостерон про­является особой формой мужского псевдогермафроди­тизма (рис. 44.17). Фенотип варьирует от микропении до мошоночно-промежностной гипоспадии. В тяжели случаях ребенок рождается с наружными половыми ор- [ ганами промежуточного типа — недоразвитым, вея- [ трально искривленным половым членом с гипоспади-ей, расщеплением мошонки и мочеполовым синусом, открывающимся на промежности. Влагалище заканчи­вается слепо и открывается в мочеполовой синус ш Iмочеиспускательный канал вблизи от его наружного от- I

 

 


 



 

 


 


Рисунок 44.17. Превращение тестостерона в дигидротестостерон. 
Conte FA, Grumbach MM: Abnormalities of sexual determination and differentiation. In: Greenspan FS, Strewler GJ (eds): Basic and Clinical Endocrinology, 5th ed. Appleton & Lange, 1997.

 

верстия. Яички находятся в паховых каналах или проек­ции мошонки. Производные мюллеровых протоков от­сутствуют, производные вольфовых протоков развиты нормально. В пубертатном периоде начинается маскули­низация: снижается тембр голоса, увеличиваются мы­шечная масса и половой член. Кожа расщепленной мо­шонки становится складчатой и пигментированной. Яич­ки увеличиваются и опускаются. У некоторых больных начинается сперматогенез. Примечательно отсутствие гинекомастии, а также угрей, залысин и гирсутизма. Лю­бопытен тот факт, что при этой форме мужского псевдо­гермафродитизма у больных — представителей некото­рых этнических групп — в период полового развития женская половая идентичность менялась на мужскую.

С началом полового развития при недостаточности 5а-редуктазы уровень тестостерона в сыворотке оста­ется в пределах нормы или повышается, а уровень ЛГ незначительно возрастает. Понятно, что уровень ди-гидротестостерона в сыворотке снижен, а соотноше­ние уровней тестостерона и дигидротестостерона рез­ко увеличено. Нарушение превращения тестостерона в дигидротестостерон в критические периоды половой дифференцировки приводит к неполной маскулиниза­ции мочеполового синуса и наружных половых органов, в то время как производные вольфовых протоков, кото­рые развиваются под действием тестостерона, формиру­ются нормально. Описаны частичная и легкая формы недостаточности 5а-редуктазы, при которых у больных возможны гипоспадия, микропения или их сочетание.

Недостаточность 5а-редуктазы наследуется аутосом-но-рецессивно. Ее причины — различные генетические дефекты. Больных можно разделить на две группы: с полным отсутствием активности 5а-редуктазы и с не­постоянной активностью фермента. 5а-редуктазу коди­руют два гена SRD5Aи SRD5A2. Ген SRD5Aне экс-прессируется во внутриутробном периоде, но экспресси-руется в коже, особенно с началом полового развития. Ген SRD5Aэкспрессируется у плода в коже наружных половых органов, добавочных мужских железах и пред­стательной железе. Активность этого фермента макси­мальна при рН 5,5. У больных с недостаточностью 5а-ре-дуктазы определяются мутации именно гена SRD5A2. Он

содержит 5 экзонов и расположен на 2-й хромосоме (2р23). Описаны различные делеции, нонсенс-мутации, мутации, приводящие к нарушению сплайсинга, и мис-сенс-мутации этого гена. Почти 70% больных являются гомозиготными носителями той или иной мутации, ос­тальные — гетерозиготами с разными мутациями в обо­их аллелях гена. Считается, что маскулинизация в пубер­татном возрасте обусловлена экспрессией гена SRD5A1, которая приводит к образованию дигидротестостерона в количествах, достаточных для увеличения полового члена и маскулинизации.

Недостаточность 5а-редуктазы следует заподозрить при мужском псевдогермафродитизме, слепо заканчи­вающемся влагалище, гипоспадии или микропении. Ди­агноз подтверждает резко увеличенное базальное и сти­мулированное ХГ отношение уровней тестостерона и дигидротестостерона в сыворотке. Другие признаки не­достаточности 5а-редуктазы — увеличение отношения уровней 5р- и 5а-метаболитов стероидных гормонов в моче. Можно также исследовать активность 5а-редук-тазы в культуре клеток крайней плоти и превращение меченого тестостерона в дигидротестостерон in vivo.

Особую роль играет ранняя диагностика. С учетом ес­тественного течения заболевания можно выбрать муж­ской пол и для стимуляции роста полового члена назна­чить андростанолон (препарат дигидростерона) или тестостерон в высоких дозах. Хирургическую коррек­цию гипоспадии лучше проводить в грудном возрасте. Если диагноз поставлен в более позднем возрасте, когда уже сформирована женская половая идентичность, по­казана орхиэктомия и заместительная терапия эстроге­нами. Возможно, тактика лечения изменится, когда бу­дет накоплен достаточный опыт по лечению больных с недостаточностью 5сх-редуктазы и изменению пола.

Мужской псевдогермафродитизм в сочетании с дисгенезией гонад

Нарушение развития яичек приводит к развитию поло­вых протоков, мочеполового синуса и наружных поло­вых органов промежуточного типа. У больных с мозаи-цизмом 45,X/46,XY, аберрациями Y-хромосомы и чистой дисгенезией гонад 46,XY из-за недоразвития яичек на-

 

 


 

неполная маскулинизация. Все эти анома­лии относят к нарушениям дифференцировки половых желез, но также рассматривают и как одну из форм муж­ского псевдогермафродитизма. Чистая дисгенезия го­над 46,XY наблюдается при мутациях гена SRYдупли­кации гена DAX1, делециях короткого плеча 9-й и длин­ного плеча 10-й хромосомы.

Мужской псевдогермафродитизм может сочетаться с поражением почечных клубочков, артериальной гипер­тонией и нефробластомой (синдром Дрэша). При этом синдроме почки и яички недоразвиты, отмечается пред­расположенность к нефробластоме. Описаны больные с синдромом WAGR (нефробластома, аниридия, гипого-надизм и умственная отсталость). При этом синдроме наблюдаются наружные половые органы промежуточ­ного типа или недоразвитого мужского типа, расщепле­ние мошонки, гипоспадия и крипторхизм. Недавние ис­следования показали, что синдромы Дрэша и WAGR возникают у гетерозигот по мутациями (синдром Дрэ­ша) или делециям (синдром WAGR) гена WT1, располо­женного на 11-й хромосоме.

Недавно был описан один случай чистой дисгенезии гонад 46,XYс мутацией гена FTZF1. Эта мутация приво­дит к формированию женского фенотипа и тяжелой надпочечниковой недостаточности. Больной был гете­розиготным носителем мутации, и секреция гонадо-тропных гормонов у него была сохранена. В отличие от этого при выключении гена Ftzfl у мышей (гомозигот­ное носительство) секреция гонадотропных гормонов отсутствовала. Этот клинический случай указывает на ключевую роль гена FTZFв формировании всех стеро-идпродуцирующих желез — надпочечников, яичек и яичников.

Анорхия. В зависимости от срока прекращения функ­ции яичек наблюдаются разные клинические синдро­мы. На одном полюсе находится чистая дисгенезия гонад 46,XY, которая возникает, когда функция яичек отсутст­вует до 8-й недели эмбриогенеза. При этом половые про­токи и наружные половые органы дифференцируются по женскому типу. На другом полюсе находится анор­хия. При этой патологии наружные половые органы и половые протоки развиты по мужскому типу, но ткань яичек отсутствует. Анорхию следует исключать у всех больных с крипторхизмом. Для исследования функции клеток Лейдига вводят ХГ, 1000—2000 ед/м2 в/м через день в течение 2 нед (всего 7 инъекций). При нормаль­ной функции клеток Лейдига у мальчиков препубертат-ного возраста уровень тестостерона в сыворотке после стимуляции превышает 6,9 нмоль/л (базальный не бо­лее 0,69 нмоль/л). У детей младше 4 лет и старше 10 лет о состоянии яичек можно достоверно судить по уров­ню ФСГ в сыворотке. Нарушение отрицательной об­ратной связи в гипоталамо-гипофизарно-гонадной сис­теме подтверждают стимуляционной пробой с гона-долиберином (вводится гонадорелин в дозе 100 мкг). Как и в норме, при анорхии уровни ЛГ и ФСГ после стимуляции гонадолиберином возрастают, однако при

анорхии этот прирост намного заметнее. У больных с высокими уровнями гонадотропных гормонов и отри­цательным результатом стимуляционной пробы с ХГ во время диагностической лапаротомии ткань яичек обыч­но не находят. Как указывают недавние исследования, в диагностике анорхии могут применяться определение уровней фактора регрессии мюллеровых протоков и ин-гибина (указывают на наличие функционирующих кле­ток Сертоли).

Нарушения синтеза и секреции фактора регрессии мюллеровых протоков, а также резистентность к этому фактору

Описано небольшое число больных с нормальными на­ружными мужскими половыми органами и производ­ными мюллеровых протоков. Персистенция мюллеро­вых протоков может объясняться отсутствием секреции фактора регрессии мюллеровых протоков клетками Сер­толи и резистентностью мюллеровых протоков к этому фактору. Заболевание наследуется аутосомно-рецессив-но. Ген фактора регрессии мюллеровых протоков клони­рован. Он расположен на 19-й хромосоме. Описаны от­дельные мутации этого гена. Позже был клонирован ген, кодирующий рецептор фактора регрессии мюлле­ровых протоков, и описаны его мутации. При этом про­изводные мюллеровых протоков присутствуют на фоне нормального или повышенного уровня фактора регрес­сии мюллеровых протоков. Лечение хирургическое -удаление производных мюллеровых протоков.

Действие факторов внешней среды

За последние 50 лет отмечено увеличение распростра­ненности пороков развития мочевых путей и половых органов у мужчин. Предполагается, что это обусловле­но воздействием во внутриутробном периоде различ­ных веществ, обладающих эстрогенным действием и со­держащихся в пищевых продуктах (в том числе при ш химическом загрязнении). Недавно было показано, что один из основных метаболитов ДДТ блокирует андроге-новые рецепторы у эмбрионов грызунов. Чтобы описать пороки развития мочевых путей и половых органов, обу­словленные действием факторов внешней среды, у че­ловека, необходимы дополнительные исследования.

Неклассифицируемые формы нарушений половой дифференцировки у мужчин

Гипоспадия

Распространенность изолированной гипоспадии состав­ляет 1 на 300 новорожденных мальчиков. Гипоспадия часто сочетается с вентральным искривлением полово­го члена. Возможные причины неполной маскулиниза­ции наружных половых органов у плодов мужского по­ла — снижение функции клеток Лейдига, нарушение действия андрогенов в органах-мишенях и несоответст­вие секреции тестостерона критическим периодам по-

 

 


 

ловой дифференцировки. Хотя то, что у большинства больных изолированная гипоспадия развивается имен­но по таким механизмам, маловероятно. В недавних исследованиях, в которые, однако, было включено не­большое число больных, было показано, что гипоспа­дия может возникать из-за дефекта (или конкурентного ингибирования) андрогеновых рецепторов, нарушения связывания комплекса гормон—рецептор в ядре, нару­шения созревания гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы и недостаточности 5а-редуктазы. Для уточне­ния распространенности и роли этих нарушений в па­тогенезе изолированной гипоспадии нужны дополни­тельные исследования. Анализ разнообразных наслед­ственных синдромов позволяет сделать вывод о том, что на половую дифференцировку влияют и соматиче­ские гены. Среди 100 больных с гипоспадией были вы­явлены больная с кариотипом 46,XX и врожденной ги­перплазией коры надпочечников, больной с чистой дисгенезией гонад 46,XY, у 5 больных наблюдались аномалии половых хромосом, 9 больных были рожде­ны от матерей, которые принимали прогестагены в I триместре беременности. Таким образом, перечис­ленные в начале раздела патогенетические механизмы обнаруживаются только у 15% больных.

Микропения

Микропения без гипоспадии развивается по разным причинам, но чаще всего из-за дефицита тестостерона во внутриутробном периоде, реже при недостаточности 5а-редуктазы или небольших дефектах андрогеновых рецепторов (табл. 44.6). У плодов мужского пола синтез тестостерона в клетках Лейдига в критический период половой дифференцировки (8—12-я неделя) регулиру­ется плацентарным ХГ. Во второй половине беременно­сти синтез тестостерона в клетках Лейдига и, следователь­но, рост полового члена регулируется ЛГ, секретируемым гипофизом плода. В связи с этим мальчики с врожден­ным гипопитуитаризмом, изолированным дефицитом гонадотропных гормонов и нарушением функции яичек в поздние сроки внутриутробного развития могут рож­даться с нормальными мужскими половыми органами, за исключением микропении (половой член длиной ме­нее 2,5 см) (табл. 44.7). У больных с гипопитуитаризмом гипоталамического происхождения или аплазией гипо­физа возможны дефекты срединных структур головного мозга и черепа, гипогликемия и гемохроматоз. После ис­следования функции аденогипофиза (уровни СТГ, АКТГ, кортизола, ТТГ, Т4, гонадотропных гормонов в сыворот­ке) начинают заместительную терапию. Затем всем боль­ным с микропенией до выбора пола воспитания назна­чают пробное лечение тестостероном. При микропении, обусловленной дефицитом гонадотропных гормонов или первичным гипогонадизмом, введение тестостеро­на энантата, 25—50 мг в/м 1 раз в месяц в течение 3 мес, вызывает увеличение полового члена в среднем на 2 см (рис. 44.18). Длительное наблюдение за 8 больными с микропенией, обусловленной вторичным гипогонадиз-

Таблица 44.6. Причины микропении

Дефицит тестостерона

Вторичный гипогонадизм

Изолированный дефицит гонадотропных гормонов (в том числе синдром Кальмана)

Дефицит нескольких гипофизарных гормонов

Синдром Прадера—Вилли

Синдром Лоренса—Муна

Синдром Барде—Бидля

Синдром Радда Первичный гипогонадизм

Анорхия

Синдром Клайнфельтера и его варианты

Дисгенезия гонад (некоторые формы)

Дефект рецептора ЛГ (некоторые формы)

Нарушения синтеза тестостерона (некоторые формы)

Синдром Нунан

Трисомия по 21-й хромосоме

Синдром Робинова Нарушения действия тестостерона

Недостаточность СТГ, инсулиноподобного фактора роста типа I

Дефекты андрогеновых рецепторов (некоторые формы) Недостаточность 5а-редуктазы (некоторые формы) Прием гидантоинов матерью во время беременности Пороки развития Аплазия полового члена Экстрофия мочевого пузыря Идиопатическая микропения Микропения в сочетании с другими пороками развития

Bin Abbas В et al.: Congenital hypogonadotrophic hypogonadism and micropenis. Effect of testosterone treatment on adult penile size. Why sex reversal is not indicated. J Pediatr 1999; 143:579.

Таблица 44.7. Длина полового члена в растянутом со­стоянии в норме



 

Возраст


 


 

Длина (± СО), см

Недоношенные

новорожденные

2,4±0,4

(30 нед)а


 


 


 

Доношенные

новорожденные"

3,4+0,4

0—5 мес6


 


 

3,9±0,8

6—12 мес6


 


 

4,3+0,8

1—2 года6


 


 

4,7±0,8

2—3 года6


 


 

5,1±0,9

3—4 года6


 


 

5,5±0,9

5—6 лет6


 


 

6,0±0,9

10—11 лет6


 


 

6,4+1,1

Взрослые8


 


 

12,4±2,7

СО — стандартное отклонение.

а FeldmanSmith (1975). Нормы длины полового члена у недоно­шенных новорожденных 24—36 нед представлены в работе Tuladhar и соавт. (1998). 6Schonfeld,Beebe(1942). "Wessels и соавт. (1996).

Bin Abbas В et al.: Congenital hypogonadotrophic hypogonadism and micropenis. Effect of testosterone treatment on adult penile size. Why sex reversal is not indicated. J Pediatr 1999; 143:579.

 

 


 

мом, в нашей клинике позволило сделать следующие выводы. Дефицит гонадотропных гормонов и тестосте­рона не исключает увеличения полового члена при на­значении андрогенов. Окончательная длина полового члена у всех больных, получавших один или несколько коротких курсов лечения тестостероном в детстве и за­местительную терапию андрогенами в подростковом возрасте, не отличается от таковой у здоровых взрос­лых. Кроме того, у этих больных отмечаются мужская половая идентичность, нормальные эрекции, эякуля­ции и оргазм (табл. 44.8). Мы считаем, что смена пола при микропении нецелесообразна ни с клинической, ни с психологической, ни с физиологической точки зрения. В редких случаях, когда пробное лечение тес­тостероном неэффективно, раньше было принято вы­бирать женский пол воспитания и проводить двусто­роннюю орхиэктомию. Отсутствие отдаленных резуль­татов данной тактики лечения не позволяет рекомен­довать ее.

Аплазия полового члена — редкий порок развития. Мочеиспускательный канал при этом открывается на промежности или в прямую кишку. В этом случае рань­ше выбирали женский пол воспитания, проводили дву­стороннюю орхиэктомию, формировали наружные жен­ские половые органы и мочеиспускательный канал. Однако сейчас правильность этой тактики подергают сомнению.

Рисунок 44.18. Увеличение длины полового члена после лече­ния тестостероном в течение 3 мес у 6 больных с микропенией (все больные младше 2 лет). Назначали тестостерона энантат, 25 мг в/м 1 раз в месяц в течение 3 мес. Темными треугольни­ками и светлыми кружками показаны результаты лечения 2 больных, которым был проведен повторный курс лечения тестостероном. СО — стандартное отклонение. Burstein S, Grumbach MM, Kaplan SL: Early determination of androgen-res-ponsiveness is important in the management of microphallus. Lancet 1979; 2:983.


 

Таблица 44.8. Результаты лечения 8 больных с микро­пенией, обусловленной вторичным гипогонадизмом, с грудного возраста до 18—27лета



 

Характеристики

Группа I

Группа II

Возраст начала лечения тес-

4 мес — 2 года

6—13 лет

тостероном


 


 

Средняя длина полового

1,1 (-4 СО)

2,7 (-3,4 СО)

члена в растянутом состоя-

(0,5-1,5)

(1,5-3,5)

нии до лечения, см


 


 

Средняя длина полового

3,3 (-1,6 СО)

4,8 (-1,4 СО)

члена в растянутом состоя-

(2,5-4)

(2,5-7,5)

нии через 3 мес лечения, см


 


 

Возраст начала заместитель-

13-15

13—15

ной терапии тестостероном,


 


 

годы


 


 

Средняя окончательная

10,3 (-0,8 СО)

10,3 (-0,8 СО)

длина полового члена в рас-

(8-12)

(8,5-14)

тянутом состоянии, см


 


 

СО — стандартное отклонение.

Четырем больным тестостерон был назначен в возрасте до 2 лет (группа I), 4 — в возрасте 6—13 лет (группа II). Все больные полу­чали по крайней мере один курс лечения тестостерона энанта-том, 25 или 50 мг в/м ежемесячно в течение 3 мес. В пубертатном возрасте дозу тестостерона постепенно увеличивали до приме­няемой у взрослых. Окончательная длина полового члена в обеих группах была 10,3+2,7 см (8—14 см), что соответствует норме для здоровых взрослых белых мужчин.

Bin Abbas В et al.: Congenital hypogonadotrophic hypogonadism and micropenis. Effect of testosterone treatment on adult penile size. Why sex reversal is not indicated. J Pediatr 1999; 143:579.

Неклассифицируемые формы нарушений половой дифференцировки у женщин

Распространенность агенезии влагалища составляет 1 на 5000 новорожденных девочек. При этом производ­ные мюллеровых протоков могут быть нормальными, недоразвитыми или отсутствовать. Функция яичников обычно не нарушена. Лечение — хирургическая рекон­струкция влагалища.

Агенезия производных мюллеровых протоков может сочетаться с агенезией почки и пороками развития про­изводных шейно-грудных сомитов.

Лечение больных с нарушениями половой дифференцировки

Выбор пола

Задача врача при ведении больных с наружными поло­выми органами промежуточного типа — установить при­чины патологии и определить пол, который обеспечит приемлемое качество жизни. После выбора пола с по­мощью хирургического лечения, гормональной тера­пии и воспитания формируют половую идентичность, За исключением женского псевдогермафродитизма,наружные половые органы промежуточного типа фор­мируются на фоне заболеваний, при которых фертиль-

 

 


 

ность почти невозможна. При выборе мужского пола ориентируются прежде всего на размер полового чле­на. Недавние исследования продемонстрировали зна­чение воздействия андрогенов во внутриутробном пе­риоде на формирование половой идентичности. Как уже отмечалось выше, результатов длительного наблюде­ния за больными с нарушениями половой дифференци­ровки мало. До получения этих данных следует сказать, что, согласно имеющемуся опыту психосексуального воспитания больных с наружными половыми органами промежуточного типа, основную роль в формировании половой идентичности играют выбор пола, в котором будет воспитываться ребенок, психологическое и соци­альное подкрепление этого выбора в грудном и детском возрасте, а также его подкрепление эндогенными или экзогенными (заместительная терапия) стероидными гормонами во время полового развития.

Для того чтобы родители выбирали пол воспитания ребенка осознанно, необходимо подробно объяснить им причины имеющейся патологии, рассказать о тече­нии заболевания и возможностях его лечения. При этом следует учитывать тревоги и опасения родителей, их ре­лигиозные убеждения, социальные и культурные обы­чаи, а также, что особенно важно, понимание ими про­блемы. Обследование, лечение и наблюдение больных с наружными половыми органами промежуточного типа и консультирование их родителей должно проводиться совместно детским эндокринологом, психологом или психиатром и хирургом.

Дифференциальная диагностика при нарушениях половой дифференцировки представлена на рис. 44.19 и 44.20.

Изменение пола у детей грудного и младшего возрас­та — трудная психосоциальная задача как для ребенка и его родителей, так и для врача. Ребенок гораздо легче переносит изменение пола в возрасте до 2 лет. Врач и родители должны принимать взвешенное и обоснован­ное решение, учитывать длительность лечения и необ­ходимость наблюдения и помощи психолога или пси­хиатра.

Хирургическую коррекцию наружных половых орга­нов лучше начинать в возрасте до 6—12 мес. При выборе для воспитания женского пола клитор сохраняют. Если требуется хирургическая коррекция гипертрофии кли­тора, то она должна обеспечить сохранение его функ­ции. Реконструкцию влагалища, если она необходима, можно отложить до подросткового возраста.

При дисгенезии гонад и наличии Y-хромосомы или ее участков гонады нужно удалять одновременно с на­чалом коррекции наружных половых органов, так как герминогенные опухоли могут возникать уже в первые 10 лет жизни.

У больных с тестикулярной феминизацией яички, расположенные вне больших половых губ, можно со­хранить до окончания подросткового возраста. Затем можно выполнить орхиэктомию. Однако лучше удалять яички до начала полового развития, особенно если есть

показания к хирургическому лечению грыжи. В таких случаях в пубертатном периоде назначают заместитель­ную терапию эстрогенами.

При выборе женского пола воспитания у больных с неполной резистентностью к андрогенам или наруше­нием синтеза тестостерона, когда в период полового развития возможна вирилизация, яички удаляют до пу­бертатного возраста.

При наличии матки и выборе женского пола воспита­ния проводят заместительную терапию эстрогенами и прогестагенами в циклическом режиме. У мальчиков для маскулинизации назначают препараты тестостеро­на длительного действия.

Пол — не только биологическое понятие, это совокуп­ность множества генетических, морфологических, функ­циональных и психологических факторов. Ни у ребенка, ни у его родителей не должно возникать никаких со­мнений по поводу правильности выбора пола. Глав­ный фактор формирования половой идентичности — воспитание, а не генетический пол. При правильном хирургическом и медикаментозном лечении и постоян­ной психологической поддержке больные, для которых выбран пол, противоположный генетическому, не долж­ны испытывать никаких психологических потрясений, если ни родители, ни другие люди с самого раннего воз­раста не дают ребенку повода сомневаться в своей по­ловой принадлежности. При благоприятном исходе к окончанию полового развития формируются взрослые с нормальной половой функцией (хотя и не способные к продолжению рода).

ЛИТЕРАТУРА

Achermann JC et al.: A mutation in the gene encoding steroidogenic factor-1 causes XY sex reversal and adrenal failure in humans. Nat Genet 1999; 22:125.

Aittomaki К et al.: Mutation in the follicle-stimulating hormone re­ceptor gene causes hereditary hypergonadotrophic ovarian failure. Cell 1995; 82:954.

Andersson S et al.: Molecular genetics and pathophysiology of 17p-hydroxysteroid dehydrogenase 3 deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:130.

Bardoni В et al.: A dosage sensitive locus at chromosome Xp21 is involved in male to female sex reversal. Nat Genet 1994; 7:497.

Beau I et al.: A novel phenotype related to partial loss of function. Mutations of the follicle stimulating hormone receptor. J Clin Invest 1998; 102:1352.

Behringer RR: The in vivo role of mullerian-inhibiting substance. Curr Top Dev Biol 1994; 29:171.

Berkovitz GD et al.: Clinical and pathologic spectrum of 46,XYgona­dal dysgenesis: Its relevance to the understanding of sex differentiation. Medicine 1991; 70:375.

Berkovitz GD et al.: The role of the sex-determining region of the Y chromosome (SRY) in the etiology of 46,XX true hermaphroditism. Hum Genet 1992; 88:411.

Bin Abbas В et al.: Congenital hypogonadotrophic hypogonadism and micropenis: Effect of testosterone treatment on adult penile size. Why sex reversal is not indicated. J Pediatr 1999; 134:579.

Bose HS et al.: The physiology and genetics of congenital lipoid adrenal hyperplasia. N Engl J Med 1996; 335:1870.

Capel B: Sex in the 90s: SRY and the switch to the male pathway. Annu Rev Physiol 1998; 60:497.

 

 

 

 

 

 

 

 

содержание   ..  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  ..